专利名称：作为促肾上腺皮质激素释放因子受体活性调节剂的取代的氨基甲酸酯衍生物的制作方法
作为促肾上腺皮质激素释放因子受体活性调节剂的取代的
氨基甲酸酯衍生物对相关申请的交叉参考本申请要求2008年7月31日提交的美国临时申请61/085243的优先权。
背景技术：
作用于CRF-I受体的促肾上腺皮质激素释放因子(“CRF”)为人类和其它哺乳动物 的应激相关和焦虑相关的生理应答的首要调节剂。CRF-I受体拮抗剂，包括肽CRF-I受体拮 抗剂(J. Gulyas 等，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. ,92 :10575-10579(1995))和小分子 CRF-1 受体拮抗剂(J. R. McCarthy 等，Curr. Pharm. Design, 5 :289-315 (1999))，已经证实有改善 在几种动物模型中的应激性刺激的作用的能力。已经提出CRF拮抗剂可影响焦虑和抑郁两 者以及其它应激相关的病症。参见 F. Holsboer, T. Psychiatr. Res. 33 (3) :181-214(1999)； S. C. Heinrichs, Y. Tache, Exp. Opin. Invest. Drugs 10(4) :647-659(2001) ；P. J. Gilligan 等，Τ. Med. Chem.，43 :1641-1660(2000)；禾P J. R. McCarthy 等，Ann. Rep. Med. Chem. , 34 11-20(1999)。因此，存在对发现新的小分子CRF拮抗剂的持续需求以治疗各种人类病症， 包括情感障碍(affective disorder)和其它应激相关疾病。本发明提供了技术优势，例如化合物为新颖的且在调节CRF受体中有效。此外，化 合物提供了药物用途的优势，例如，关于它们的作用机制、结合、抑制效能、靶点选择性、溶 解性、安全分布或者生物利用度中的一种或者多种。
发明内容
本发明大体上涉及新的式I的化合物包括它们的盐，其具有治疗情感障碍的用 途。本发明也涉及这些化合物的组合物以及使用这些化合物治疗病症的方法。本发明的一方面为式I的化合物或者其药用盐
权利要求
1.式I的化合物或者其药用盐
2.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中R1为卤素或者氰基；R2为烷基或者取代有 0-3个取代基的吡啶基，所述取代基独立选自商素、氰基、烷基和烷氧基；R3为环烷基；R4为 取代有0-3个取代基的吡啶基，所述取代基独立选自烷基、烷氧基和商代烷氧基；且带有星 号的碳为(S)构型。
3.权利要求2的化合物或者其药用盐，其中R1为氯或者氰基；R2为乙基、丙基、丁基、苯 基、氰基苯基、氯苯基、二氯苯基、吡啶基、(甲基)(甲氧基)吡啶基、(二甲基)(甲氧基) 吡啶基或者(二甲基)(乙氧基)吡啶基；R3为环丙基；R4为(二甲基)(甲氧基)吡啶基 或者(二甲基)(二氟甲氧基)吡啶基；且带有星号的碳为⑶构型。
4.权利要求1的化合物，其中R1为氢、氯、溴、氰基或者甲基。
5.权利要求1的化合物，其中R2为烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R2为苯基或者吡啶基且上述基团取代有0-3个取代基， 所述取代基独立选自商素、氰基、烷基、烷氧基、商代烷基和商代烷氧基。
7.权利要求1的化合物，其中R3为烷基、环烷基或者烷氧基烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R3为环丙基。
9.权利要求1的化合物，其中R4为吡啶基且取代有0-3个取代基，所述取代基独立选 自烷基、烷氧基和商代烷氧基。
10.权利要求1的化合物，其中带有星号的碳为⑶构型。
11.权利要求1的化合物选自下述化合物或者其药用盐吡啶-3-基氨基甲酸⑶-2- (5-氯-3- (6-甲氧基-2，5- 二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧 代吡嗪-1 (2H)-基)-2-环丙基乙酯；6-乙氧基-2，5- 二甲基吡啶-3-基氨基甲酸⑶-2- (5-氯-3- (6-甲氧基-2，5- 二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1 (2H)-基)-2-环丙基乙酯；6-甲氧基_2，5-二甲基吡啶-3-基氨基甲酸( -2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲 基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1 QH) -基)-2-环丙基乙酯；6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基氨基甲酸( -2-(5-氯-3-(6-甲氧基_2，5-二甲基吡 啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1 (2H)-基)-2-环丙基乙酯；苯基氨基甲酸⑶-2- (5-氯-3- (6- ( 二氟甲氧基)-2，5- 二甲基吡啶-3-基氨 基)-2-氧代吡嗪-1 (2H)-基)-2-环丙基乙酯；吡啶-3-基氨基甲酸⑶-2- (5-氯-3- (6- (二氟甲氧基)_2，5- 二甲基吡啶-3-基氨 基)-2-氧代吡嗪-1 (2H)-基)-2-环丙基乙酯；苯基氨基甲酸⑶-2- (5-氯-3- (6-甲氧基-2，5- 二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡 嗪-1 OH)-基)-2-环丙基乙酯；·3-氰基苯基氨基甲酸(S)-2- (5-氯-3- (6-甲氧基-2，5- 二甲基吡啶-3-基氨 基)-2-氧代吡嗪-1 (2H)-基)-2-环丙基乙酯；·2-氯苯基氨基甲酸( -2- (5-氯-3- (6-甲氧基-2，5- 二甲基吡啶_3_基氨基)-2-氧 代吡嗪-1 (2H)-基)-2-环丙基乙酯；·4-氯苯基氨基甲酸⑶-2-(5-氯-3- (6-甲氧基-2，5- 二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧 代吡嗪-1 (2H)-基)-2-环丙基乙酯；·3，5- 二氯苯基氨基甲酸⑶-2- (5-氯-3- (6-甲氧基-2，5- 二甲基吡啶-3-基氨 基)-2-氧代吡嗪-1 (2H)-基)-2-环丙基乙酯；和·2，4- 二氯苯基氨基甲酸⑶-2- (5-氯-3- (6-甲氧基-2，5- 二甲基吡啶-3-基氨 基)-2-氧代吡嗪-1 (2H)-基)-2-环丙基乙酯。
12.—种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或者其药用盐，以及药用载体。
13.治疗情感障碍的方法，其包括向患者给予权利要求1的化合物。
14.权利要求13的方法，其中所述障碍为焦虑。
15.权利要求13的方法，其中所述障碍为抑郁。
全文摘要
本发明提供了式(I)的化合物包括它们的盐以及组合物和使用所述化合物的方法。所述化合物为CRF受体拮抗剂且可用于治疗与异常CRF水平或者CRF受体的异常功能相关的病症。
文档编号A61K31/497GK102105149SQ200980129319
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月29日 优先权日2008年7月31日
发明者理查德.A.哈茨, 约翰.E.麦科尔, 维杰.T.阿胡杰 申请人:百时美施贵宝公司