专利名称：吡咯并吡嗪基脲激酶抑制剂的制作方法
吡咯并吡嗪基脲激酶抑制剂本发明涉及新型的吡咯并吡嗪基脲衍生物的应用，所述吡咯并吡嗪基脲衍生物是 JAK抑制剂且选择性抑制JAK3，并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。蛋白激酶构成人类酶中的最大家族之一，并且通过将磷酸基团加成到蛋白上而调节许多不同的信号传导过程；特别是酪氨酸激酶在酪氨酸残基的醇部分上将蛋白磷酸化。 酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经牵涉于多种人类疾病中，所述的疾病包括癌症、自身免疫和炎性疾病。由于蛋白激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，因此它们提供用小分子激酶活性抑制剂调节细胞功能的手段，并因此成为良好的药物设计靶。除了治疗激酶-介导的疾病过程之外，选择性和有效的激酶活性抑制剂也可以用于研究细胞信号传导过程和识别具有治疗意义的其它细胞靶。JAK (JAnus Kinase)是细胞质蛋白酪氨酸激酶的家族，包括JAKl，JAK2， JAK3和 Κ2。每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Armu. Rev. Immunol. 16(1998)，pp. 293-322)。JAK在配体结合后被活化，并且通过将细胞因子受体磷酸化而开始信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录激活因子)的其它分子的停靠位，并且磷酸化的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的 DNA结合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子-应答基因的启动子中存在的特异性DNA序列上(Leonard等，(2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105 :877-888)。JAK/STAT信号传导已经牵涉于许多异常免疫应答如变态反应，哮喘，自身免疫疾病如移植(同种异体移植物)排斥，类风湿性关节炎，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化的介导中，以及牵涉于实体和血液癌如白血病和淋巴瘤。因此，JAK和STAT是多种潜在缠结的信号-转导路径的成分(Oncogene 19(2000), pp. 5662-5679)，这表明在不干扰其它信号转导路径的情况下难以特异性靶向 JAK-STAT路径的一个要素。JAK激酶，包括JAK3，在患有急性淋巴母细胞白血病的小儿的初级白血病细胞中被充足表达，所述急性淋巴母细胞白血病是小儿癌的最常见形式，并且研究已经将某些细胞中的STAT活化与信号调节编程性细胞死亡相关联(Demoulin等，(1996), Mol. Cell. Biol. 16 :4710-6 Jurlander 等，(1997)，Blood. 89 :4146-52 ；Kaneko 等，(1997)，Clin. Exp. Immun. 109 :185-193 ；和 Nakamura 等，(1996)，J. Biol. Chem. 271 :19483-8)。还知道它们对于淋巴细胞分化、功能和存活是重要的。JAK3特别是在淋巴细胞，巨噬细胞和肥大细胞的功能中起着基本作用。考虑到此JAK激酶的重要性，调节JAK路径的化合物，包括对于JAK3选择性的那些化合物，可以用于治疗涉及淋巴细胞，巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或症状(Kudlacz 等，Q004)Am. J. Transplant 4 :51-57 ；Changelian (2003) Science302 875-878)。其中预期JAK路径的靶向或JAK激酶(特别是JAK!3)的调节在治疗上是有用的症状包括白血病，淋巴瘤，移植排斥(例如，胰岛移植排斥，骨髓移植应用(例如，移植物抗宿主疾病)，自身免疫疾病(例如，糖尿病)和炎症(例如，哮喘，变态反应)。下面更详细地论述对于JAK3抑制可以受益的症状。但是，与JAK1，JAK2和Tyk2的相对普遍存在的表达相反，JAK3具有更受到限制和调节的表达。尽管一些JAK(JAKl，JAK2，Tyk2)被各种细胞因子受体使用，但是JAK3仅被在它们的受体中含有Yc的细胞因子使用。因此，对于迄今显示其受体使用普通的Y链的细胞因子；IL-2，IL-4，IL-I, IL_9，IL-15和IL-21，JAK3在细胞因子信号传导中起作用。其中JAKl与细胞因子IL-2，IL-4，IL-T, IL-9和IL-21的受体相互作用，而其中JAK2与IL-9 和TNF-α的受体相互作用。通过某些细胞因子结合到它们的受体上(例如，IL-2，IL-4， IL-7，IL-9, IL-15和IL-21)，发生受体低聚，导致缔合的JAK激酶的胞质尾区开始接近并且有利于在JAK激酶上的酪氨酸残基的磷酸根转移。此磷酸根转移导致JAK激酶的活化。动物研究提出JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中起着关键作用，而且JAK3对于保持T细胞功能在构成上是需要的。免疫活性通过此新机理的调节可以证明在治疗T细胞增殖病症如移植排斥和自身免疫疾病中是有用的。特别是，JAK3已经牵涉于多种生物过程中。例如，已经表明由IL-4和IL_9诱导的鼠肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和、链-信号传导(Suzuki等，(2000)， Blood 96:2172-2180)。JAK3还在IgE受体-介导的肥大细胞脱粒响应中起关键作用 (Malaviya 等，(1999)，Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 :807-813)，并且已经表明 JAK3 激酶的抑制防止I型超敏性反应，包括过敏反应(Malaviya等，(1999)，J. Biol. Chem. 274 27028-27038)。还表明JAK3抑制导致同种异体移植物排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)， Transp 1. Proc. 33 :3268-3270)。JAK3激酶还牵涉于涉及以下疾病的机理中早期和晚期的类风湿性关节炎(Muller-Ladner 等，(2000)，J. Immunal. 164 :3894-3901)；家族性肌萎缩侧索硬化(Trieu 等，(2000)，Biochem Biophys. Res. Commun. 267 :22-25)；白血病 (Sudbeck 等，(1999)，Clin. Cancer Res. 5 :1569-1582)；蕈样肉芽肿病，T-细胞淋巴瘤的一种形式(Nielsen 等，(1997)，Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769)；和异常细胞生长 (Yu 等，(1997)，J. Immunol. 159 :5206-5210 ；Catlett-Falcone 等，(1999)，Immunity 10 105-115)。JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂器官移植，异种移植， 狼疫，多发性硬化，类风湿性关节炎，银屑病，I型糖尿病和来自糖尿病的并发症，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫甲状腺病症，溃疡性结肠炎，局限性肠炎，阿尔茨海默病，白血病和其中免疫抑制是适宜的其它症状。还报道了 JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚 (J. Immunol. 168(2002)，pp. 2475-2482) 由于用于 SCID 的骨髓移植是有疗效的(Blood 103(2004)，pp. 2009-2018)，似乎不太可能JAK3在其它组织或器官中具有必要的非丰余性功能。因此，与免疫抑制药物的其它靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具有限于免疫系统的表达的分子靶的试剂可能导致最佳的药效毒性比。因此，在理论上，靶向JAK3将在需要它的情况下(即，对主动参与免疫应答的细胞)提供免疫抑制，而不导致在这些细胞群体之外的任何效果。尽管在多种STAT+菌株中已经描述了缺陷性免疫应答 (J. Investig. Med. 44(1996)，pp. 304-311 ；Curr. Opin. CellBiol. 9(1997)，pp. 233-239)，但是STAT的普遍分布和这些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实已经促成它们作为用于免疫抑制的关键靶的非选择性。
考虑到预期受益于包括JAK路径的调节在内的治疗的大量症状，立即明显的是调节JAK路径的新化合物和使用这些化合物的方法应当对各种各样的病人提供实质的治疗上的益处。本文中提供的是新型吡咯并吡嗪基脲衍生物，其用于其中靶向JAK路径或抑制 JAK激酶(特别是JAK3)的病症治疗，并且在治疗上可用于治疗自身免疫和炎性疾病。本文中提供的新型吡咯并吡嗪基脲衍生物选择性抑制JAK3并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。本发明的化合物调节JAK路径并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪基脲衍生物，其中优选的化合物选择性抑制JAK3。例如，本发明的化合物可以抑制JAK3，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪基脲衍生物。此外，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK2，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪基脲衍生物。类似地，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAKl，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪基脲衍生物。本申请提供式I的化合物，
权利要求
1.一种时I的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，苯基，苯基低级烷基，杂环烷基，杂环烷基低级烷基，杂芳基，或杂芳基低级烷基，其任选被一个或多个R1’取代；R1’是卤素，低级烷基，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，氨基，"C( = 0) N(Rla)2, _C( = 0)0 (Rla)，_C( = 0) (Rla)，-S( = 0) 2 (Rla)，氧代，氰基，磺酰氨基，环烷基，或螺环烷基；每个Rla是H或Rlb ；Rlb是低级烷基，低级商代烷基，低级烷氧基，低级亚烷基，羟基低级烷基，氰基低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，螺环烷基，螺环烷基低级烷基，杂环烷基，杂环烷基低级烷基，螺杂环烷基，或螺杂环烷基低级烷基，其任选被一个或多个Rlb’取代；Rlb'是卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，或羟基低级烷基； R2是H或低级烷基；并且R3，R4和R5独立地选自由H，低级烷基，卤素，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基和低级卤代烷基组成的组； 或其药用盐。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R2是H。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3是H。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R4是H。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R5是H。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1是环烷基，优选R1是环己基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1’是低级烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1’是甲基。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1是环烷基低级烷基。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1是苯基低级烷基，优选R1是 ^^ ^fe 乙 ^fe ο
12.根据权利要求1的化合物，其具有式II
13.权利要求12所述的化合物，其中R2是H，R3是H，R4是H，并且R5是H。
14.根据权利要求12至13所述的化合物，其中R1是杂环烷基。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的化合物，其中R1是哌啶。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的化合物，其中R1，是-S(= 0)2(Rla)。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的化合物，其中Rla是低级烷基。
18.根据权利要求12至15中任一项所述的化合物，其中R1是吡咯烷并且R1是_S(= 0)2 (Rla)。
19.根据权利要求12或13所述的化合物，其中R1是杂环烷基低级烷基。
20.权利要求19所述的化合物，其中R1是吡咯烷基亚甲基并且R1，是_S(= 0)2 (Rla)。
21.根据权利要求1的化合物，其选自1-环己基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-苯基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-环戊基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-环庚基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-苄基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-环己基甲基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-((1S，2R)_2-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基)-脲；1-(2-氯-苯基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1- ((R)-1-苯基-乙基)-3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲；1-苯乙基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1- ((S)-1-苯基-乙基)-3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-邻甲苯基-脲；1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲；1-乙基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-叔丁基-3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-异丙基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-乙酸乙酯；N-甲基-2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲基]-乙酰胺；(S)-3-甲基-2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲基]-丁酸甲酯；(S)-3，N-二甲基-2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲基]-丁酰胺；1- ((3S，4S) -3-甲基-四氧-吡喃-4-基)-3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲；1-(5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-2-基)-3-((lS，2R)-2，5，5-三甲基-环己基)-脲；1-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲；1-(3，3-二甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲；1-(3-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-((1R，2S)_2-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪_2_基)-脲；1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-螺[2. 5]辛_5_基-脲；3-环己基-1-甲基-1_(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶_3-基]-3-(5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲；1-(2，2-二甲基-环戊基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲；1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1- (2，2，2-三氟-乙基)-哌啶_3_基]-脲； 1-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸甲酯； 1-((S)-I-乙酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-((1札31 )-3-氨基-环戊基)-3-(5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基)-脲； 1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-哌啶-3-基]-脲； 1- ((R)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸乙酯； 1-(1-丙酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-(1-异丁酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[1-(3-甲基-丁酰基)_哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-环己基-3-(6-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 1-环己基-3-(7-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 1-(1-乙磺酰基-哌啶-3-基)-3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-((S)-I-乙酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-((S)-I-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； (S)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸甲酯； 1-((3S，5S)-1-乙酰基-5-甲基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-脲；1-(1-环丙磺酰基-哌啶-3-基)-3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]_3-(5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； l-((5R，6S)-6-甲基-螺[2. 5]辛 _5_ 基)-3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪 _2_ 基)-脲； l-((5S，6R)-6-甲基-螺[2. 5]辛 _5_ 基)-3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪 _2_ 基)-脲； 1-吡啶-2-基甲基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 1-吡啶-3-基甲基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 1-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-(2-吡啶-3-基-乙基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-(2-异丙基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 1-((1S，2R)_2-甲基-环庚基)-3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基)-脲； 1-((1R，2R)_2-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-((1S，2S)_2-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基)-脲； (R)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸甲酯； 1- ((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-((R)-I-乙酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-(1-环丙羰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-3-基)-脲； 1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[U2，2，2-三氟-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-脲；1-(2-乙基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 1-(1-乙酰基-3-甲基-哌啶-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-(1-甲磺酰基-3-甲基-哌啶-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 3-甲基-4-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲基]-哌啶-1-甲酸甲酉旨； 1-(1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[1-(2-环丙基-乙酰基)-哌啶-3-基]-3-(5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-(1-甲磺酰基-氮杂环庚烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲；3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯； 1-(1-乙酰基-氮杂环庚烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)_哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[1-(丁-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1- ((R)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[ (R)-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲；4-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸甲酯； 1-(1R，2R，4S)_ 双环[2. 2. 1]庚-2-基-3_(5Η_ 吡咯并[2，3_b]吡嗪 _2_ 基)-脲； 1-(1R，2S，4S)_ 双环[2. 2. 1]庚-2-基-3_(5Η_ 吡咯并[2, 3-b]吡嗪 _2_ 基)-脲； 1-(1-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-(1-环丙基甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-((15，35)-3-羟甲基-环己基)-3-(5!1-吡咯并[2, 3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[ (R)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)_哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-脲；1-(⑶-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[⑶-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[ (S)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)_哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-脲；1-(7-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-环己基-脲；1-[(3)-1-(丙-1-磺酰基)-吡咯烷_3-基]-3-(5!1-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[ (S)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)_吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-脲；1-[1_(丙-1-磺酰基)_氮杂环庚烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[1-(2_甲基-丙-1-磺酰基)_氮杂环庚烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；l-[(3S，5S)-5-甲基-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-脲；l-[(3S，5S)-5-甲基-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)_哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2， 3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-((R)-I-乙磺酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[(R)-1-(丙-2-磺酰基)_吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[(R)-1-(丙-1-磺酰基)_吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1- [ (R) -1- (2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3- (5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-脲；1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-((R)-I-三氟甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-脲； 1-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲；1-[2- (1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-乙基]-3- (5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基)-脲；2-{2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯； 4-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯； 1-(1-甲磺酰基-氮杂环庚烷-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲；1-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基)-脲；3-{2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲基]-乙基}-哌啶-1-甲酸甲酯； 1-(1-乙酰基-氮杂环庚烷-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲；1-[1-(3-甲基-丁 -1-磺酰基)_哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(3，3，3-三氟-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-脲；1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[(R) -I- (3，3，3-三氟-丙-I-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-脲；1-((3R，5R)-1-乙酰基-5-甲基-哌啶-3-基)-3_(5Η_吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-脲；1-[⑶-l-(2，2-二甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-脲；1-[ (S)-1-(2-甲氧基-乙磺酰基)_哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-(1-甲磺酰基-5-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；4-甲基-5-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-氮杂环庚烷甲酸甲酯；1-(1-乙酰基-哌啶-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲；2-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-哌啶-1-甲酸甲酉旨；1-[2-(1-乙酰基-哌啶-2-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲；2-{2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲基]-乙基}-哌啶-1-甲酸甲酯； 1-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-((1S，3S)_3-甲氧基甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基)-脲； 1-(1-乙酰基-5-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[2-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲；4-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-哌啶-1-甲酸甲酉旨；2-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}_吡咯烷甲酸甲酉旨； 1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[(S)-l-(l-三氟甲基-环丙基甲磺酰基)-哌啶-3-基]-脲；1-环己基-3-(7-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-脲； 1-[⑶-1- (3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲磺酰基)-哌啶-3-基]-3- (5H-吡咯并[2， 3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[2-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[1_(丙-1-磺酰基)_吡咯烷-2-基甲基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 4-{2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲基]-乙基}-哌啶-1-甲酸甲酯； 1-(1-乙磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1- [ 1-(丙-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲；3-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-哌啶-1-甲酸甲酉旨； 1-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲； 1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)_吡咯烷-2-基甲基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3- [ 1- (2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-2-基甲基]-脲;1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3- [ 1- (2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基甲基]-脲;(lS，3S)-3-[3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基)-脲基]-环己烷甲酸二甲基酰胺； 1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基甲基]-脲;1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3- {2-[ 1- (2，2，2-三氟-乙基)-哌啶_3_基]-乙基}_脲;3-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}_吡咯烷甲酸甲酉旨； 1-(5H-吡咯并[2,3-b]卩比嗪-2-基)-3-{2-[1-(2，2，2_三氟-乙基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-脲；(lS，3S)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲基]-环戊烷甲酸甲基酰胺；和 (lS，3S)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-脲基]-环戊烷甲酸乙基酰胺。
22.一种用于治疗炎性或自身免疫症状的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的权利要求1至21中任一项所述的化合物。
23.一种用于抑制T-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的权利要求1至21中任一项所述的化合物，优选其中所述增殖病症是癌症。
24.权利要求1至21中任一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗炎性病症或自身免疫病症。
25.用于治疗炎性病症或自身免疫病症的根据权利要求1至21中任一项的化合物。
26.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型吡咯并吡嗪基脲衍生物的应用，其中变量R1，R2，R3，R4和R5如本文所述定义，所述吡咯并吡嗪基脲衍生物抑制JAK并且可用于治疗自身免疫和炎性疾病。
文档编号A61K31/4985GK102232076SQ200980148241
公开日2011年11月2日 申请日期2009年11月26日 优先权日2008年12月5日
发明者乔·蒂莫西·班伯格, 约翰内斯·科尔内留斯·赫尔曼, 莱米·勒莫因, 迈克尔·索思 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司