抗真菌组合治疗的制作方法

专利名称：抗真菌组合治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含已知抗真菌剂和抗真菌中氮茚化合物的组合和组合物，以及它们 在预防或治疗真菌疾病中的治疗用途。还涉及此类组合和组合物作为农业杀真菌剂的用 途。
背景技术：
侵袭性真菌感染据认为是免疫妥协的宿主的疾病。在过去20多年里，有记载的真 菌感染案例的数量已显著升高(Groll et al. , 1996. J Infect 33，23-32)。这部分是由于 觉察到的增加以及真菌感染诊断的改善。然而，这种患病率增加的主要原因是易感染个体 数量的大量上升。其是由于许多因素，包括新的和强有力的免疫抑制治疗法、重症监护存 活率增加、移植操作数量增加和全球大量使用抗生素。在某些患者组中，真菌感染以高频率出现；肺移植受者具有高达20%群体的频 率，而且在异源性造血干细胞移植受者中真菌生物体和真菌感染的感染高达15% (Ribaud et al.，1999，Clin Infect Dis. 28 :322_30)。需要验证包含抗真菌剂的新组合和组合物，以期患者得到阳性治疗结果。W0-A-2004/082606公开了某些2_中氮茚_3_基_2_氧代-乙酰胺类作为TNF α 和/或PDE4抑制剂，其可用于治疗癌症、炎性障碍和自身免疫性疾病。这些化合物不同于 本发明使用的2-位中氮茚(即在本发明中R2)被取代的那些。US 6，645，976、W0-A_96/03383 和 J. Med. Chem. 1996，39，(19)，3636 公开了 (1-苄 基-6-(3-羧基丙氧基)-2-乙基-中氮茚-3-基)乙醛酰酰胺的制备及其作为SPLA2抑制 剂的应用。此化合物及其中间体不同于本发明使用的化合物，因为它们在中氮茚的1位(即 在本发明中R7)含有苄基基团。发明概述本发明人发现，已知抗真菌剂和某些中氮茚化合物的组合产生了抗真菌效果。特 别地，该组合抑制了人致病性真菌例如曲霉的生长，并因此可用于治疗真菌感染和疾病。本 发明因此涉及抗真菌组合治疗，其包括已知抗真菌剂与中氮茚衍生物抗真菌剂组合的应用。因此，本发明提供了药物组合，其包含式(I)的中氮茚基衍生物或其药学可接受 的盐的化合物和第二抗真菌剂的组合
权利要求
1. 一种药物组合，其包含式(I)的中氮茚基衍生物或其药学可接受的盐和第二抗真菌 剂的组合
2.权利要求1的组合，其中该式(I)的中氮茚衍生物不是 N- (2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， 4-[2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]_苯甲酸甲酯， 2-氧代-N-苯基-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， 4-[2-氧代-2-(-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-苯甲酸丙酯，2-[2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]_苯甲酸甲酯，3-[2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]_苯甲酸甲酯，4-[2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-苯甲酸丁酯， N- (3-甲氧基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (4-甲氧基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (4-羟基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N- (4-氯-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N- (4-氰基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-N-对甲苯基-乙酰胺，2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-N-吡啶-4-基-乙酰胺，2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-N-吡啶-3-基-乙酰胺，2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺，4-[2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-苯甲酸，N- (2，4- 二甲氧基-苯基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，4-[2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-苯甲酰胺，N-甲基-4-[2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-苯甲酰胺， N，N- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺基]-苯甲酰胺，5-[2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酯， N-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-2-(2-吡啶-4-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (4-甲氧基-苯基)-2-氧代-2- (2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (4-甲氧基-苯基)-2-氧代-2- (2-吡啶-2-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-2-(2-噻吩-2-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， 2- (2-呋喃-2-基-中氮茚-3-基)-N- (4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰胺， 2- [2- (4-氟-苯基)-中氮茚-3-基]-N- (4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰胺， 2-[2- (4-氟-苯基)-中氮茚-3-基]-2-氧代-N-对甲苯基-乙酰胺，N- (2_，4- 二甲氧基-苯基)-2- [2- (4-氟-苯基)-中氮茚-3-基]-2-氧代-乙酰胺， 2-[2- (4-氟-苯基)-中氮茚-3-基]-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-乙酰胺，2-氧代-2-(2-噻吩-2-基-中氮茚-3-基)-N-对甲苯基-乙酰胺，N-(2，4- 二甲氧基-苯基)-2_氧代-2-(2-噻吩-2-基-中氮茚_3_基)-乙酰胺，N- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2- (2-噻吩-2-基-中氮茚_3_基)-乙酰胺，2-(2-呋喃-2-基-中氮茚-3-基)-2_氧代-N-对甲苯基-乙酰胺，N- (2，4- 二甲氧基-苯基)-2- (2-呋喃-2-基-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，2-(2-呋喃-2-基-中氮茚-3-基)-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)_2_氧代-乙酰胺，2-氧代-2-(2-吡啶-4-基-中氮茚-3-基)-N-对甲苯基-乙酰胺，N- (2，4- 二甲氧基-苯基)-2-氧代-2- (2-吡啶-4-基-中氮茚_3_基)-乙酰胺，N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2_氧代-2-(2-吡啶-4-基-中氮茚_3_基)-乙酰胺，2-氧代-2-(2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-N-对甲苯基-乙酰胺，N- (2，4- 二甲氧基-苯基)-2-氧代-2- (2-吡啶-3-基-中氮茚_3_基)-乙酰胺，N- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2- (2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，2-氧代-2-(2-吡啶-2-基-中氮茚-3-基)-N-对甲苯基-乙酰胺，N- (2，4- 二甲氧基-苯基)-2-氧代-2- (2-吡啶-2-基-中氮茚_3_基)-乙酰胺，N- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2- (2-吡啶-2-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，氧代-(2-苯基-中氮茚-3-基)-硫代乙酸S-(2-甲氧基-苯基)酯，4-[2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰氧基]_苯甲酸甲酯，N-环己基-2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N-甲基-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N-异丙基-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N-苄基-2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N，N- 二甲基-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，1-(2-苯基-中氮茚-3-基)-2-哌啶-1-基-乙烷-1，2-二酮，N- (2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2- (2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N-甲基-2-氧代-N-苯基-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N-甲基-2-氧代-N-苯基-2-(2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，2-(5-甲基-2-苯基-中氮茚-3-基)-2_氧代-N-对甲苯基-乙酰胺，N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-苯基-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，2-(6-甲基-2-苯基-中氮茚-3-基)-2_氧代-N-对甲苯基-乙酰胺， 2-(7-甲基-2-苯基-中氮茚-3-基)-2_氧代-N-对甲苯基-乙酰胺， N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-2-苯基-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(7-甲基-2-苯基-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(8-甲基-2-苯基-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，2- (6-甲氧基-2-苯基-中氮茚-3-基)-N- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-乙酰胺，2-(6-甲氧基-2-苯基-中氮茚-3-基)-2-氧代-N-对甲苯基-乙酰胺， N- (4-氯-苯基)-2-氧代-2- (2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (4-氟-苯基)-2-氧代-2- (2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， 2-(6-甲基-2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-2_氧代-N-对甲苯基-乙酰胺， N- (4-氟-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (2-氟-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， 2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-N- (4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺， 2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-N-邻甲苯基-乙酰胺， N- (4- 二甲基氨基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (4-溴-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (4-乙酰基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， 2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-N-间甲苯基-乙酰胺， N- (2-氯-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， 2-[2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-苯甲酸乙酯， N- (2,4- 二氯-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N- (4-氟-苯基)-2- [2- (4-氟-苯基)-中氮茚-3-基]-2-氧代-乙酰胺， N- (4-氯-苯基)-2- [2- (4-氟-苯基)-中氮茚-3-基]-2-氧代-乙酰胺， N- (2-氟-苯基)-2-氧代-2- (2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， 2-氧代-2- (2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-N- (4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺， 2-氧代-2-(2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-N-邻甲苯基-乙酰胺， N- (4-溴-苯基)-2-氧代-2- (2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， 2-氧代-2- (2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-N-间甲苯基-乙酰胺， N- (2-氯-苯基)-2-氧代-2- (2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (4-乙酰基-苯基)-2-氧代-2- (2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， 2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-N- (3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，1-(2，3-二氢-B引哚-1-基)-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙烷-1，2- 二酮， N- (4-甲磺酰基氨基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (3，5- 二氯-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N- [4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酰胺， 2-氧代-2- (2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-N- (3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺， N- (2，4- 二氯-苯基)-2-氧代-2- (2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2-氧代-2-(2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，2-氧代-2- (2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-N- (3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酰胺， N-(3，5- 二氯-苯基)-2_氧代-2-(2-吡啶-3-基-中氮茚_3_基)-乙酰胺， N- [3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N- (6- 二甲基氨基-吡啶-3-基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (4- 二甲基氨基-苯基)-2-氧代-2- (2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2-氧代-2-(2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-乙 酰胺，2- [ (E/Z)-甲氧基亚胺基]-N- (4-甲氧基-苯基)-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N- (4-甲氧基-苯基)-2-氧代-2- (2-邻甲苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (4-甲氧基-苯基)-2-氧代-2- (2-间甲苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N-(4-甲氧基-苯基)-2-(8-甲基-2-苯基-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺， 2- [2- (3-氯-苯基)-中氮茚-3-基]-N- (4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰胺， 2- [2- (3-氰基-苯基)-中氮茚-3-基]-N- (4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰胺， N-(4-甲氧基-苯基)-2-(5-甲基-2-苯基-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺， N-(4-甲氧基-苯基)-2_氧代-2-(2-对甲苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (4-甲氧基-苯基)-2- (6-甲氧基-2-苯基-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺， N- [3- (2- 二甲基氨基-乙氧基)_苯基]-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-2_氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N-(l-甲基-IH-苯并咪唑-5-基)-2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (4- 二甲基氨基-苯基)-2- (6-甲氧基-2-苯基-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，Ν-(4-{1-[(Ε/Ζ)-甲氧基亚胺基]-乙基}_ 苯基)-2_氧代-2-(2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，N- (2,4- 二氟-苯基)-2-[2- (3-氟-苯基)-中氮茚-3-基]-2-氧代-乙酰胺， 2-[2- (3-氰基-苯基)-中氮茚-3-基]-N- (2,4- 二氟-苯基)-2-氧代-乙酰胺， N- (5-氯-2-甲基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， {3- [2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-苯氧基} _乙酸， N- (2-烯丙氧基-4-氟-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， 2-甲基-2-[2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-丙酸乙酯， 2-甲基-2-[2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-3-苯基-丙酸乙酯，N- (4- {1- [ (Ε/Ζ)-肟基]-乙基}-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-N- (4-哌啶-1-基-苯基)-乙酰胺， N- (4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (4-异丙基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (6- 二甲基氨基-吡啶-3-基)-2-氧代-2- (2-吡啶-3-基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，2- [ (Ε/Ζ) -2- 二甲基氨基-乙氧基亚胺基]-N- (4-甲氧基-苯基)-2- (2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，2- [ (Ε/Ζ) -3- 二甲基氨基-丙氧基亚胺基]-N- (4-甲氧基-苯基)-2- (2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，N- (3-烯丙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N- [4- (1-羟基-乙基)-苯基]-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (1-甲基-IH- B引哚-5-基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚_3_基)-乙酰胺， N- (4-甲烷磺酰基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， 4_[1- (4-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-(2-苯基-中氮茚-3-基)-甲-(Ε/Ζ)-叉氨 基氧基]-丁酸，2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-N- (4-硫吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺， 2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-N- (2，3，4-三甲基-苯基)-乙酰胺， 2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-N- (4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酰胺， N- (1-甲基-2，3- 二氢-IH-吲哚-5-基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚_3_基)-乙 酰胺，N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)_苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N-苄基-N-甲基-3-[2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]_苯甲酰胺， N-[4-(2-甲基_[1，3] 二氧戊环-2-基)-苯基]-2_氧代-2-(2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，N- (2,4- 二氟-苯基)-2-[2- (2，4- 二氟-苯基)-中氮茚-3-基]-2-氧代-乙酰胺， 二乙基-氨基甲酸3- [2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-苯基酯， N- (3-乙酰基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，1-甲基-4-{4- [2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-苯基}-硫吗 啉-ι-锱，N- (4-嚅唑-2-基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (2,4- 二氟-苯基)-2-[2- (2-甲氧基-苯基)-中氮茚-3-基]-2-氧代-乙酰胺，2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-N- [4-(吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺， 2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，2-氧代-N-[4- (4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N- (4- 二甲基氨基-3-甲基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， 2- 二甲基氨基-5-[2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-苯甲酸，1-{4-[2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-苯基} _吡咯烷-2-甲酸 甲酯，2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-N- [4-(嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺， 2-[2- (2-氯-苯基)-中氮茚-3-基]-N- (2,4- 二氟-苯基)-2-氧代-乙酰胺， N- (4- 二甲基氨基甲基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (3-乙酰基-4-甲氧基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， 2-[2- (2-甲基-吡啶-3-基)-中氮茚-3-基]-2-氧代-N- [4- (2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-乙酰胺，2-氧代-N- [4- (2-氧代-丙基)-苯基]-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， 2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-N- [4-(噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺， 2_氧代-N-[6- (2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-3-基]-2- (2-邻甲苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，N- [4- (3，5- 二甲基-异”恶唑-4-基)-苯基]-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚_3_基)-乙 酰胺，N- (3-嚅唑-2-基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (6- 二丙基氨基-吡啶-3-基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (4- 二乙基氨基-3-甲基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (4-嚅唑-5-基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (4- 二甲基氨基-3-喷唑-2-基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚_3_基)-乙 酰胺，2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-N-(4-噻唑-2-基-苯基)-乙酰胺，1-吗啉-4-基-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙烷-1，2- 二酮，1-氮杂环庚烷-1-基-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙烷-1，2- 二酮， N-乙基-2-氧代-N-苯基-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N-(1，5- 二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3- 二氢-IH-吡唑-4-基)_2_氧代-2-(2-苯 基-中氮茚-3-基)_乙酰胺，6-羟基-α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酸乙酯， 5-甲基-α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酸乙酯，2-(2，5- 二甲基中氮茚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯， 2-(对溴苯基)-1-苯基-3-中氮茚乙醛酸乙酯，1-[ [2-(对溴苯基)-1-(对氯苯基)-3-中氮茚]乙醛酰]-哌啶， 1_(对氯苯基)-2_(对硝基苯基)-3_中氮茚乙醛酸乙酯， 2_ (对硝基苯基)-1-苯基-3-中氮茚乙醛酸， 1- [ [2-(对溴苯基)-1-苯基-3-中氮茚]乙醛酰]-哌啶，1-(对氯苯基)-2-(对硝基苯基)-3-中氮茚乙醛酸，2-(对溴苯基)-1-(对氯苯基)-3-中氮茚乙醛酸乙酯 2-(对溴苯基)-1-(对氯苯基)-3-中氮茚乙醛酸，2-(对溴苯基)-1-苯基-3-中氮茚乙醛酸，1- [ [1-(对氯苯基)-2-(对硝基苯基)-3-中氮茚]乙醛酰]-哌啶，1-[[2_(对硝基苯基)-1_苯基-3-中氮茚]乙醛酰]-哌啶， 2_(对硝基苯基)-1-苯基-3-中氮茚乙醛酸乙酯，N，N- 二甲基-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，2-(2-甲基中氮茚-3-基)-2_氧代乙酸，α-氧代-2-苯基-N-(4，5，6，7-四氢-2-苯并噻唑基)_3_中氮茚乙酰胺，N-环己基-α-氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，N-(2，4- 二甲基-5-硝基苯基)-α -氧代-2-苯基_3_中氮茚乙酰胺，Ν-[3-[( 二乙基氨基)磺酰基]苯基]-α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，N-[2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基]-α-氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，2_氯-4-氟-苯甲酸3-[[氧代-(2-苯基-3-中氮茚基)乙酰基]氨基]丙基酯，N-[2- (1，1- 二甲基乙基)苯基]-α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，N- (3-溴苯基)_ α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，3，5-二甲基-1-[氧代(2-苯基-3-中氮茚基)乙酰基]-哌啶，N-(2-羟乙基)_ α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，N-[2-[(4-硝基苯甲酰基)氧基]乙基]-α-氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，2-(4_氯苯基)-α-氧代-3-中氮茚乙酸(2-氟苯基)甲基酯，4_氟-苯甲酸2-[[[2-(4_氯苯基)-3_中氮茚]氧代乙酰基]氨基]乙基酯，1-[[2-(4_氯苯基)-3_中氮茚]氧代乙酰基]六氢-IH-氮杂萆， 2-(4-氯苯基)_ α _氧代-3-中氮茚乙酸环戊基酯，2- (4-氯苯基)-N- (2-羟乙基)_ α -氧代-3-中氮茚乙酰胺，4- (1，1- 二甲基乙基)-苯甲酸2-[[ [2- (4-氯苯基)-3-中氮茚]氧代乙酰基]氨基]乙基酯，1-[氧代(2-苯基-3-中氮茚基)乙酰基]-4-苯基-哌嗪， 2，6-二甲基-4-[氧代(2-苯基-3-中氮茚基)乙酰基]-吗啉， N-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-2- (4-氯苯基)_ α _氧代_3_中氮茚乙酰胺， N- (4-乙氧基苯基)_ α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺， N- (2,4- 二甲基苯基)-α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺， N-(3-羟丙基)-α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺， N-甲基-N-(l-甲基-4-哌啶基)-α-氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺， Ν-[3-[( 二乙基氨基)磺酰基]-4-甲基苯基]-α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺， N-(6-甲氧基-3-吡啶基)_ α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺， N- (3-甲氧基苯基)_ α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺， N-[4-甲基-3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-α -氧代-2-苯基_3_中氮茚乙酰胺， α -氧代-2-苯基-N-[3-(l-哌啶基磺酰基)苯基]-3-中氮茚乙酰胺， N-(4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基)-α-氧代-2-苯基_3_中氮茚乙酰胺， N- (2-氯-3-吡啶基)_ α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺， N-[2-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]苯基]-α-氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺， N-[5-[( 二乙基氨基)磺酰基]-2-(4-吗啉基)苯基]-α-氧代-2-苯基-3-中氮茚 乙酰胺，α -氧代-N- (3-苯氧基苯基)-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺， α -氧代-2-苯基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-3-中氮茚乙酰胺， α -氧代-2-苯基-N-[4-(l-哌啶基)苯基]-3-中氮茚乙酰胺， 4_氯-2-硝基-苯甲酸3-[[氧代(2-苯基-3-中氮茚基)乙酰基]氨基]丙基酯， 3-[(2，6_ 二甲基-4-吗啉基)磺酰基]-苯甲酸3-[[氧代(2-苯基-3-中氮茚基)乙 酰基]氨基]丙基酯，Ν-(2，3-二氢-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-IH-吡唑_4_基)-α -氧代-2-苯 基-3-中氮茚乙酰胺，N- (3，5- 二甲氧基苯基)_ α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，N- (3-氯-4-氟苯基)_ α _氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，Ν-[4-[( 二乙基氨基)磺酰基]苯基]-α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，Ν-(3，4_ 二甲基苯基)-α-氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，α -氧代-N- (2-苯氧基苯基)-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，N-[5-(l，1- 二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-α -氧代-2-苯基_3_中氮茚乙酰胺，α -氧代-2-苯基-N-[4-(l-哌啶基磺酰基)苯基]-3-中氮茚乙酰胺，N- (2，3- 二甲基苯基)_ α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，N- (4-溴-2-氟苯基)_ α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，Ν-2- 萘基-α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，N-[2-氯-5-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-α -氧代-2-苯基_3_中氮茚乙酰胺， 2，3_ 二氯-苯甲酸3-[[氧代(2-苯基-3-中氮茚基)乙酰基]氨基]丙基酯， 3，4_ 二氯-苯甲酸3-[[氧代(2-苯基-3-中氮茚基)乙酰基]氨基]丙基酯，N- (2,4- 二甲氧基苯基)_ α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，2- (4-氯苯基)_ α -氧代-N-苯基-3-中氮茚乙酰胺，4- [ [2- (4-氯苯基)-3-中氮茚]氧代乙酰基]-吗啉，N-乙基-α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，α -氧代-2-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-中氮茚乙酰胺，4_[[氧代(2-苯基-3-中氮茚基)乙酰基]氨基]_苯甲酸甲酯，N，N- 二乙基-α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，N- [2- ( 二甲基氨基)乙基]_ α _氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，2-甲基-α -氧代-3-中氮茚乙酸，N- (2-甲氧基苯基)_ α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，N-I-萘基_ α _氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，.1，2，3，4-四氢-6，7- 二甲氧基_2-[氧代(2-苯基-3-中氮茚基)乙酰基]-异喹啉，N-(l-氰基-1-甲基乙基)_ α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺， α -氧代-2-苯基-N-(2-苯基乙基)-3-中氮茚乙酰胺，六氢-1-[氧代(2-苯基-3-中氮茚基)乙酰基]-IH-氮杂革， α -氧代-2-苯基-Ν-4Η-1，2，4-三唑_4_基-3-中氮茚乙酰胺， 1，2，3，4-四氢-1-[氧代(2-苯基-3-中氮茚基)乙酰基]-喹啉， N-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)_ α-氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺， α -氧代-2-苯基-Ν-2-噻唑基-3-中氮茚乙酰胺， N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-α-氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺， N-[(4-溴苯基)甲基]-α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺， N-(1，1- 二甲基乙基)-α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺， N- 丁基-α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺， α -氧代-Ν_[ (3-苯氧基苯基)甲基]-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺， N-乙基-α -氧代-N，2- 二苯基-3-中氮茚乙酰胺， α -氧代-N，2- 二苯基-3-中氮茚乙酰胺，N-[2-(3，4- 二甲氧基苯基)乙基]_α -氧代-2-苯基_3_中氮茚乙酰胺，α -氧代-2-苯基-N-(苯基甲基)-3-中氮茚乙酰胺，4_[氧代(2-苯基-3-中氮茚基)乙酰基]-吗啉，N- (4-甲基苯基)_ α -氧代-2-苯基-3-中氮茚乙酰胺，2-甲基-α-氧代-3-中氮茚乙酸乙酯，N，N- 二甲基-2-苯基-3-中氮茚乙醛酰酰胺，2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-N- (4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，N- (2,4- 二氯-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-N- (3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-乙酰胺，N- (3-羟基-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)乙酰胺，{3-[2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-乙酸乙基酯，2-氧代-2-(6-苯氧基-2-苯基中氮茚-3-基)乙酸乙酯，l-(5-甲基-2-苯基-中氮茚-3-基)-丙烷-1，2- 二酮，1-(5-甲基-2-苯基-中氮茚-3-基)-丙烷-1，2- 二酮1-肟，1-(2，5-二甲基-中氮茚-3-基)-2-苯基-乙烷-1，2-二酮1-肟，1-(5-甲基-2-苯基-中氮茚-3-基)-2-苯基-乙烷-1，2- 二酮1-肟，1-(2，5-二甲基-中氮茚-3-基)-丙烷-1，2- 二酮1-肟，2-氧代-2-(2-苯基中氮茚-3-基)乙酰胺，或其药学可接受的盐。
3.权利要求1或2的组合，其中X是-NR8-或-O-。
4.权利要求3的组合，其中X是-NR8-。
5.前述权利要求任一项所述的组合，其中Rl是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、苯并咪 唑基、吲哚基、二氢吲哚基、未取代的C5-C6环烷基、C1-C4烷基其是未取代的或者被C1-C4 烷氧基或-C02(C1-C4烷基)取代、-A1-L1-A2或-L2-A2，其中该芳基和杂环基是未取代的 或者被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自未取代的基团卤素、-CO2R',-CONR' R”、 OCOR，、羟基、氰基、-NR，R”、-COR，、-NSO2R，、-0 (C2-C4 烯基)、C2_C4 烯基、-SO2R，、-0C0NR，R” 和-CR，= NOR",以及选自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基基团，其是未取代的或被1至4个选 自下列的未取代的基团取代卤素、羟基、二(C1-C4烷基)氨基、氰基、-COR'和-C02R’，其 中R’和R”独立地选自氢和C1-C4烷基。
6.权利要求1至4任一项所述的组合，其中Rl是式-A3-L3-A4、-A3-Ll-(A4)p-(All)q -L3-A5、-A6-L1-A7、-A3-L4-A8、-A3-W、-A9、-A3-L1-A9 或-AlO 的基团。
7.权利要求6所述的组合，其中A3是未取代或取代的C6-C10芳基或者未取代或取代 的5-或6-元不饱和杂环基团，A4是未取代或取代的5-至7-元杂环基团，A5是未取代或 取代的5-至6-元杂环基团，A6是苯基，其被本身未取代或取代的苯基或5-至6-元杂环基 团取代，A7是未取代或取代的5-至6-元杂环基团，A8是未取代或取代的5-至6-元杂环 基团，A9是未取代或取代的8-至12-元杂环基团其中1个环碳原子被C( = 0)基团替代， AlO是未取代或取代的三环状13-至15-元杂环基团，All是未取代或取代的C6-C10芳基 或者未取代或取代的5-或6-元不饱和杂环基团，Ll是键或者基团-NR’ -或-C0NR’ R”，其 中R’和R”相同或不同并且表示氢或未取代的C1-C4烷基，L3是键或者下式基团-(Het) ,-Alk1-(Het)s-. -(Alk2)m-C( = 0) -Het-(Alk3)n-, -Alk4-或-SO2-,其中 Alk1 是未取代的 C1-C3亚烷基基团，Alk2是未取代的C2-C3亚烷基基团，Alk3是未取代的C1-C2亚烷基基 团，Alk4是未取代的C1-C4亚烷基，和Het是-0-或-NR9-其中R9是氢或未取代的C1-C2 烷基，L4是亚氨基-N =，其中该双键连接到基团A8，W是式-C ( = 0) -NRlO-S ( = 0) 2-R〃 ‘ 基团，其中RlO和R"‘相同或不同并且表示氢或C1-C2烷基。
8.前述权利要求任一项所述的组合，其中X是-NR8-，R8是氢或未取代的C1-C4烷基。
9.前述权利要求任一项所述的组合，其中X1是0。
10.前述权利要求任一项所述的组合，其中R2是未取代或取代的选自下列的基团 C6-C10芳基、5-至12-元杂环基团、C1-C8烷基、C3-C6环烷基和卤素。
11.权利要求1至9任一项所述的组合，其中R2是式-B1-B2或-B3的基团。
12.权利要求11所述的组合，其中Bl是未取代或取代的苯基基团，B2是未取代或取代 的苯基或5-至6-元杂环基团，以及B3是5-至6-元杂环基团，其中1个环碳原子被下列替代> C ( = 0) -、> S ( = 0) 2_、> C ( = NORl 1)、> C (NRl 1)、> C ( = CH2)或> C (-OCH2CH2O-)， 其中Rll是氢或C1-C2烷基。
13.前述权利要求任一项所述的组合，其中R3和R4相同或不同并且表示C6-C10芳基、 5-至12-元杂环基团、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-至12-元 杂环基)、氢、卤素、C1-C8 烧基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、-OR，、_C02R，、-CONR，R”、_C0R，、_C N、-N02、-NR' R，，、CF3 或-Y-Z0
14.权利要求1至12任一项所述的组合，其中(i)R3表示C6-C10芳基、5-至12-元杂 环基团、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5_至12-元杂环基)、氢、 卤素、C1-C8 烧基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、-OR，、-CO2R，、-CONR，R”、-COR，、_CN、_N02、-NR， R”、CF3或-Y-Z，并且R4表示式-Het-Alk5-All的基团，其中Het是-NR12或_0_，R12是氢 或C1-C4烷基，Alk5是C1-C6亚烷基，并且Al 1是C6-C10芳基或5-至12-元杂环基团，或者 (ii)R3和R4与它们连接的环碳原子一起形成未取代或取代的C6-C10芳基或5-至12-元 杂环基团。
15.权利要求14所述的组合，其中R4是式-Het-Alk5-All的基团，并且R3是氢、未取 代的C1-C4烷基或未取代的C1-C4烷氧基。
16.权利要求14所述的组合，其中Het表示-NR12-或-0-，其中R12是氢或C1-C2烷 基，Alk5是未取代的C1-C4亚烷基，和All是未取代或取代的5-至6-元杂环基团。
17.权利要求14所述的组合，其中R3和R4与它们连接的环碳原子一起形成未取代或 取代的苯环。
18.前述权利要求任一项所述的组合，其中R7是氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、 C2-C8 炔基、-OR，、-CO2R'、-CONR' R”、-COR，、_CN、-NO2, _NR，R”、CF3 或 _Y_Z。
19.权利要求1至17任一项所述的组合，其中R7是未取代或取代的C6-C10芳基 或式-Alk6-L5-A12的基团，其中Alk6是C1-C4亚烷基，L5是式_0_C( = 0)-、-C(= 0)-或-NR13-C( = 0)-的基团，R13是氢或C1-C4烷基，A12是未取代或取代的C6-C10芳 基或5-至12-元杂环基团。
20.权利要求1的组合，其中该式(I)的中氮茚衍生物选自N-(2-氟-苯基)-2_氧代-2-(2-苯基-吡咯并[l，2-a]喹啉-1-基)-乙酰胺， 2-[6- (3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-苯基-中氮茚-3-基]-2-氧代-N-苯基-乙酰胺，N-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲基-1-苯基-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺， 2-(2-甲基-1-苯基-中氮茚-3-基)-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-乙酰胺， 4-甲基-哌嗪-1-甲酸2-苯基-3-苯基氨基草酰基-中氮茚-1-基甲基酯， 2- (2-联苯基-4-基-中氮茚-3-基)-N- (4- ”恶唑-4-基-苯基)_2_氧代-乙酰胺， 2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-中氮茚-3-基}-2-氧代-N-苯基-乙酰胺，2-氧代-2-[2-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-中氮茚-3-基]-N-苯基-乙酰胺，N-{4-[3-(2-异丙基-咪唑-1-基)_丙氧基]-3_甲基-苯基}-2_氧代-2-(2-苯 基-中氮茚-3-基)_乙酰胺，N-{3-异丙基-4-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-丙氧基]-苯基}-2_氧代-2-(2-苯 基-中氮茚-3-基)_乙酰胺，N- [4- (2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，2-羟基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-苯甲酸四氢-吡 喃-4-基酯，2-异丙基-4-[2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]_苯甲酸2- (2-异 丙基-咪唑-1-基)-乙基酯，2-甲基-2- {3-[2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-苯基}-丙酸 2_ (2-异丙基-咪唑-1-基)-乙基酯，N- [4- (2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚_3_基)-乙酰胺，Ν-{3-[1-(2-异丙基-1-甲基-IH-咪唑-4-基)-1_甲基-乙基]-苯基}_2_氧 代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，Ν-{4-[1-(2-异丙基-1-甲基-IH-咪唑-4-基)-1_甲基-乙基]-苯基}_2_氧 代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N-{3-[1-(2-异丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1_甲基-乙基]-苯基}_2_氧 代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N-{4-[1-(2-异丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1_甲基-乙基]-苯基}_2_氧 代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N- {3- [1- (4-异丙基-2-甲基-咪唑-1-基)-1-甲基-乙基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯 基-中氮茚-3-基)_乙酰胺，N- {4- [4- (2，6- 二甲基-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯基-中 氮茚-3-基)-乙酰胺，2-[2-(2-氯-苯基)-中氮茚-3-基]-N-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯 基]-2-氧代-乙酰胺，N- {4- [4- (4，6- 二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯基-中 氮茚-3-基)-乙酰胺，N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-嚅唑-2-基-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-N- {4- [3，4，4-三甲基-口恶唑烷-(2Z)-亚基氨 基]-苯基}-乙酰胺，N-(4-甲烷磺酰基氨基羰基_苯基)-2_氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， 2-氧代-N- (2-氧代-2，3- 二氢-IH-吲哚-5-基)-2- (2-苯基-中氮茚_3_基)-乙酰胺N-[4-(l，1- 二氧代-1 λ 6-硫吗啉-4-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，N-[4-(4-甲氧 基亚胺基-哌啶-1-基)_苯基]-2_氧代-2-(2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，N- (4- {3- [ (Z)-甲氧基亚胺基]-吡咯烷-1-基}-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，N- [4- (4-亚甲基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- [4- (1，4- 二氧杂-8-氮杂-螺[4. 5]癸-8-基)-苯基]-2-氧代-2- (2-苯基-中 氮茚-3-基)-乙酰胺，2-[2-(2-氯-苯基)-中氮茚-3-基]-N-(2-乙基-2,3,4,5-四氢-IH-吡啶并[4， 3-b]吲哚-7-基)-2-氧代-乙酰胺，和2-甲基-2-{4-[2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-苯基}_丙酸 2_ (2-异丙基-咪唑-1-基)-乙基酯，二乙基-氨基甲酸-5- {4- [2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰基氨基]-苯 基}_异喝唑-3-基酯，N-{4-[(4，4-二甲基-4，5-二氢-嘌唑-2-基)-(2_乙氧基-乙基)-氨基]-苯 基} -2-氧代-2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N-{4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)--恶唑-2-基]-苯 基} -2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N-[4-(3-乙基-IH-咪唑-2基甲基)-苯基]-2-氧代-2-(2-邻甲苯基-中氮茚_3 基)-乙酰胺，4-[4-(2-呋喃-2-基-甲基-哌嗪-基)-苯基]-2_氧代-2-(2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，N- {4- [4- (4，6- 二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基} -2- (6-氟-2-苯基-中 氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，2-氧代-2-(2-苯基中氮茚-3-基)-N-[4-(4-噻吩-2-基甲基哌嗪-1-基)苯基]乙 酰胺，N- [5- (2-呋喃-2-基-甲基-哌嗪-基)-peridin-2-基]-2-氧代-2- (2-苯基中氮 茚-3-基)-乙酰胺，N-[5- (2-呋喃-2-基-甲基-哌嗪-基)-peridin-2-基]_2_氧代-2- (2-邻甲苯 基-中氮茚-3-基)_乙酰胺，2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2-吡啶-基-乙 基)-perazin-l-基]-苯基}-乙酰胺，2-氧代-2-(2-苯基-中氮茚-3-基)-N-[4-{4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基}-吡 啶-3-基]-乙酰胺，N- {4- [4- (2-呋喃-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基} -2-氧代-2- (2-苯 基-中氮茚-3-基)_乙酰胺，N- {4- [4- (2-呋喃-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，N- {4- [4- (2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基} -2- [2- (4-吗啉~4~基-苯基)-中 氮茚-3-基]-2-氧代-乙酰胺，2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3基)-N- [4- (4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺，2- (6-氟-2-苯基-中氮茚-3-基)-2-氧代-N- [4- (4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)苯 基]乙酰胺，N- {4- [4- (6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，N- {4- [4- (4，6- 二甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯基-中 氮茚-3-基)-乙酰胺，N-{4-[4-(2,6- 二甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-(2_苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，N-[4-(4-亚甲基-哌啶-1-基)-苯基]-2-[2-(2_甲基-吡啶-3-基)-中氮 茚-3-基]-2-氧代-乙酰胺，2-(2_环戊基-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯 基}-2_氧代-乙酰胺，N- {3- [4- (4，6- 二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯基-中 氮茚-3-基)-乙酰胺，N- {4- [4- (4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，N- {5- [4- (2，2- 二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基} -2-氧代-2- (2-苯基-中 氮茚-3-基)-乙酰胺，2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-N- {4- [4-(吡啶-3-磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯 基}-乙酰胺，N- {4- [4- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯基-中 氮茚-3-基)-乙酰胺，2- (6-氟-2-苯基-中氮茚-3-基)-2-氧代-N- {4- [4-(四氢-吡喃_4_基甲基)-哌 嗪-1-基]-苯基}_乙酰胺，N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4] 二氮杂环庚烷基]-苯基}_2_氧 代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N-[4-({2-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨基)-苯 基]-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N- {4- [4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯基-中 氮茚-3-基)-乙酰胺，N- (4- {4- [4- (2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯基)-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，2-(2-环丙基-中氮茚-3-基)-N-{4-[4_ (4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯 基}-2_氧代-乙酰胺，2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-N- [4- (4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙 酰胺，2-(2-环己基-中氮茚-3-基)-N-{4-[4_ (4，6-二甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯 基}-2_氧代-乙酰胺，N-{4-[4-(4,6- 二甲基-吡啶-2-基)_哌嗪-1-基]-苯基}-2-(2_异丙基-中氮 茚-3-基)-2_氧代-乙酰胺，2- (2-叔丁基-中氮茚-3-基)-N- {4- [4- (4，6- 二甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯 基}-2_氧代-乙酰胺，N- {4- [4- (4，6- 二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基} -2- [2- (1-甲基-哌 啶-4-基)-中氮茚-3-基]-2-氧代-乙酰胺，N-(4-{2-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]_乙氧基}_苯基)-2_氧 代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N- {4- [2- (4，6- 二甲基-吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯基-中 氮茚-3-基)-乙酰胺，N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2_氧代-2-[2-(四氢-口比 喃-4-基)-中氮茚-3-基]-乙酰胺，N-[4-({3-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-丙基}_甲基-氨基)_苯 基]-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N-[4-(4-{6-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-基)-苯 基]-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基) -乙酰胺，N-(4-{[2-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-甲基-氨基}_苯基)-2_氧 代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N-(4-{3-[(4，6-二甲基-卩比啶-2-基)-甲基-氨基]-丙基}-苯基)-2_氧代-2-(2-苯 基-中氮茚-3-基)_乙酰胺，N- {4- [2- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯基-中 氮茚-3-基)-乙酰胺，N- {4-[4- (4，6- 二甲基-吡啶-2-基)-丁基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，N- {4- [4- (6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，N- {4- [4- (5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，N- {4- [4- (4-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，N-[4-(4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-6_甲基-吡啶_2_基}-哌 嗪-1-基)_苯基]-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N- {4- [4- (5-吗啉-4-基-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯 基-中氮茚-3-基)_乙酰胺，N-(4-{2-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]_乙基氨基}_苯基)-2_氧 代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N-[4-(4-羟基-4' ,6' - 二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2' ]_ 联吡啶 _4_ 基)-苯 基]-2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N- {4-[4- (4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-苯基} _2_氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)_乙酰胺，N- {4-[4- (4，6- 二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-甲氧基甲基-苯基} -2-氧 代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N- {4- [4- (4，6- 二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基} -2-氧代-2- (2-苯 基-中氮茚-3-基)_乙酰胺，N- {4- [4- (4，6- 二甲 基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-甲氧基甲基-苯基} -2-氧 代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，2- [4- (4，6- 二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5- [2-氧代-2- (2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰基氨基]-苯甲酸，N-[4-(4-{6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧 代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺， N- (4- {4- [6- (2-羟基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯基)-2-氧 代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-乙酰胺，N- (4- {4- [6- (2-羟基-乙基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯基)-2-氧代-2- (2-苯 基-中氮茚-3-基)_乙酰胺，N- (4- {4- [4- (2-羟基-乙氧基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯基)-2-氧代-2- (2-苯 基-中氮茚-3-基)_乙酰胺，2-氧代-2- (2-苯基-中氮茚-3-基)-N- {4- [2-(吡啶-2-基氧基)-乙基氨基]-苯 基}-乙酰胺，N- {4- [ (4，6- 二甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯基-中氮 茚-3-基)-乙酰胺，和N- {4- [2- (4，6- 二甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙基氨基]-苯基} -2-氧代-2- (2-苯 基-中氮茚-3-基)_乙酰胺及其药学和农业学可接受的盐。
21.根据前述权利要求任一项的组合，其中式(I)的中氮茚或其药学可接受的盐和该 第二抗真菌剂配制成供同时或相继施用的制剂。
22.根据前述权利要求任一项的组合，其中该第二抗真菌剂选自唑类，多烯类，唑类抑 制剂，嘧啶核苷酸抑制剂，甘露聚糖抑制剂，蛋白质延伸因子抑制剂，棘球白素类，丙烯胺 类，抗-HSP90抗体类，杀菌/渗透性诱导的蛋白产品或多氧霉素类，或者化合物AN2690、 AN2718 或 icofungipen 中的一种。
23.权利要求22的组合，其中该第二抗真菌剂是选自下列的唑类克霉唑，益康唑，联 苯苄唑，布托康唑，芬替康唑，氟康唑，异康唑，依曲康唑，酮康唑，咪康唑，奥昔康唑，丝他康 唑，硫康唑，噻康唑，isavuconazole，雷夫康唑，泊沙康唑，特康唑和伏立康唑。
24.权利要求22的组合，其中该第二抗真菌剂是选自下列的棘球白素阿尼芬净、卡泊 芬净和米卡芬净。
25.权利要求22的组合，其中该第二抗真菌剂是选自下列的丙烯胺特比萘芬，布替萘 芬，阿莫罗芬和萘替芳。
26.权利要求22的组合，其中该第二抗真菌剂是(i)选自两性霉素B和制霉素的多烯， ( )嘌呤或嘧啶核苷酸抑制剂，其是氟胞嘧啶，(iii)甘露聚糖抑制剂，其是predamycin，(iv)选自sodarin及其类似物的蛋白质延伸因子抑制剂，或多氧霉素其是尼柯霉素Ζ。
27.—种产品，其包含权利要求1-20任一项所述的式(I)中氮茚或其药学可接受的盐 和第二抗真菌剂，以供分别、同时或顺次用于预防或治疗真菌疾病。
28.一种药物组合物，其包含(i)权利要求1-20任一项所述的式(I)中氮茚或其药学 可接受的盐，(ii)权利要求22-26任一项所述的第二抗真菌剂，和(iii)药学可接受的载 体或稀释剂。
29.用于治疗或预防真菌疾病的权利要求1-28任一项所述的组合、产品或药物组合物。
30.权利要求29所述的组合、产品或药物组合物，其中该真菌疾病是由选自下列属之 一的真菌病原体引起的腐化米霉菌；支顶孢属；支链孢属；曲霉；双极霉属；芽生菌；布氏 白粉属；念珠菌属；分支孢子菌属；球孢子菌属；刺盘孢属；隐球菌属；弯孢霉属；脑胞内原 虫属；附球真菌属；表皮癣菌属；外瓶霉属；明脐菌属；产色芽生菌属；镰孢菌属；组织胞浆 菌属；小球腔菌属；小孢子菌属；球腔菌属；链孢霉属，拟青霉属；副球孢子菌属；青霉菌； 瓶霉菌属；疫霉属；单轴霉属；肺囊虫；假性霉样真菌属；梨孢属；腐霉属；柄锈菌属；丝核 菌属；根毛霉属；根霉菌属；酵母菌；足放线病菌属；帚霉属；孢子丝菌属；发癣菌属；毛孢 子菌属；黑粉菌属和万吉拉菌属。
31.权利要求30所述的组合、产品或药物组合物，其中该疾病是由选自下列引起的 伞状犁头霉；支顶孢属；链格孢；黄曲霉；烟曲霉；构巢曲霉；黑曲霉；寄生曲霉；土曲霉； 双极霉；皮炎芽生菌；白粉病菌；白色念珠菌；光滑念珠菌；克鲁斯念珠菌；近平滑念珠菌； 热带念珠菌；卡里翁氏分支孢子菌；支孢样支孢霉；草本支孢霉；粗球孢子菌；球孢子菌属 posadasii ；月状弯孢霉；刺盘孢属trifolii ；新型隐球菌；家兔脑胞内原虫；黑附球菌；絮 状表皮癣菌；外瓶霉；喙状明脐菌；佩德罗索氏着色芽生菌；禾谷镰刀菌；茄病镰刀菌；侧 孢样镰刀菌；夹膜组织胞浆菌；小球腔菌属nodorum ；犬小孢子菌；球腔菌属graminicola ； 拟青霉属Iilanicus ；宛氏拟青霉；巴西副球孢子菌；产黄青霉菌；疣状瓶霉菌；辣椒疫霉 菌；致病疫霉菌；单轴霉属viticola ；金罗维氏肺孢子虫；冠状柄锈菌；禾柄锈菌；稻瘟病 菌；终极腐霉菌；立枯丝核菌；根毛霉菌；根霉菌；酵母菌；尖端足分支霉；足分支霉菌；短 尾帚霉；孢子丝菌；须疮癣菌；指间毛癣菌；红色发癣菌；阿氏丝孢酵母；白色毛孢子菌或 玉蜀黍黑粉菌。
32.权利要求1-20任一项所述式(I)的中氮茚或其药学可接受的盐用于制备预防或治 疗真菌疾病的药物的用途。
33.权利要求1-20任一项所述的式(I)中氮茚或其药学可接受的盐在制备用于与第二 抗真菌剂施用治疗或预防真菌疾病的药物中的用途。
34.权利要求22-26任一项所述的抗真菌剂在制备用于与权利要求1-20任一项所述的 式(I)的中氮茚衍生物或其药学可接受的盐施用治疗或预防真菌疾病的药物中的用途。
35.治疗真菌疾病的方法，其包括施用治疗有效量的第一抗真菌剂和第二抗真菌剂，所 述第一抗真菌剂是权利要求1-20任一项所述的式(I)的中氮茚衍生物或其药学可接受的盐。
36.一种药盒，其包含在混合物或者分离的容器中的权利要求1-20任一项所述的式 (I)的中氮茚衍生物或其药学可接受的盐和第二抗真菌剂。
37.权利要求35或权利要求36所述的方法或药盒，其中该第二抗真菌剂是权利要求 22-26任一项所述的抗真菌剂。
38.控制植物真菌疾病的方法，该方法包括给该植物的场所施用权利要求1-20任一项 所述的中氮茚衍生物或其农业学可接受的盐和第二抗真菌剂。
39.权利要求1-28任一项所述的组合、产品或药物组合物作为农业杀真菌剂的用途。
全文摘要
本发明提供了药物组合，其包含抗真菌药式(I)的中氮茚化合物或其药学可接受的盐和第二抗真菌剂的组合，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和X1如本文定义。本发明还提供了药物组合物，其包含抗真菌药式(I)的中氮茚化合物或其药学可接受的盐、第二抗真菌剂和药学可接受的稀释剂或载体。所述组合和组合物可用于预防或治疗真菌疾病。式(I)的中氮茚化合物或其农业学可接受的盐和第二抗真菌剂的组合还可用作农业杀真菌剂。
文档编号A61P31/10GK102105170SQ200980129609
公开日2011年6月22日 申请日期2009年5月29日 优先权日2008年5月29日
发明者D·劳, G·E·M·西布利, J·D·奥利弗, M·伯奇 申请人:F2G有限公司