专利名称：用于治疗红斑狼疮的包括壳聚糖和二羧酸的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包括壳聚糖、壳聚糖衍生物或其生理上可接受的盐和短-中链二羧酸 酰胺或其生理上可接受的盐、用于制备药剂、医学设备、卫生用品或化妆品、在面部或其他 病变区域的皮表使用后形成膜、用于保护红斑狼疮的皮肤、慢性皮炎和由毛细血管扩张，如 过敏和腿部毛细血管扩张表征的其他皮肤症状的组合物。
背景技术：
红斑狼疮是一种估计会影响全世界超过1千3百万人的普遍但是常被误解的症状 (Plewig & Jansen in :Fitzpatrick' s Dermatology inGeneral Medicine. Freedberg et al.Eds.，6th ed. , McGRAff-HILL pub.，NY2003，p. 688)。它会影响凯尔特或北欧血统的白种 人，且被命名为“凯尔特人的诅咒”。它在黑种人，如美洲和非洲黑人中较罕见。红斑狼疮以在面部中心和横穿脸颊、鼻子或前额的红斑(脸红和发红，也被称作 “过敏”)开始，但是虽罕见也能影响脖子和胸部。其他症状随着红斑狼疮的加重显露，如半 永久红斑、毛细血管扩张(面部表面血管的扩张)、红色半球形丘疹(小肿块)和脓疱、红沙 眼、灼烧和刺痛感和在一些严重情况，红色分叶状(Iobulated)鼻子(肥大性酒糟鼻)。这 种病症可与寻常粉刺和/或脂溢性皮炎混淆或共存。红斑狼疮会感染两性，但是在女性中 更普遍，几乎为男性的三倍，在30多岁和40多岁普遍且在40到50岁之间达到顶峰。因为 红斑狼疮主要是面部诊断，所以在头皮或耳朵出现皮疹作为鉴别诊断或同存的诊断。红斑狼疮的病原未知，且各种因素都会疑似影响这种症状。在各种因素中，一直 认为下述具有一定影响引起小血管扩张，导致脸红、毛细血管扩张、红斑的血管周围/血 管胶原质的退变；潜在炎症性物质在血管周围的渗漏；响应细胞因子和其他介质的异常组 织；局部药物(皮质类固醇)的使用。暴露在极高温度下和激烈运动、太阳光热，严重晒伤、 冷风、冷热环境的变化导致面部变红。还有一些能引发脸红的食品和饮品，这些包括酒、咖 啡因(热茶和咖啡)和辛辣食品。微生物也被认为对红斑狼疮的发展和复杂化具有影响， 如毛囊蠕形螨(Demodex folliculorum)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)或丙酸菌属
"束Il (Propionibacterium acnes)。红斑狼疮的治疗法是不确定的。系统或局部的治疗包括抗菌、甲硝唑和抗真菌；类 维生素A、一些β-受体阻滞药、螺内酯。不建议临时治疗，且通常长时间对症状治疗是必要 的，因为几乎没有病例在症状方面得到永久缓解。药物本身的毒性限制红斑狼疮的长期治 疗。腿部毛细血管扩张表现为内径为0. 1至1毫米较薄的曲张的毛细血管，分类如 下1)由静脉机能不全导致的毛细血管扩张，伴随其他静脉机能不全的临床迹象。它 们位于足底、外踝区域、腿和大腿内侧表面。2)由荷尔蒙异常导致的毛细血管扩张，位于大腿内侧和前外侧表面。它们在初潮 期、更年期、孕期或在避孕药疗法下自然发生。
3)由毛细血管系统自身弱导致的较薄毛细血管扩张，主要在腿末梢部。这是由紫 外辐射、和热冷温引起的。4)席状(matting)毛细血管扩张5)网状静脉曲张(reticular varicose veins)在多数情况下，它们代表毛细血 管扩张相关区域的营养静脉。关于腿部毛细血管扩张仍没有令人满意的治疗，仅有的可行疗法是美容整形。因此，存在对用于保护非常容易受化学和物理损害的皮肤的安全有效的医疗工具 的无法满足的需要。在有关壳聚糖在不同制品中的应用的领域中已知，壳聚糖及其衍生物是衍生自由 甲壳类动物的外壳提取的甲壳质的氨基多糖。KR20020084672公开了作为微球体成分的壳 聚糖用作蛋白质或肽分离的载体；KR20020048534报道了包括作为有效组分的固体石腊的 作为皮肤按摩的敷料(pack)组合物成分的壳聚糖JP2005306746教导了壳聚糖作为肉毒 杆菌毒素的似凝胶或海绵状制品的成分，以得到皱纹治疗剂的用途。W020050559M报道了 壳聚糖衍生物作为用作填充空腔的伤口敷料的水凝胶成分。JP2004231604教导了具有高程 度脱乙酰作用的壳聚糖组合物，作为有孔海绵质地的载体薄片成分。W003042251公开了包 括纳米尺寸纤维的网式壳聚糖的组合物。W002057983公开了一种具有使药物长效发挥的规 则薄片结构的多层、有气口的薄片壳聚糖JP11060605教导了一种用作皮肤用药物的分散 稳定剂或乳化剂的两亲壳聚糖衍生物。最后，EP1303M9，公开了一种包括至少一种抗真菌 剂和羟烷基或羧甲基壳聚糖的指甲油组合物，而W02004/112814公开了一种基于一类来自 木贼属的草本提取物，结合羟丙基壳聚糖的指甲修护组合物。
发明内容
令人惊奇地发现包含壳聚糖或其衍生物和至少一种短-中链(6至12个碳原子) 脂肪族二羧酸酰胺的制品，在使用并干燥后，可在皮表形成弹性膜，适于保护皮肤免受化学 或物理损害。膜的两种成分，糖类和脂类以协同方式作业且具有优于两种成分的单独保护 作用的保护作用。本发明的形成膜的组合物可易于喷洒到皮表，通过使其速干和弹性膜的易形成， 避免皮肤油滑而惹人烦的感觉。本发明的形成膜的组合物可以通过温和地按摩用于皮肤 上。干燥后形成的膜使皮肤免受热冷温度两者的损害，降低由紫外辐射导致的炎症并通过 外包微生物和抑制其生命机能以阻碍其生长。因此，本发明的目的在于一种药物的和/或美容的组合物，包括(A)至少壳聚糖、壳聚糖衍生物和/或其生理上可接受的盐，和；(B)至少一种C6-C12 二羧酸酰胺和/或其生理上可接受的盐。在用于皮肤上且干燥后，所述组合物用于形成膜，保护面部和其他红斑狼疮病变 区域和其他由毛细血管扩张表征的皮肤症状的皮肤。在壳聚糖衍生物中，优选水溶性壳聚糖；羟烷基壳聚糖，如羟丙基壳聚糖，是最优 选的水溶性壳聚糖衍生物。在C6-C12 二羧酸中，特别优选C8-Cltl 二羧酸，最优选C9 二羧酸；基于另外的优选具 体实施方式，所述二羧酸是线性的和/或烷基酸。
用于本发明目的的C6-C12 二羧酸酰胺优选由以下通式表示ROOC- (CH2)n-COOR其中“η”为4至10，优选6至8，更优选7 ；R 是-N (R' )(R〃)基团，其中R'是氢或C1-C4烷基基团，和R"是氢、C1-C4烷基基团或C1-C4羧基基团。根据优选的具体实施方式
，所述C1-C4烷基基团是甲基或乙基而所述C1-C4羧基基 团是羧甲基。优选的C6-C12 二羧酸是壬二酸。因此，在C6-C12 二羧酸酰胺中，优选壬二酸酰胺，如壬二酰甘氨酰甘氨酸，且可以以 盐的形式，优选钠盐或钾盐，如壬二酰二甘氨酸钾。本发明的组合物可通过温和地按摩用于皮肤上，或可通过干燥后使其形成弹性膜 而喷洒。本发明的组合物可以持续长时间的紧密接触且在应用后对皮肤连续保护多个小 时。本发明的组合物是液体、半流体或者半固体制品的形式，包括溶液、悬浮物、洗液、 乳液、胶体、霜剂、凝胶，组分㈧的含量为0. 1至10重量％ (重量百分比基于整个制品)， 优选0. 2至5重量％，更优选0. 25至2. 0重量％，和组分(B)的含量为0. 1至30重量％ (重量百分比基于整个制品)，优选0. 25至25 %，更优选0. 5至20重量％。本发明的组合物优于传统配方，在于本发明的组合物留有均勻且不可见的膜。并 且，本发明的组合物不会变脏，不会如凝胶和洗液那样干燥，并当使用时不存在像其他的硬 膜制品带来的惹人烦的感觉。使用可相容的赋形剂、佐剂和/或药品或美容可接受的载体，根据常用技术制备 药物组合物，并且药物组合物可包含、结合具有互补的或在任何情况下，有用的活性的其他 有效成分。根据本发明制备的这些组合物的实例包括用于病变皮肤的溶液、乳剂、悬浮体、 胶体、霜剂、凝胶。本发明的组合物可包括选自溶剂、遮光剂、皮肤护理剂、软化剂保湿剂、乳化剂、增 稠剂、A类紫外辐射滤片、植物提取物、抗氧化剂的一种或多种添加剂。将通过如下实施例更全面地描述药物组合物和本发明的用途。但应注意的是这些 实施例仅用于举例说明本发明而非限制本发明。
具体实施例方式实施例1制备具有以下组成的水包油型霜剂1、棕榈酰水解小麦蛋白钾1.00%2、甘油硬脂酸酯2.00%3、棕榈醇2.00%4、自行乳化的甘油硬脂酸酯1.00%
5、二辛醚6、甲氧基肉桂酸乙基己酯7、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷8、卵磷脂9、生育酚10、抗坏血酸棕榈酸酯11、柠檬酸12、醋酸生育酚13、纯净水14、羟丙基壳聚糖15、黄原胶16、变性乙醇17、苯乙醇18、辛乙二醇19、壬二酰二甘氨酸钾
4. 00% 4. 00% 1. 00% 0. 02% 0. 001% 0. 001% 0. 001% 0. 50% 81. 00% 0. 50%
0.50%
1.00% 0. 50% 0. 50% 0. 50%制备相A 将羟丙基壳聚糖分散于占水总重的大约50重量％的水中，直至得到澄清溶 液。在65°C 士2°C下加热溶液且加入黄原胶并搅拌直至得到均相溶液。相B 将棕榈酰钾、甘油硬脂酸酯、棕榈醇、自行乳化的甘油硬脂酸酯、二辛醚、甲 氧基肉桂酸乙基己酯、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、卵磷脂、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬 酸和醋酸生育酚一起混合并在65°C 士2°C下加热。在搅拌(涡轮增压机)下将相B加入到相A中，以进行乳化。将所得的乳化剂在 连续混合下冷却到35 °C 士 2°C。在制备的最后将溶解到苯乙醇中的辛乙二醇，溶解在剩余的纯净水(50重量％ ) 中的壬二酰二甘氨酸钾和乙醇混入乳化剂中。对产物持续缓慢搅拌直至得到均相的水包油 型霜剂。实施例2制备具有以下组成的水包油型霜剂1、棕榈酰水解小麦蛋白钾3.00%2、甘油硬脂酸酯5.00%3、棕榈醇5.00%4、自行乳化的甘油硬脂酸酯3.00%5、二辛醚6.00%6、甲氧基肉桂酸乙基己酯6.00%7、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷3.00%8、卵磷脂0.04%9、生育酚0.01%10、抗坏血酸棕榈酸酯0.01%11、柠檬酸0.01%
12、醋酸生育酚1.00%13、纯净水59.93%14、羟丙基壳聚糖1.00%15、黄原胶1.00%16、变性乙醇3.00%17、苯乙醇1.00%18、辛乙二醇1.00%19、壬二酰二甘氨酸钾1.00%制备采用与实施例1中所述相同的方法制备所述制剂。实施例3制备具有以下w/w^i组成的水包油型霜剂
1、棕榈酰水解小麦蛋白钾2、棕榈醇3、自行乳化的甘油硬脂酸酯4、二辛醚5、甲氧基肉桂酸乙基己酯6、卵磷脂7、抗坏血酸棕榈酸酯8、柠檬酸9、醋酸生育酚10、纯净水11、羟丙基壳聚糖12、黄原胶13、变性乙醇14、苯乙醇15、壬二酰二甘氨酸钾制备相A 将羟丙基壳聚糖分散于占水总重的大约50重量％的水中，直至得到澄清溶 液。在65°C 士2°C下加热溶液且加入黄原胶并搅拌直至得到均相溶液。相B:将棕榈酰钾、棕榈醇、自行乳化的甘油硬脂酸酯、二辛醚、甲氧基肉桂酸乙基 己酯、卵磷脂、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸和醋酸生育酚一起混合并在65°C 士2°C下加热。在搅拌(涡轮增压机)下将相B加入到相A中，以进行乳化。将所得的乳化剂在 连续混合下冷却到35 °C 士 2 °C。在制备的最后将苯乙醇，溶解在剩余的纯净水(重量50% )中的壬二酰二甘氨酸 钾和乙醇混到乳化剂中。对产物持续缓慢搅拌直至得到均相的水包油型霜剂。实施例4制备具有以下组成的水包油型霜剂1、棕榈酰水解小麦蛋白钾2.00%
2. 00% 5. 00%
3.00% 5. 00%
4.00%
0.04% 0. 01% 0. 01%
1.00% 72. 94% 1. 00% 1. 00% 3. 00% 1. 00% 1. 00%
2、甘油硬脂酸酯4．00％
3、棕榈醇4．00％
4、自行乳化的甘油硬脂酸酯2．00％
5、二辛醚5．00％
6、甲氧基肉桂酸乙基己酯8．00％
7、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷2．00％
8、双乙基己基氧化酚甲氧苯基三嗪3．00％
9、卵磷脂o．040％．
lo、生育酚o．002％．
11、抗坏血酸棕榈酸酯o．002％．
12、柠檬酸o．002％．
13、醋酸生育酚o．20％
14、羟丙基壳聚糖1．00％
15、黄原胶o．30％
16、变性乙醇2．00％
17、苯乙醇o．50％
18、辛乙二醇o．50％
19、壬二酰二甘氨酸钾o．50％
20、纯淨水适量到100．00％；
制备
如实施例l进行制备。得到均相的水包油型霜剂。
实施例5
相较于两种不同的制品，分别称为LP()L2899A(与实施例4的制品相同，但不含有壬二酰二甘氨酸钾)，LP()L2899B(与实施例4的制品相同，但不含有羟丙基壳聚糖)和LPOL2899((与实施例4的制品相同，但不含有壬二酰二甘氨酸钾和羟丙基壳聚糖)，通过实施例4的制品测试对VEGF(血管内皮生长因子)在人体3D人造皮肤上释放的抑制的比较评估。
通过对由发炎刺激引起的血管内皮生长因子(VEGF)在3D人类表皮上的产生的抑制来测试四种制品的效果。VEGF是明显影响血管渗透性且其本质由角化细胞，如皮肤细胞表达的强血管原的蛋白。在压力条件下，如暴露在如IL-1a的可溶炎症介质中，表皮的角化细胞增加VEGF n'9合成和释放。
在细胞培养液中用[L-1a处理表皮单元以引发VEGF合成的增加，且同时在表皮角质层上用未稀释的研究样品处理。经过24小时处理后，在收集表皮单元下的细胞培养液且通过酶联免疫吸附试验(ELI SA)分析VEGF含量。
试验样品是根据实施例4的制品和所述两种比较制品LP()L2899A和LP()L2899B。用[L-1a处理的皮肤单元仅用作阳性对照。重复进行实验三次。
使用的体外试验系统包括人体表皮的三维人造系统(Matt(k，美国)，即包括常人表皮角化细胞的重组的人造人体皮肤模型，以完整的三维细胞培养模型成长，优选地，在体外模仿人体皮肤。模型显示出正常的屏障作用(以分化的角质层存在)。
将约20毫克的每份未稀释样品用于表皮单元上，重复三次，除了对照物，在细胞 培养液中将暴露30分钟后使用产物的表皮单元用500pg/ml的IL-I α (Prospec)处理2小 时，以改善VEGF的合成。2小时后，去除并改变细胞培养液。在37°C、5%的二氧化碳中进行样品的孵化对 小时。同样地，使用仅由IL-Ia处理的阳性对照表皮单元。在暴露阶段的最后，去除产 物，用磷酸盐缓冲液(PBQ温和地冲洗组织以进行进一步MTT和存活率检测，并收集培养液 以进行VEGF检测。在下表中记录了经IL-I α , 500pg/ml处理后的且由样品处理和未处理的VEGF释
放检测。
样品VEGF pg/ml (DS%)抑制％实施例4的制品 +500pg/ml IL-Ia313.21(26.9)46.4LPOL 2899A +500pg/ml IL-Ia386.03(4.6)33.9LPOL 2899B +500pg/ml IL-Ia433.86(6.9)25.7LPOL2899C + IL-Ia477.25(4.1)18.3500pg/ml IL-1 a (阳性对照)583.93(7.5) 制品包含媒介物，但不包含壬二酰二甘氨酸钾和羟丙基壳聚糖两种成分的制品抑 制IL-I α引发的血管内皮生长因子的释放，但仅为18%。包含羟丙基壳聚糖的制品的效果 为25. 7%的抑制率和包含壬二酰二甘氨酸钾的制品为33. 9%的抑制率。实施例4的制品 具有最强的抑制效果的抑制率)，由此确定两种成分在保护皮肤免受IL-I α损害 的协同活性。
权利要求
1.一种组合物，包括(A)至少壳聚糖、壳聚糖衍生物和/或其生理上可接受的盐，和；(B)至少C6-C12二羧酸酰胺和/或其生理上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述壳聚糖衍生物溶于水。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述壳聚糖衍生物是羟烷基壳聚糖，优选羟丙基壳聚糖。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述壳聚糖、壳聚糖衍生物和/或C6-C12二 羧酸酰胺的生理上可接受的盐是钠盐和/或钾盐。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述C6-C12二羧酸是C8-Cltl 二羧酸，优选C9二羧酸。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述C6-C12二羧酸是线性的和/或烷基酸。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述二羧酸是壬二酸。
8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述C6-C12二羧酸酰胺具有以下通式 ROOC- (CH2)n-COOR其中η是4至10，优选6至8，更优选7 ； R是_N(R' )(R")基团，其中 R'是氢或C1-C4烷基，和 R"是氢、C1-C4烷基或C1-C4羧基。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于所述C1-C4烷基是甲基和/或乙基且所述 C1-C4羧基是羧甲基。
10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于C6-C12二羧酸酰胺是壬二酰甘氨酰甘氨酸。
11.如权利要求1所述的组合物，其特征在于C6-C12二羧酸酰胺是壬二酰二甘氨酸钾。
12.如权利要求1所述的组合物，其特征在于组分(A)，以整个组合物的重量计，为0.1 至10%，优选0.2至5%，更优选0. 25至2.0%。
13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于组分(B)，以整个组合物的重量计，为0.1 至30 %，优选0. 25至25 %，更优选0. 5至20重量％。
14.如权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物是液体、半流体或半固体形式， 包括溶液、悬浮体、洗液、乳液、胶体、霜剂或凝胶。
15.如权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物包含药物和/或美容的可接受的 活性成分、赋形剂、佐剂和/或载体。
16.如上述任意项权利要求所述的组合物，用于治疗和/或预防红斑狼疮。
17.如上述任意项权利要求所述的组合物，用于治疗和/或预防毛细血管扩张，优选腿 部毛细血管扩张。
18.如上述任意项权利要求所述的组合物，用于治疗和/或预防过敏。
全文摘要
本发明涉及包含壳聚糖、壳聚糖衍生物或其生理上可接受的盐，和短-中链二羧酸酰胺或其生理上可接受的盐、在皮表使用后形成膜、用于保护面部皮肤和过敏、红斑狼疮和腿部毛细血管扩张的其他病变区域的组合物。
文档编号A61K47/36GK102105142SQ200980129327
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月28日 优先权日2008年8月5日
发明者E·穆拉, F·梅拉德 申请人:波利化学公司