专利名称：作为钙通道阻断剂的n-哌啶基乙酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于治疗与钙通道功能相关的病况，和尤其与T-型钙通道活性相关的病况的化合物。更具体地，本发明涉及可用于治疗病况如心血管疾病，癫痫症，癌，肥胖，失眠，和疼痛的包含取代的氨基N-哌啶基乙酰胺衍生物的化合物。
背景技术：
钙通过电压门钙通道进入细胞，调解各种各样的细胞和生理响应，包括兴奋收缩·偶联，荷尔蒙分泌和基因表达(Miller, R.J.，科学(1987) 235:46-52; Augustine, GJ.等人，Annu Rev Neurosci (1987) 10:633-693)。在神经元中，I丐通道直接影响膜电位并对电性能如可激发性，重复发射图案和起搏器活性有贡献。钙进入进一步通过直接调节钙依赖性离子通道和调节钙依赖性酶如蛋白质激酶C和钙调素依赖性蛋白质激酶II的活性而影响神经元功能。钙浓度在预突触神经末端处的增加触发了神经传递质的释放，这也影响轴突生长物和生长圆锥在成长神经元中的迁移。钙通道调解各种正常生理功能，而且也与许多人病症相关。钙媒的人病症的例子包括但不限于天生偏头风，小脑协调不能，咽痛，癫痫症，高血压，局部缺血，和一些心律失常。对这些病症中的某些的临床治疗已通过开发治疗钙通道拮抗剂(如，二氢吡啶，苯基烷胺，和苯并硫氮平，都是目标L-型钙通道)而辅助(Janis，RJ.& Triggle1DJ.,离子钙通道:其性能，功能，调节和临床显示(1991) CRC Press, London)。原来的钙通道已根据其电生理和药理性能被划分成T-，L-, N-, P/Q-和R-型(在Catterall, ff. , Annu Rev Cell Dev Biol(2000) 16:521-555;Huguenard, J. R. , Annu RevPhysiol (1996) 58:329-348中回顾)。T-型(或低电压激活)通道描述了一大类在负电位下短暂地激活和在静息电位下对变化高度敏感的分子。L-, N-和P/Q-型通道在更正的电位下激活(高电压激活)和具有不同的动力学和电压依赖性(Catterall (2000) ;Huguenard(1996))。T-型通道的特征可在于更负值范围的激活和失活，快速失活，缓慢减活，和较小的单通道电导。有三种子型的已被分子，药理，和电生理确定的T-型钙通道这些子型已被分别称作a 1G, α 1Η,和α π(另外称作Cav3. I, Cav 3. 2 和 Cav 3. 3)。T-型钙通道涉及各种医学病况。在缺乏表达Ciie子单元的基因的鼠中，观察到对失神发作的耐性(Kim, C.等人，Mol Cell Neurosci (2001) 18 (2) : 235-245)。其他研究也表明α1Η子单元在癫痫症的发作中(Su, H.等人，J Neurosci (2002) 22:3645-3655)。力证表明，一些现有抗1惊厥剂药物，如乙琥胺通过阻断T-型通道而起作用(Gomora, J. C，等人，Mol Pharmocol(2001)60:1121-1132)。低压激活钙通道在心血管体系的组织中高度表达。米贝拉地尔，一种对T-型相比L-型通道具有10-30倍选择性的钙通道阻断剂，已被认可用于高血压和咽痛。由于与其他药物的相互作用，它上市不久就从市场上撤回(Heady，T. N.，等人，Jpn JPharmocol(2001)85:339-350)。正有大量证据表明，T-型钙通道在癌细胞中被异常地表达和对这些通道的阻断可减少细胞增生，除了诱导编程性细胞死亡。最新研究还显示，T-型钙通道在胸癌细胞中的表达是增生态依赖性的，即通道在快速复制过程中在较高水平下表达，且一旦细胞处于非增生态，该通道的表达极小。因此，选择性地阻断钙通道进入癌细胞可以是一种用于防止肿瘤生长的有价值的方案(PCT专利申请Nos. WO 05/086971和WO 05/77082; Taylor, J.T.,等人，World J. Gastroenterol (2008) 14 (32) : 4984-4991; Heo, J. H.,等人，生物有机 &药用化学通讯(2008) 18:3899-3901)。
证据不断表明，T-型钙通道也与疼痛有关(参见例如US专利申请No. 2003/086980; PCT 专利申请 Nos. WO 03/007953 和 WO 04/000311)。米贝拉地尔和乙琥胺都已在鼠神经病痛的脊柱神经结扎模型中显示出抗痛觉过敏活性(Dogrul，A.，等人，Pain (2003) 105:159-168)。除了心血管疾病，癫痫症(另外参见US专利申请No. 2006/025397)，癌和慢性和急性疼痛，T-型钙通道已涉及糖尿病(US专利申请No. 2003/125269),睡眠病症(US专利申请No. 2006/003985)，帕金森氏疾病(US专利申请No. 2003/087799);精神病如精神分裂症(US专利申请No. 2003/087799)，过活性膀胱(Sui, G. -P.,等人，英国泌尿外科国际杂志(2007)99(2) :436-441;另外参见US2004/197825)，肾疾病(Hayashi, K.,等人，药理科学杂志(2005)99:221-227),神经保护和雄性出生控制。Uebele,等人，临床研究杂志doi : 10. 1172/JCI 36954 (2009年4月被承认出版，作为” T-型钙通道抑制鼠的高脂肪饮食诱导的体重增加的结抗作用”在线出版)报道，选择性T-型钙通道拮抗剂诱导鼠的失眠，而且减少与高脂肪饮食有关的体重增加，和通过减少脂肪聚集而改进身体构成。他们发现，缺少某些T-型钙通道的鼠经历改变了的睡眠周期，而且还对与高脂肪饮食有关的体重增加有抵抗，因此研究这些T-型钙通道的选择性抑制剂的作用。它们表明，称作TTA-A2的选择性T-型钙通道抑制剂造成相同作用。尤其是，接受抑制剂的肥胖鼠减少体重和脂肪，并增加肌肉块。治疗正常体重鼠，该抑制剂造成睡眠增加，和防止高脂肪饮食所引起的体重增加。因此，这些选择性T-型钙通道拮抗剂已被表明可防止或治疗饮食诱导的体重增加。重量增加，肥胖，和睡眠病症因此在可用T-型钙通道拮抗剂治疗的钙通道病症的范围内。本文描述的化合物，组合物和方法因此可用于治疗或防止重量增加，如，用于治疗肥胖或用于减少由于高脂肪饮食摄入而引起的体重增加。它们还可用于消除失眠症或时差，和促进或恢复正常的昼夜节律。所有的专利，专利申请和出版物在此作为参考完全并入本发明。本发明的公开内容
本发明涉及可用于治疗通过钙通道活性调解的病况和尤其是通过T-型通道活性调解的病况的化合物。本发明化合物是N-哌啶基乙酰胺衍生物，其结构特点能够增加化合物的钙通道阻断活性。因此，本发明一方面涉及一种治疗通过钙通道活性调解的病况的方法，包括向需要这种治疗的病人给药至少一种具有结构式(I)的化合物
权利要求
1.用于治疗通过钙离子通道活性调节的病况的结构式(I)的化合物或其药物可接受盐或配合物，其中所述化合物具有结构式
2.权利要求I的用途，其中所述病况通过T-型钙通道活性而调节。
3.权利要求I的用途，其中所述病况是心血管疾病，癫痫症，糖尿病，癌，慢性或急性疼痛，睡眠病症，帕金森氏疾病，精神病，活动过度膀胱，肾疾病，成瘾，肥胖，神经保护或雄性出生控制。
4.权利要求I的用途，其中所述病况是心血管疾病，癫痫症，肥胖，癌或慢性或急性疼痛。
5.权利要求I的用途，其中具有结构式(I)的化合物中的Ar是任选取代的苯基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，异喝唑基，苯并咪唑基，噻唑基，硫代苯基，苯并噻唑基，或吲哚基。
6.权利要求I的用途，其中具有结构式(I)的化合物中的Ar是任选取代的苯基。
7.权利要求I的用途，其中具有结构式(I)的化合物中的η是O。
8.权利要求I的用途，其中具有结构式(I)的化合物中的Ar上的任选的取代基独立地选自氟，溴，氯，三氟甲基，甲基，ニ氟甲氧基，三氟甲氧基，甲基磺酰基，t-丁基，t-丁基氧基，甲氧基，苯氧基，吡咯烷基，吡啶基氧基吗啉代甲基，羟基，(CH3)3COC(O)或两个任选的取代基可与Ar —起共同形成五元杂环，其中所述两个取代基共同形成-O-CH2-O-,-O-CF2-O-或-O-CH2CH2-。
9.权利要求I的用途，其中在具有结构式(I)的化合物中，B是0H。
10.权利要求I的用途，其中在具有结构式(I)的化合物中，B是NY2。
11.权利要求10的用途，其中具有结构式(I)的化合物中的至少ー个Y是H或甲基。
12.权利要求10的用途，其中具有结构式(I)的化合物中的至少ー个Y是任选取代的烷基或杂烷基。
13.权利要求10的用途，其中，在具有结构式(I)的化合物中，羰基紧邻B中的N。
14.权利要求10的用途，其中ー个Y和ー个R在具有结构式(I)的化合物中共同形成任选取代的杂环(4-6个环成员)，或两个Y共同形成任选取代的杂环(4-6个环成员)。
15.权利要求I的用途，其中具有结构式(I)的化合物中的每ーR是H，或在相同碳原子上的两个R共同形成=0。
16.权利要求I的用途，其中化合物是具有结构式(2)的化合物
17.权利要求16的用途，其中具有结构式(I)的化合物中的ー个Y是H或甲基，和ー个Y是任选取代的烷基(1-6C)或SO2R4,其中R4是任选取代的烷基(1-5C)。
18.权利要求I的用途，其中化合物是
19.药物组合物，包含具有结构式(I)的化合物
20.权利要求19的药物组合物，其中Ar是任选取代的苯基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，异嚷唑基，噻唑基，硫代苯基，苯并噻唑基，或吲哚基。
21.权利要求19的药物组合物，其中Ar是任选取代的苯基。
22.权利要求19的药物组合物，其中η是O。
23.权利要求19的药物组合物，其中Ar上的任选的取代基独立地选自氟，溴，氯，三氟甲基，甲基，ニ氟甲氧基，三氟甲氧基，甲基磺酰基，t-丁基，t-丁基氧基，甲氧基，苯氧基，吡咯烷基，吡啶基氧基吗啉代甲基，羟基，(CH3)3COC(O)或其中两个任选的取代基与Ar共同形成五兀杂环，其中所述两个取代基共同形成-O-CH2-O-, -O-CF2-O-或-0_CH2CH2-。
24.权利要求19的药物组合物，其中B是0H。
25.权利要求19的药物组合物，其中B是NY2。
26.权利要求25的药物组合物，其中至少ー个Y是H或甲基。
27.权利要求25的药物组合物，其中至少ー个Y是烷基或杂烷基。
28.权利要求25的药物组合物，其中羰基紧邻B中的N。
29.权利要求25的药物组合物，其中ー个Y和ー个R共同形成任选取代的杂环(4-6个环成员)，或两个Y共同形成任选取代的杂环(4-6个环成员)。
30.权利要求19的药物组合物，其中每ーR是H，或在相同碳原子上的两个R共同形成=Oo
31.权利要求19的药物组合物，其中该化合物具有结构式(2):
32.权利要求31的药物组合物，其中ー个Y是H或甲基和ー个Y是任选取代的烷基(1-6C)或SO2R4其中R4是任选取代的烷基(1-5C)。
33.权利要求19的药物组合物，其中该化合物是
34.ー种具有结构式(I)的化合物，用于治疗或预防肥胖，其中该化合物具有结构式
35.权利要求34的化合物，用于促进体重减轻。
36.权利要求34的化合物，其中该化合物是具有结构式(2)的化合物
全文摘要
本发明公开了有效地改善其特征在于非所需钙通道活性，尤其非所需T-型钙通道活性的病况的方法和化合物。具体地，公开了一系列如结构式(1)所示的N-哌啶基乙酰胺衍生物作为钙离子通道激活调节剂，也公开了包含这些化合物的组合物和这些化合物在治疗或预防病况如肥胖中的用途。
文档编号A61K31/454GK102695506SQ200980129679
公开日2012年9月26日 申请日期2009年6月2日 优先权日2008年6月2日
发明者H.帕茹赫什, J.谭, L.张, M.格林伍德, N.查卡, R.考尔, Y.丁, Y.周, Y.朱 申请人:扎里卡斯药品有限公司