专利名称：螺氨基二氢噻嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及螺氨基二氢噻嗪衍生物及其药物应用。更具体地说，本发明涉及螺 氨基二氢噻嗪衍生物，其具有对淀粉样蛋白-β (下文称作Αβ)蛋白产生的抑制作用或 β-位点淀粉样蛋白-β前体蛋白裂解酶1(下文称作BACE1)的抑制作用并且有效治疗Αβ 蛋白导致的神经变性疾病，特别是阿尔茨海默型痴呆、唐氏综合征等；且本发明涉及包含所 述螺氨基二氢噻嗪衍生物作为活性成分的药物组合物。
背景技术：
阿尔茨海默病是一种以神经元变性和缺失、衰老斑形成和神经原纤维变性为特征 的疾病。目前，仅应用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表的症状改善剂对阿尔茨海默病进行对 症治疗，抑制该病进展的基础药物疗法尚未研发出来。因此有必要开发用于控制疾病发作 原因的方法，以产生用于阿尔茨海默病的基础药物。据推定作为淀粉样蛋白前体蛋白(下文称作APP)代谢物的Αβ-蛋白与神经元变 性和缺失以及痴呆症状发作高度相关(例如参见非专利参考文献3和4)。Αβ -蛋白具有 由40个氨基酸组成的A β 40和具有两个添加在C-末端的氨基酸的A β 42作为主要成分。 已知Αβ 40和Αβ 42具有高度聚集性(例如参见非专利参考文献5)并且是衰老斑的主要 成分(例如参见非专利参考文献5、6和7)。此外，已知A β 40和A β 42通过在家族性阿尔 茨海默病中观察到的APP和早老素基因突变而增加(例如参见非专利参考文献8、9和10)。 因此，期待减少Aβ 40和Αβ 42产生的化合物作为阿尔茨海默病的进展抑制剂或预防剂。由β -分泌酶(BACEl)和γ -分泌酶先后裂解APP产生A β。为此，已经尝试生产 Y-分泌酶和β-分泌酶抑制剂以抑制Αβ产生。已知的β-分泌酶在下述的专利参考文 献1-15和非专利参考文献1和2等中报道。特别地，专利参考文献1、14和15描述了氨基 二氢噻嗪衍生物和具有β -分泌酶抑制活性、即BACEl抑制活性的化合物。现有技术文献[专利文献][专利文献 1]W0 2007/049532[专利文献 2]US 3235551[专利文献 3]US 3227713[专利文献 4] JP-A-09-067355[专利文献 5]W0 01/087293[专利文献 6]W0 04/014S43[专利文献 7] JP-A-2004-149429[专利文献 8] WO O2/96897[专利文献 9]W0 04/043916[专利文献 10]W0 2005/058311[专利文献 11]W0 2005/097767
[专利文献 12]W0 2006/041404[专利文献 13]W0 2006/041405[专利文献 14]W0 2008/133273[专利文献 15]W0 2008/133274[非专利文献][ # # ^lJ i K ljjournal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 14, p. 717-723(1977)。[非专利文献 2] Journal of Organic Chemistry, Vol. 33, p. 3126-3132(1968) [非专利文献 3]Klein WL 和其他七人，Alzheimer' s disease-affectedbrain Presence of oligomeric A β ligands (ADDLs) suggests a molecularbasis for reversible memory loss, Proceedings of National Academy ofScience USA 2003, Sep 2 ；100(18)，p.10417-10422。[非专利文献 4] Nitsch RM 和其他十六人，Antibodies against β -amyloid slow cognitive decline in Alzheimer' s disease, Neuron,2003, May 22 ;38, p.547-554。[非专利文献5] JarrettJT禾口其他两人，The carboxyterminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease, Biochemistry,1993, 32(18), p. 4693-4697。[非专利文献6]Glenner GG禾口其他一人，Alzheimer' s disease :initialreport of the purification and characterization of a novel cerebrovascularamyloid protein, Biochemical and biophysical research communications,1984, May 16, 120(3)，p. 885-890。[非专利文献 7] Masters CL 禾口其他五人，Amyloid plaque core proteinin Alzheimer disease and Down syndrome,Proceedings of NationalAcademy of Science USA,1985，Jun,82(12)，p.4245-4249。[非专利文献8]Gouras GK禾口其他^^一人，Intraneuronal A β 42accumulation in human brain, American Journal of Pathology，2000，Jan，156 (1)，p. 15—20。[非专利文献 9] Scheuner D 和其他二 十人，Secreted amyloid β -protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer' s disease isincreased in vivo by the presenilin land 2and APP mutations linked tofamilial Alzheimer' s disease, Nature Medicine,1996, Aug,2(8)，p.864—870。[非专利文献 10]Forman MS 和其他四人，Differential effects of theswedish mutant amyloid precursor protein on β -amyloid accumulation andsecretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of BiologicalChemistry, 1997, Dec 19, 272(51)，p.32247-32253。发明_既述[本发明要解决的技术问题]本发明的目的是提供一种与专利参考文献1所述的氨基二氢噻嗪衍生物和具有 BACEl抑制活性的化合物不同的螺氨基二氢噻嗪化合物，其具有Αβ产生抑制作用或BACEl 抑制作用，并且可用作Αβ导致的且以阿尔茨海默型痴呆为典型的神经变性疾病的预防或治疗剂，本发明的目的还在于提供所述化合物的药物应用。[解决问题的方法]本发明涉及[1]式(I)表示的化合物，
R2 或其药学可接受的盐，其中 环A为C6_1Q芳基或5-到10-元杂环基；L为单键、氧原子或式_C( = 0)NRL-(其中铲为氢原子或可以具有1_3个选自取 代基组α的取代基的Cp6烷基)表示的基团或各自可具有1-3个选自取代基组α的取代 基的Cp6亚烷基、C2_6亚链烯基或C2-6亚炔基；环B为C3_8环烷基、C6_1Q芳基或5-到10-元杂环基；X为各自可具有1-3个选自取代基组α的取代基的C1I亚烷基或C2_3亚链烯基；Y为氧原子、硫原子、亚砜、砜或式-NRy-表示的基团(其中Ry是氢原子或各自可 具有1-3个选自取代基组α的取代基的Cp6烷基、Cp6烷基羰基、C3_8环烷基羰基、C6,芳 基羰基、C1^6烷基磺酰基、C6,芳基磺酰基、C6,芳基或5-到6-元杂芳基)；Z为单键或CV3亚烷基；R1和R2各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、或各自可以具有1-3个选自 取代基组α的取代基的烷基或Cp6烷氧基；R3为氢原子或各自可具有1-3个选自取代基组α的取代基的C^6烷基、C1^6烷基 羰基、c6_1(l芳基羰基、Ch6烷基磺酰基、C6_1(l芳基磺酰基、C3_8环烷基、C6_1(I芳基或5-到10-元 杂环基；R4和R5各自独立地为氢原子、卤素原子或羟基，或各自可具有1-3个选自取代基组 α的取代基的CV6烷基、Cp6烷氧基、C3_8环烷基、C3_8环烷氧基、C6_10芳基或5-到10-元杂 环基；R6^R7和R8各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基或氰基，或各自可具有1-3个选自 取代基组α的取代基的Cp6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、CV6烷氧基、C3_8环烷基、C3_8环烷 氧基、C6_10芳基或5-到10-元杂环基；并且η为1-3的整数；[取代基组α:氢原子、卤素原子、羟基、氧代、氰基、Cp6烷基、三氟甲基、三氟甲氧 基、Cp6烷氧基、C3_8环烷基、C3_8环烷氧基、C6,芳基和5-到10-元杂环基]；[2]如上述[1]所述的化合物或其药学可接受的盐，其中X为可具有1-3个选自取 代基组α的取代基的C"亚烷基；
[3]如上述[1]或[2]所述的化合物或其药学可接受的盐，其中Y为氧原子；[4]如上述[1]或[2]所述的化合物或其药学可接受的盐，其中Y为硫原子或砜 基；[5]如上述[1]或[2]所述的化合物或其药学可接受的盐，其中Y为式-NRy-表示 的基团(其中Ry为氢原子或各自可具有1-3个选自取代基组α的取代基的Cp6烷基、CV6
烷基羰基、C3_8环烷基羰基、C6_10芳基羰基、C1^6烷基磺酰基、C6_10芳基磺酰基、C6,芳基或 5-到6-元杂芳基)；[6]如上述[1]_[5]中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中L为 式-C( = 0)NRL-表示的基团(其中RL为氢原子或可具有1-3个选自取代基组α的取代基 的Cp6烷基)；[7]如上述[1]_[6]中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物， 其中所述化合物选自下列化合物1) (-)-Ν-(2 ‘-氨基 _2，3，5 ‘，6 ‘-四氢螺[苯并吡喃 _4，4 ‘ _[1，3]噻 嗪]-6-基)-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，2)N-(2 ‘-氨基 _2，3，5 ‘ ,6 ‘ _ 四氢螺[苯并吡喃 _4，4 ‘ -[1,3]噻 嗪]-6-基)-5-三氟甲基吡啶-2-甲酰胺，3)N-(2 ‘-氨基 _2，3，5 ‘ ,6 ‘ _ 四氢螺[苯并吡喃 _4，4 ‘ -[1,3]噻 嗪]-6-基)-3，5_ 二氟吡啶-2-甲酰胺，4)N-(2'-氨基-2，3，5’，6’-四氢螺[苯并吡喃-4，4’-[ 1，3]噻嗪]-6-基)-5-溴 嘧啶-2-甲酰胺，5)N-(2'-氨基-2，3，5，，6，-四氢螺[苯并吡喃-4，4，-[ 1，3]噻嗪]-6-基)-5-溴 嘧啶-2-甲酰胺和6)N-(2 ‘-氨基 _2，3，5 ‘ ,6 ‘ _ 四氢螺[苯并吡喃 _4，4 ‘ -[1,3]噻 嗪]-6-基)-3，5- 二氯吡啶-2-甲酰胺；[8] 一种药物组合物，该药物组合物包含上述[1]_[7]中任一项所述的化合物或 其药学可接受的盐作为活性成分；[9]上述[8]的药物组合物，用于抑制淀粉样蛋白蛋白产生；[10]上述[8]的药物组合物，用于抑制位点淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶 1 (BACEl)；[11]上述[8]_[10]中任意一项的药物组合物，用于治疗神经变性疾病；和[12]上述[11]的药物组合物，其中所述的神经变性疾病是阿尔茨海默型痴呆或 唐氏综合征。下面解释本说明书中使用的符号、术语等的含义，并且对本发明作详细描述。在本说明书中，为方便起见，化合物的结构式可以表示一些异构体。然而，本发明 包括所有异构体和异构体混合物例如可以由化合物结构生成的几何异构体、基于不对称碳 的旋光异构体、立体异构体和互变体。本发明并不限于为方便起见而描述的化学式，并且可 以包括任何一种异构体或其混合物。因此，本发明的化合物可以在分子上具有不对称碳原 子并且可以作为旋光活性化合物或外消旋物存在，而且本发明包括各种旋光活性化合物和 外消旋物，不受任何限制。尽管化合物的多晶型可以存在，但是所述化合物同样不限于此，而且可以单一晶型或单一晶型的混合物形式存在。化合物可以是无水物或水合物。这些形 式中的任何一种都包括在本申请的权利要求中。本文的“卤素原子”指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等且优选氟原子或氯原子。"C1^6烷基”指具有1-6个碳原子的烷基。该基团的优选实例包括直链或支链烷基， 例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、 正-己基、1-甲基丙基、1，2- 二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲 基丙基、1，1，2_三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2_二甲基丁基、
2-乙基丁基、1，3_二甲基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。该基团更优选甲基、乙基或 正-丙基。“C2_6链烯基”指具有2-6个碳原子的链烯基。该基团的优选实例包括直链或支 链链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1- 丁烯-1-基、1- 丁烯-2-基、1- 丁 烯-3-基、2- 丁烯-1-基和2- 丁烯-2-基。“C2_6炔基”指具有2-6个碳原子的炔基。该基团的优选实例包括直链或支链炔基， 例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。"(V6亚烷基”指通过从如上述定义的”CV6烷基”上除去任意一个氢原子衍生的二 价基团。该基团的实例包括亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、亚丁基、亚戊基 和亚己基。“C2_6亚链烯基”指通过从如上述定义的“C2_6链烯基”上除去任意一个氢原子衍生 的二价基团。该基团的实例包括1，2_亚乙烯基(亚乙烯基)、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯 基和亚己烯基。“C2_6亚炔基”指通过从如上述定义的“C2-6炔基”上除去任意一个氢原子衍生的二 价基团。该基团的实例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基。"C1^6烷氧基”指其中一个氢原子被氧原子替代的具有1-6个碳原子的烷基。该基 团的实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔 丁氧基、正-戊氧基、异戊氧基、仲-戊氧基、叔-戊氧基、正-己氧基、异己氧基、1，2- 二甲 基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基 丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1- 二甲基丁氧基、2，2- 二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，
3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基。"(V6烷基磺酰基”指其中一个氢原子被磺酰基替代的具有1-6个碳原子的烷基。 该基团的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正-丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正-丁基磺酰 基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正-戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、正-己基 磺酰基和1-甲基丙基磺酰基。"C1^6烷基羰基”指其中一个氢原子被羰基替代的具有1-6个碳原子的烷基。该基 团的优选实例包括乙酰基、丙酰基和丁酰基。"C6_10芳基”指具有6-10个碳原子的芳族烃环基。该基团的实例包括苯基和萘基。 特别优选苯基。"C6_10芳基羰基”指这样的基团，其中羰基与具有6-10个碳原子的芳族烃环基键 合。该基团的优选实例包括苯甲酰基和萘甲酰基。更优选苯甲酰基。"C6_10芳基磺酰基”指这样的基团，其中磺酰基与具有6-10个碳原子的芳族烃环基键合。该基团的优选实例包括苯基磺酰基和萘基磺酰基。更优选苯基磺酰基。“C3_8环烷基”指具有3-8个碳原子的环烷基。该基团的优选实例包括环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。“C3_8环烷氧基”指其中一个氢原子被氧原子替代的具有3-8个碳原子的环烷基。 该基团的优选实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。“C3_8环烷基羰基”指其中一个氢原子被羰基替代的具有3-8个碳原子的环烷基。 该基团的优选实例包括环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基和 环辛基羰基。“5-到10-元杂环基”指包含杂原子的总计具有5-10个环原子的环状基团。该 基团的优选实例包括哌啶基、吡咯烷基、氮杂革基、氮杂环辛烷基(azocanyl)、哌嗪基、1， 4- 二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、 吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异Wl唑基、巧悉唑基、巧悉二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑 基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、 苯并异噻唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、1，3_ 二氧 杂茚满基和1，4_ 二氧杂四氢化萘基。“5-到6-元杂芳基”指本身为包含杂原子的总计具有5-6个环原子的芳族环基的 “5-到10-元杂环基”。该基团的实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、 吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异Wl唑基、巧恶唑基、巧恶二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑 基、呋喃基和噻吩基。"(V3亚烷基”的实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。“C2_3亚链烯基”的实例包括亚乙烯基和亚丙烯基。“取代基组α ”指氢原子、卤素原子、羟基、氧代、氰基、CV6烷基、三氟甲基、三氟甲 氧基、Cp6烷氧基、C3_8环烷基、C3_8环烷氧基、C6,芳基和5-到10-元杂环基。本发明的式(I)螺氨基二氢噻嗪衍生物可以是药学可接受的盐。所述药学可接受 盐的具体实例包括无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、 氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、有机羧酸盐(例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒 石酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐)、有机磺酸盐(例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯 磺酸盐、甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)、氨基酸盐(例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐)、季胺盐、碱 金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。本发明的式(I)螺氨基二氢噻嗪衍生物或其药学可接受的盐可以是它们的溶剂 化物。溶剂化物的实例包括水合物。化合物(I)并不限于具体异构体，而是包括所有可能 的异构体(例如酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、旋光异构体和旋转异 构体)和外消旋物。例如，化合物(I)包括下列互变异构体。[式2]
权利要求
1.式(I)表示的化合物 [式1]
2.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中X为可具有1-3个选自取代 基组α的取代基的C"亚烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中Y为氧原子。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中Y为硫原子或砜基；
5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中Y为式-NRy-表示的基团(其中Ry为氢原子或各自可具有1-3个选自取代基组α的取代基的Cp6烷基、Cp6烷基 羰基、C3_8环烷基羰基、C6_10芳基羰基、C1^6烷基磺酰基、C6_10芳基磺酰基、C6,芳基或5-到 6-元杂芳基)。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中L为式-C(= 0)NRL-表示的基团(其中RL为氢原子或可具有1-3个选自取代基组α的取代基的Ch6烷基)。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中所 述化合物选自下列化合物1)(-)-Ν-(2'-氨基-2，3，5‘，6 ‘-四氢螺[苯并吡喃 _4，4 ‘ _[1，3]噻 嗪]-6-基)-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，2)Ν-(2'-氨基_2，3，5',6'-四氢螺[苯并吡喃_4，4' -[1，3]噻嗪}-6-基)-5-三 氟甲基吡啶-2-甲酰胺，3)Ν-(2'-氨基-2，3，5',6'-四氢螺[苯并吡喃 _4，4' -[1，3]噻嗪]-6-基)-3， 5_ 二氟吡啶-2-甲酰胺，4)N- (2’ -氨基-2，3，5’，6’ -四氢螺[苯并吡喃_4，4’ -[1，3]噻嗪]-6-基)-5-溴嘧 啶-2-甲酰胺，5)N- (2’ -氨基-2，3，5’，6’ -四氢螺[苯并吡喃-4，4’ - [ 1，3]噻嗪]-6-基)-5-溴嘧 啶-2-甲酰胺和6)Ν-(2'-氨基-2，3，5',6'-四氢螺[苯并吡喃 _4，4' -[1，3]噻嗪]-6-基)-3， 5-二氯吡啶-2-甲酰胺。
8.药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐作为 活性成分。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其用于抑制淀粉样蛋白-β蛋白的产生。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其用于抑制β-位点淀粉样蛋白-β前体蛋白裂 解酶 1 (BACEl)。
11.如权利要求8-10中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗神经变性疾病。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述的神经变性疾病是阿尔茨海默型痴呆 或唐氏综合征。
全文摘要
通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐，具有Aβ产生的抑制作用或BACE1抑制作用，并且可用作Aβ导致的且以阿尔茨海默型痴呆为典型的神经变性疾病的预防或治疗剂。
文档编号A61K31/547GK102105475SQ20098012936
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月24日 优先权日2008年7月28日
发明者A·卡恩, 元木贵史, 山本昇, 金子敏彦 申请人:卫材R&D管理有限公司