专利名称：2，6－二氰基苯胺衍生物的液相合成方法
技术领域：
本发明涉及一种2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法。
背景技术：
液相合成是组合合成中的重要组成部分，是平行合成小分子化合物库的一种重要手段。可溶性树脂如聚乙二醇在某些“优良溶剂”中是可溶解，在某些“不良溶剂”中又是能沉淀下来的。利用它的这个性质，聚乙二醇常常被用来作为液相合成中的树脂。
最近一段时期，多组分一锅法反应的合成方法已经成为组合化学的一种重要合成手段。多组分合成简化了实验步骤，能快速液相合成化合物库。在权威杂志《Jouranl of Combinatorial Chemistry》中，越来越多的论文报道了利用多组分合成的方法液相合成各种具有高效生物活性的新药先导化合物。
2，6-二氰基苯胺衍生物是一类典型的”受体-给体-受体”化合物，苯胺的两个邻位被氰基取代后，其荧光生色团发生很大变化，具有一定的荧光性能。
我们利用微波促进的多组分反应液相合成了2，6-二氰基苯胺衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一种2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法。
方法的步骤如下1)将10mmol可溶性聚合物支载的醛、10～30mmol酮、20～40mmol丙二氰、10～20mmol碱混合均匀，溶解在10ml～50ml有机溶剂中，加热回流反应1～3小时，冷却，浓缩，并用20～40ml结晶溶剂结晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤2～5次，然后置于真空干燥器中干燥8～12小时，得到树脂支载的2，6-二氰基苯胺；2)将树脂支载的2，6-二氰基苯胺溶解在10～20ml的甲醇中，加入0.1～0.2g的甲醇钠，反应3～6小时，倒入50～200ml的无水乙醚，静置1～3小时，过滤，滤液用30～50ml的饱和食盐水洗涤，乙醚层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩即可。
本发明操作简便，各种反应组分混合一锅法反应，反应在3小时之内迅速完成，经过简单的反应后处理，就可以得到高纯度的产物，收率良好。因为反应原料的可变组分为酮，具有大量商业可得的衍生系列化合物，因此这个多组分反应的产物的衍生化程度就很高了，可以快速的平行液相合成一个化合物库用于新型荧光材料的筛选。
具体实施方法本发明在有机溶剂中，碱的作用下，酮和丙二氰与可溶性树脂支载的醛混合均匀在加热条件下反应一段时间，经过后处理，从树脂上切割产物就可以得到2，6-二氰基多苯胺衍生物。其反应式为 2，6-二氰基苯胺衍生物结构式如(I)所示 R1为芳环或者1～5个碳原子的脂肪基，R2为芳环，1～5个碳原子的脂肪基，环烷基，苯并烷基。
2，6-二氰基苯胺衍生物多组分合成方法具体反应步骤如下将10mmol可溶性聚合物支载的醛，10～30mmol酮，20～40mmol丙二氰，10～20mmol碱混合均匀，溶解在10ml～50ml有机溶剂中，加热反应1～3小时，冷却，浓缩滤液，并用20～40ml结晶溶剂结晶，过滤，滤饼用冷冻的乙醚洗涤2～5次，然后置于真空干燥器中干燥8～12小时，就可以得到树脂支载的2，6-二氰基苯胺。将树脂支载的2，6-二氰基苯胺溶解在10～20ml的甲醇中，加入0.1～0.2g的甲醇钠，室温反应3～6小时，倒入50～200ml的无水乙醚，静置1～3小时，过滤，滤液用30～50ml的饱和食盐水洗涤，乙醚层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液浓缩即可得到产物。
本发明的有机溶剂为1，4-二氧六环、N，N-二甲氨基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、甲醇。结晶溶剂为异丙醇或乙醇中的一种或两种混合溶剂。碱为醋酸铵或吡啶乙酸盐。树脂支载的醛∶酮∶丙二氰∶碱摩尔比等于1.0∶1.0～3.0∶2.0～4.0∶1.0～2.0。
以下实例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容实施例1将10mmol PEG4000支载的醛，10mmol苯丙酮，20mmol丙二氰，10mmol醋酸胺混合于10ml N，N-二甲氨基甲酰胺中，加热回流反应1小时，冷却，浓缩滤液，并用20ml乙醇结晶，过滤，滤饼用冷冻的乙醚洗涤2次，然后置于真空干燥器中干燥8小时，就可以得到树脂支载的2，6-二氰基苯胺。将树脂支载的2，6-二氰基苯胺溶解在10ml的甲醇中，加入0.1g的甲醇钠，室温反应3小时，倒入50ml的无水乙醚，静置1小时，过滤，滤液用30ml的饱和食盐水洗涤，乙醚层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液浓缩即可得到产物。产率80％，纯度99％。
1H NMR(CDCl3)δ8.18(d，J＝8.20Hz，2H)，7.50-7.46(m，3H)，7.39(d，J＝8.20Hz，2H)，7.27(t，J＝7.84Hz，2H)，5.16(b，2H)，3.95(s，3H)，1.73(s，3H)ppm；13C NMR(CDCl3)δ166.59，151.14，149.97，149.59，142.37，137.59，130.98，130.41，129.31，129.14，128.88，128.58，124.86，115.60，115.51，98.70，97.68，52.57，17.84ppm。
实施例2将10mmol PEG4000支载的醛，30mmol对氟苯乙酮，40mmol丙二氰，20mmol醋酸胺混合于50ml 1，4-二氧六环中，加热回流反应3小时，冷却，浓缩滤液，并用40ml异丙醇结晶，过滤，滤饼用冷冻的乙醚洗涤5次，然后置于真空干燥器中干燥12小时，就可以得到树脂支载的2，6-二氰基苯胺。将树脂支载的2，6-二氰基苯胺溶解在20ml的甲醇中，加入0.2g的甲醇钠，室温反应6小时，倒入200ml的无水乙醚，静置1小时，过滤，滤液用50ml的饱和食盐水洗涤，乙醚层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液浓缩即可得到产物。产率85％，纯度98％。
1H NMR(500MHz)，CDCl3δ＝1.76(s，3H)，2.42(s，3H)，5.11(b，2H)，7.19(d，J＝8.05Hz，2H)，7.29-7.31(m，4H)，7.46-7.52(m，3H)ppm；13C NMR，CDCl3δ＝17.93，21.62，97.96，98.27，115.89，116.00，125.31，128.55，128.64，129.06，129.14，129.76，134.87，137.94，139.10，149.93，150.74，151.04ppm。
实施例3将10mmol PEG4000支载的醛，20mmol环戊酮，30mmol丙二氰，10mmol吡啶乙酸盐混合于30ml二甲基亚砜中，加热回流反应2小时，冷却，浓缩滤液，并用20ml异丙醇结晶，过滤，滤饼用冷冻的乙醚洗涤4次，然后置于真空干燥器中干燥10小时，就可以得到树脂支载的2，6-二氰基苯胺。将树脂支载的2，6-二氰基苯胺溶解在15ml的甲醇中，加入0.15g的甲醇钠，室温反应5小时，倒入100ml的无水乙醚，静置1小时，过滤，滤液用40ml的饱和食盐水洗涤，乙醚层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液浓缩即可得到产物。产率80％，纯度98％。
1H NMR(CDCl3)δ8.16(d，J＝8.28Hz，2H)，7.45(d，J＝8.22Hz，2H)，5.14(b，2H)，3.95(s，3H)，3.12(t，J＝7.57Hz，2H)，2.70(t，J＝7.42Hz，2H)，2.10(m，2H)ppm；13C NMR(CDCl3)δ166.61，155.20，151.53，144.96，141.20，133.00，130.93，130.13，128.73，116.08，115.23，95.21，93.24，52.50，34.10，32.00，24.85ppm。
实施例4将10mmol PEG4000支载的醛，20mmol环己酮，25mmol丙二氰，20mmol吡啶乙酸盐混合于20ml N-甲基吡咯烷酮中，加热回流反应1小时，冷却，浓缩滤液，并用40ml异丙醇结晶，过滤，滤饼用冷冻的乙醚洗涤3次，然后置于真空干燥器中干燥8小时，就可以得到树脂支载的2，6-二氰基苯胺。将树脂支载的2，6-二氰基苯胺溶解在15ml的甲醇中，加入0.1g的甲醇钠，室温反应3小时，倒入150ml的无水乙醚，静置1小时，过滤，滤液用30ml的饱和食盐水洗涤，乙醚层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液浓缩即可得到产物。产率85％，纯度98％。
1H NMR(CDCl3)δ8.16(d，J＝8.20Hz，2H)，7.32(d，J＝8.19Hz，2H)，5.06(b，2H)，3.96(s，3H)，2.98(t，J＝6.41Hz，2H)，2.26(t，J＝6.28Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.67(m，2H)ppm；13C NMR(CDCl3)δ166.70，149.92，149.19，147.55，141.88，130.81，130.33，128.68，126.13，115.59，115.43，97.38，96.28，52.56，29.81，27.50，22.64，21.97ppm。
实施例5将10mmol PEG4000支载的醛，30mmol3-戊酮，30mmol丙二氰，15mmol醋酸胺混合于20ml乙醇中，加热回流反应2小时，冷却，浓缩滤液，并用20ml异丙醇结晶，过滤，滤饼用冷冻的乙醚洗涤3次，然后置于真空干燥器中干燥8小时，就可以得到树脂支载的2，6-二氰基苯胺。将树脂支载的2，6-二氰基苯胺溶解在15ml的甲醇中，加入0.2g的甲醇钠，室温反应5小时，倒入100ml的无水乙醚，静置1小时，过滤，滤液用30ml的饱和食盐水洗涤，乙醚层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液浓缩即可得到产物。产率80％，纯度99％。
1H NMR(DMSO)δ8.08(d，J＝8.14Hz，2H)，7.45(d，J＝8.14Hz，2H)，6.49(b，2H)，3.90(s，3H)，2.81(q，J＝7.42Hz，2H)，1.86(s，3H)，1.16(t，J＝7.45Hz，3H)ppm；13C NMR(DMSO)δ166.34，153.02，151.49，149.55，143.37，130.17，129.90，129.54，122.68，116.10，97.11，95.46，52.81，26.65，15.80，13.93ppm。
实施例6
将10mmol PEG4000支载的醛，30mmol苯乙酮，40mmol丙二氰，15mmol吡啶乙酸盐混合于20ml甲醇中，加热回流反应2小时，冷却，浓缩滤液，并用20ml乙醇结晶，过滤，滤饼用冷冻的乙醚洗涤4次，然后置于真空干燥器中干燥8小时，就可以得到树脂支载的2，6-二氰基苯胺。将树脂支载的2，6-二氰基苯胺溶解在10ml的甲醇中，加入0.1g的甲醇钠，室温反应3小时，倒入150ml的无水乙醚，静置1小时，过滤，滤液用30ml的饱和食盐水洗涤，乙醚层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液浓缩即可得到产物。产率80％，纯度98％。
1H NMR(DMSO)δ8.12(d，J＝7.51Hz，2H)，7.83(d，J＝7.57Hz，2H)，7.67(m，2H)，7.56(m，3H)，6.92(b，2H)，6.88(s，1H)，3.93(s，3H)ppm；13C NMR(DMSO)δ166.18，154.47，150.46，149.02，142.34，137.75，130.75，129.92，129.78，129.51，129.10，128.97，118.88，116.26，116.14，95.18，94.42，52.76ppm。
实施例7将10mmol PEG4000支载的醛，30mmol乙酮，30mmol丙二氰，15mmol醋酸胺混合于20ml N，N-二甲氨基甲酰胺中，加热回流反应1小时，冷却，浓缩滤液，并用20ml异丙醇结晶，过滤，滤饼用冷冻的乙醚洗涤3次，然后置于真空干燥器中干燥8小时，就可以得到树脂支载的2，6-二氰基苯胺。将树脂支载的2，6-二氰基苯胺溶解在15ml的甲醇中，加入0.2g的甲醇钠，室温反应5小时，倒入100ml的无水乙醚，静置1小时，过滤，滤液用30ml的饱和食盐水洗涤，乙醚层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液浓缩即可得到产物。产率90％，纯度97％。
1H NMR(CDCl3)δ8.16(d，J＝8.26Hz，2H)，7.60(d，J＝8.25Hz，2H)，6.73(s，1H)，5.28(b，2H)，3.96(s，3H)ppm；13C NMR(CDCl3)δ166.65，152.75，148.95，148.28，141.97，131.34，130.33，128.71，120.51，115.89，115.37，97.51，52.62，21.70ppm。
权利要求
1.一种2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法，其特征在于，方法的步骤如下1)将10mmol可溶性聚合物支载的醛、10～30mmol酮、20～40mmol丙二氰、10～20mmol碱混合均匀，溶解在10ml～50ml有机溶剂中，加热回流反应1～3小时，冷却，浓缩，并用20～40ml结晶溶剂结晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤2～5次，然后置于真空干燥器中干燥8～12小时，得到树脂支载的2，6-二氰基苯胺；2)将树脂支载的2，6-二氰基苯胺溶解在10～20ml的甲醇中，加入0.1～0.2g的甲醇钠，反应3～6小时，倒入50～200ml的无水乙醚，静置1～3小时，过滤，滤液用30～50ml的饱和食盐水洗涤，乙醚层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩即可。
2.根据权利要求1所述的一种2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为1，4-二氧六环、N，N-二甲氨基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙醇或甲醇。
3.根据权利要求1所述的一种2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法，其特征在于，所述的结晶溶剂为异丙醇或乙醇中的一种或两种混合溶剂。
4.根据权利要求1或3所述的一种2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法，其特征在于，所述的结晶溶剂为异丙醇。
5.根据权利要求1所述的一种2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法，其特征在于，所述的碱为醋酸铵或吡啶乙酸盐。
6.根据权利要求1或5所述的一种2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法，其特征在于所述的碱为醋酸胺。
7.根据权利要求1所述的一种2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法，其特征在于所述的可溶性树脂为聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
8.根据权利要求1或7所述的一种2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法，其特征在于所述的可溶性树脂为聚乙二醇4000。
全文摘要
本发明公开了一种2，6－二氰基苯胺衍生物的液相合成方法。方法的步骤如下1)将10mmol可溶性聚合物支载的醛、10～30mmol酮、20～40mmol丙二氰、10～20mmol碱混合均匀，溶解在10ml～50ml有机溶剂中，加热回流反应1～3小时，冷却，浓缩，并用20～40m1结晶溶剂结晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤2～5次，然后置于真空干燥器中干燥8～12小时，得到树脂支载的2，6－二氰基苯胺；2)将树脂支载的2，6－二氰基苯胺溶解在10～20ml的甲醇中，加入0.1～0.2g的甲醇钠，反应3～6小时，倒入50～200ml的无水乙醚，静置1～3小时，过滤，滤液用30～50ml的饱和食盐水洗涤，乙醚层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩即可。本发明操作简便，产物纯度高，收率良好，可以快速地平行合成多取代2，6－二氰基苯胺类化合物库用于新型荧光材料的筛选。
文档编号C07C253/30GK1660791SQ20041007348
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月21日 优先权日2004年12月21日
发明者崔孙良, 林旭锋, 王彦广 申请人:浙江大学