专利名称：作为酪氨酸酶抑制剂的新颖的4-(杂环烷基)苯-1,3-二酚化合物，其制备方法及其在人类 ...的制作方法
作为酪氨酸酶抑制剂的新颖的4-(杂环烷基)苯-1, 3- 二酚化合物，其制备方法及其在人类药物及化妆品中的应用本发明涉及作为工业及有用产品的新颖的4-(杂环烷基)苯-1，3- 二酚化合物。 还涉及其制备方法及其作为酪氨酸酶抑制剂在用于治疗或预防色素性病变的药物或化妆品组合物中的应用。皮肤色素沉着，特别是人类皮肤色素沉着，是树突细胞一黑素细胞合成黑素的结果。黑素细胞含有称作黑素体的细胞器，它将黑素转移到角质形成细胞的上层中，后者随后通过表皮的分化被转运到皮肤的表面(Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar Μ, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996； 63: 1-10； Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5: 2902-2909)。酪氨酸酶是黑素发生中起关键作用的酶，它催化黑素合成的头两步。酪氨酸酶的纯合突变引起I型眼皮肤白化病，其特征是完全缺乏黑素合成(Toyofuku K, Wada I， Spritz RAj Hearing VJj The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCAl): sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001 ； 355: 259-269)。对于由黑素的产生增多造成的色素沉着病，现在还没有能满足患者和皮肤科医师的全部期望的治疗方法。为了治疗色素沉着病，发展新的治疗手段很重要。大多数已知的皮肤美白化合物是酚类或氢醌衍生物。这些化合物抑制酪氨酸酶， 但是它们大都因为形成醌而对黑素细胞有细胞毒性。这种毒性作用有造成皮肤永久性脱色素的危险。特别希望得到能够抑制黑素发生，同时对于黑素细胞的毒性很弱或没有毒性的化合物。在文献中已描述的化合物中，专利申请WO 99/15148公开了 4-环烷基间苯二酚作为脱色素剂的应用。专利FR 2704428公开了 4_卤-间苯二酚作为脱色素剂的应用。专利申请WO 2006/0972 和WO 2006/097223公开了 4_环烷基甲基间苯二酚作为脱色素剂的应用。专利申请WO 2005/085169公开了 3_(2，4_ 二羟基苯基)丙酸烷基酯作为脱色素剂的应用。专利申请WO 2004/017936公开了 3_(2，4_ 二羟基苯基)丙烯酰胺作为脱色素剂的应用。专利申请WO 2004/052330公开了 4_[1，3] 二噻烷_2_基间苯二酚作为脱色素剂
的应用。特别是，专利EP 0341664公开了 4_烷基间苯二酚作为脱色素剂的应用，其中的 4-正丁基间苯二酚也称作rucinol，是以IKlen 的名称销售的脱色霜的成分的一部分。申请人:现已出乎意料和令人惊奇地发现，有4_(杂环烷基)苯-1，3- 二酚结构的新颖化合物具有很好的酪氨酸酶抑制活性和很低的细胞毒性。另外，这些化合物的酪氨酸酶抑制活性大于rucinol，与此同时，其对黑素细胞的细胞毒性小于rucinol。这些化合物可用于人类药物，特别是皮肤病药物，以及化妆品领域。因此，本发明涉及以下通式(I)化合物，以及通式(I)化合物的盐，及其异构体和对映异构体形式
权利要求
1.以下通式(I)化合物及通式(I)化合物的盐，其异构体和对映异构体形式
2.权利要求1的化合物，其特征在于，它是与选自有机碱和无机碱的一种碱形成的盐的形式。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于，它是水合物或溶剂化物的形式。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其特征在于 Rl代表氢^1-C4烷基或羟甲基，R2代表氢， R3代表氢， R4代表氢， X代表氧原子， Y代表氢或氟原子， m=l 禾口 n=l,以及这些化合物的盐，及其异构体和对映异构体形式。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其特征在于，它选自以下化合物14-(四氢吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚24-(四氢噻喃-4-基)苯-1，3- 二酚3:4-(顺-2，6-二甲基四氢吡喃-4-基)苯-1，3-二酚4反-4-(2-甲基四氢吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚5顺-4-(2-甲基四氢吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚6反-4-(2-乙基四氢吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚7顺-4-(2-乙基四氢吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚8反-4-(2-羟甲基四氢吡喃-4-基)苯-1，3-二酚94- (2，2，6，6-四甲基四氢吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚104-(四氢呋喃-3-基)苯-1，3- 二酚11:4-(四氢噻吩-3-基)苯-1，3-二酚12:4-(6-氧杂螺[4. 5]癸-9-基)苯-1，3- 二酚134-氯-6-(四氢吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚144-氟-6-(四氢吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚15:4-(2, 2-二乙基四氢吡喃-4-基)苯-1，3-二酚164-(四氢吡喃-3-基)苯-1，3- 二酚17反-4-(5-羟甲基四氢呋喃-3-基)苯-1，3-二酚18顺-4-(5-羟甲基四氢呋喃-3-基)苯-1，3-二酚19反-4-氟-6-(5-羟甲基四氢呋喃-3-基)苯-1，3-二酚20顺-4-氟-6-(5-羟甲基四氢呋喃-3-基)苯-1，3- 二酚21反-4-氟-6-(2-羟甲基四氢吡喃-4-基)苯-1，3-二酚22顺-4-氟-6-(2-羟甲基四氢吡喃-4-基)苯-1，3- 二酚23顺-4- (8-氧杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)苯-1，3- 二酚24反-4- (8-氧杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)苯-1，3- 二酚25:4-氟-6-(四氢噻喃-4-基)苯-1，3-二酚。
6.权利要求1至5中任一项的至少一种化合物作为药物的应用。
7.权利要求6的应用，其特征在于，所述化合物具有酪氨酸酶抑制活性。
8.权利要求6或7的在治疗和/或预防色素性病变方面的应用。
9.权利要求8的应用，其特征在于，所述的色素性病变选自黄褐斑、褐黄斑、着色斑、 老年斑、与光照老化有关的不规则的色素沉着过度、雀斑、由擦伤造成的炎后色素沉着过度、烧伤、瘢痕、皮肤病、接触性变态反应；痣、遗传性色素沉着过度、代谢或药物原因的色素沉着过度、黑素瘤或任何其它的色素沉着过度性病变。
全文摘要
本发明涉及以下通式(I)的新颖的4-(杂环烷基)苯-1,3-二酚化合物，含有它们的组合物，其制备方法及其在用于治疗或预防色素性病变的药物或化妆品组合物中的应用。
文档编号A61K31/341GK102238948SQ200980148286
公开日2011年11月9日 申请日期2009年12月2日 优先权日2008年12月2日
发明者J-C.帕斯卡尔, J-G.布瓦托 申请人:盖尔德马研究及发展公司