专利名称：固体药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种固体制剂，其包含下述式(I)代表的化合物、PH调节剂和利尿剂， 其在化合物(I)和利尿剂的稳定性和溶出特性方面是优异的。
背景技术：
药品的安全有效极为重要。即使药品在刚生产出后是安全有效的，然而如果在储藏和分配药品时药品容易分解或变质，则不认为其是安全和有效的药品。因此，药品的稳定性极其重要。为了确保药品的有效性和安全性，不仅活性成分本身的有效性和安全性是重要的，而且药物制剂的性质如在体内的药物溶出性质等也极为重要。例如，当药物制剂中的药物溶出太迟，则血药浓度不能达到有效水平，也不能充分显示出预期的效果。另一方面，当制剂中的药物溶出过快，则血药浓度迅速增加，导致产生副作用的高风险。换言之，除了有效性和安全性之外，还要求药品确保药物的稳定性和一定水平的溶出性质。公知的是药物的溶出性质与其溶解度相关。一般而言，公知的是药品的溶解性越低导致药品的溶出性质越慢。式(I)所代表的苯并咪唑衍生物或其盐(下文有时被称作化合物(I))，具有强烈的血管紧张素II受体拮抗活性，
R1
C ]Γ
S^^n(I)其中，R1是具有可去质子化氢原子的单环状含氮杂环基团，R2是酯化羧基，R3是任选被取代的低级烷基，该化合物(I)特别是2-乙氧基-l-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢_1，2，
恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-IH-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯盐(专利文献1)，这样的化合物被认为有望用作高血压等的治疗药物。药物制剂通常在中性pH范围内制备，然而，化合物(I)在中性pH范围内不稳定， 因此，需要对包含化合物(I)的药物制剂的性质进行控制以稳定化合物(I)。然而，化合物 (I)在其稳定存在的PH范围内，溶解度较低。而且，由于化学性质不同，不是很容易将包含化合物(I)和其他活性成分例如利尿剂等的复方药品配制成在稳定性和溶出性质方面优异的制剂。作为复方药品，已知的有具有血管紧张素II拮抗活性的化合物和具有利尿作用的化合物的组合(专利文献幻，和包含对乙酰氨基酚颗粒的内服固体制剂，后者通过通过分别制粒法制得以抑制对乙酰氨基酚的不愉快气味以及防止其变色(专利文献幻。然而， 还未发现可以同时提供药物稳定性和溶解性即溶出性质的包含化合物(I)和利尿剂的复
合药品。引用列表专利文献专利文献1 :W02005/080384专利文献2 :US-B_5721263专利文献3 JP-A-200U945M
发明内容
发明要解决的问题包含化合物⑴和利尿剂的制剂对于预防或治疗循环系统疾病如高血压、心力衰竭、糖尿病肾病、动脉硬化等有效，并具有很高的临床疗效。本发明所要解决的问题在于提供一种在化合物(I)和利尿剂稳定性及其溶出性质方面优异的固体制剂。解决问题的方法本发明人已经深入进行地研究，试图同时实现化合物⑴在制剂中的稳定性及其在制剂中的溶出性质，并且发现通过PH调节剂和化合物⑴的共存，并进一步使用pH调节剂将其固体制剂的PH调节至化合物(I)溶解度较低的范围，可以出乎意料地实现上述目的。此外，研究发现将利尿剂和包含PH调节剂的化合物⑴分别制粒可以使其更加稳定， 因此，可以获得化合物(I)溶出性质比一般颗粒制剂更加优异的制剂，从而完成了本发明。相应地，本发明涉及[1]固体制剂，其包含式(I)代表的化合物或其盐、PH调节剂和利尿剂，
权利要求
1.固体制剂，其包含式(I)代表的化合物或其盐、PH调节剂和利尿剂，
2.根据权利要求1中所述的固体制剂，其中，式(I)代表的化合物或其盐是2-乙氧基-1-{[2’ -(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1Η_苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯钾盐。
3.根据权利要求1或2中所述的固体制剂，其中，所述利尿剂是氯噻酮或氢氯噻嗪。
4.根据权利要求1中所述的固体制剂，其中，式(I)代表的化合物的盐是2-乙氧基-1-{[2’ -(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-囔二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1Η_苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯钾盐，且所述利尿剂是氯噻酮。
5.根据权利要求1中所述的固体制剂，其中，所述PH调节剂的pH值为2至5。
6.根据权利要求1中所述的固体制剂，其中，pH调节剂是选自酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、磷酸、苹果酸、抗坏血酸、乙酸和酸性氨基酸中的酸性物质，或其盐，或它们的溶剂合物。
7.根据权利要求1中所述的固体制剂，其中，所述pH调节剂是富马酸单钠，或者是富马酸与钠离子供体的组合。
8.固体制剂，其包含第一部分和第二部分，第一部分包含式(I)代表的化合物或其盐和PH调节剂，
9.根据权利要求1中所述的固体制剂，其中，式(I)代表的化合物或其盐和PH调节剂包含在第一部分中，利尿剂包含在第二部分中，该固体制剂为包含由第一部分形成的第一层和由第二部分形成的第二层的多层片剂。
10.根据权利要求1中所述的固体制剂，其中，所述pH调节剂在制剂中所占比例为 0. 01-20 重量 ％。
11.一种稳定固体制剂中的式(I)所代表的化合物或其盐和利尿剂的方法，其包括向所述固体制剂中添加PH调节剂。
12.—种改善式(I)所代表的化合物或其盐从固体制剂中的溶出性质的方法，该固体制剂包含式(I)所代表的化合物或其盐和利尿剂，所述方法包括向固体制剂中添加PH调节剂。
全文摘要
本发明涉及固体制剂，其包含式(I)代表的化合物或其盐、pH调节剂和利尿剂，其中，各个符号如说明书中所定义，该固体制剂在式(I)代表的化合物和利尿剂的稳定性和溶出特性方面是优异的。
文档编号A61K31/4245GK102164918SQ20098013806
公开日2011年8月24日 申请日期2009年7月29日 优先权日2008年7月31日
发明者田上宽, 野村纯也 申请人:武田药品工业株式会社