专利名称：制备持续释放微粒的方法
制备持续释放微粒的方法
背景技术：
形成自各种天然和合成聚合物和树脂的微粒和微球已成为用于各种活性试剂比如药物、诊断剂等的普及的递送媒介物。可降解的持续释放微粒在用于所谓的“贮库制剂” 配制剂中特别有意义，其中希望在一段延长的时间内递送活性试剂。持续释放微粒配制剂的最佳组成必须在特定时间段内以有效治疗特定病况的治疗量释放有效量的生物学活性试剂。一般地，持续释放组合物包括这样的释放特征，其包括活性试剂自微粒释放入患者系统内的速率。可以有益地修饰所述持续释放微粒的释放特征，其结果使得可以控制包封在微粒中的特定活性试剂的释放速率。
发明概要一种实施方式包括形成持续释放微粒的方法，包括下述步骤形成具有用聚合物溶解的活性试剂的分散相；将分散相与连续相混合以形成具有悬浮于连续相中的微粒的微粒分散体；并在微粒已形成之后将测定量的稀释组分加入所述微粒分散体；其中所述稀释组分的量足以改变所述活性试剂的释放速率。本发明的又一实施方式包括形成持续释放微粒的方法，其包括下述步骤形成具有活性试剂和聚合物的分散相；将分散相和连续相混合以形成具有悬浮于连续相中的微粒的微粒分散体；并将稀释组分加入所述微粒分散体以产生持续释放微粒，其具有的释放速率不同于未经处理的持续释放微粒的释放速率；其中所述稀释组分的体积是所述连续相体积的至少50%。又一实施方式包括控制持续释放微粒的释放速率的方法，包括下述步骤形成具有亮丙立德和聚合物的分散相，其中所述亮丙立德溶于所述聚合物。该方法还包括在混合器将所述分散相与连续相混合以形成微粒分散体，并在微粒已形成之后将测定量的稀释组分加入所述微粒分散体。稀释组分的量还可足以改变特定活性试剂的释放速率。又一实施方式包括具有改变的释放速率的持续释放组合物，其具有含特定活性试剂和聚合物的分散相，将所述分散相与连续相相组合以形成微粒分散体，并在微粒形成之后将所述微粒分散体暴露于测定量的稀释组分；其中所述稀释组分足以稀释所述连续相以改变特定试剂的释放速率。
图1是本发明方法的一种实施方式的示意图；图2是，根据本发明的一种实施方式，如表3和4中准备且描述的大鼠体内研究中的微粒释放特性的图示。图3是，根据本发明的一种实施方式，在用如表3和4中准备且描述的亮丙立德微粒进行的大鼠体内研究中的微粒释放特性的图示；图4是，根据本发明的一种实施方式，如表5和6中准备且描述的微粒的释放特性的图示；
图5是，根据本发明的一种实施方式，表7和8中准备且描述的微粒的释放特性的图示；图6是，根据本发明的一种实施方式，在如表5和6中准备且描述的体外加速释放条件下亮丙立德乙酸盐自微粒释放的图示；图7是，根据本发明的一种实施方式，在表7和8中准备且描述的体外加速释放条件下亮丙立德乙酸盐自微粒的释放速率的图示；图8是，根据本发明的一种实施方式，接受如表9和10中准备且描述的两种的大鼠血清亮丙立德浓度水平的图示；图9是，根据本发明的一种实施方式，如表9和10中准备且描述的人类血清亮丙立德浓度水平的图示；和图10是，根据本发明的一种实施方式，如表11中准备且描述的奥曲肽大鼠体内研究的微粒释放特性的图示。发明详述本文公开优化包封在持续释放微粒中的生物学活性试剂在温血哺乳动物，包括人类中的释放特征的方法。本文还公开通过用作为连续、无菌过程的一部分所加入的稀释组分处理后形成的微粒来改变生物学活性试剂自微粒的释放速率的方法。如图1所示，一种实施方式包括优化活性试剂自持续释放微粒的初始释放速率的方法10。在该实施方式中，微粒中亮丙立德乙酸盐的释放特征可以通过调节新鲜形成的微粒所暴露至的溶剂的浓度来修饰。微粒的释放特征可以在微粒于室温下保持在水相中时得以修饰，而不包括可以在干燥、加热或用水重构步骤期间引入残余的溶剂杂质或团聚问题的联合步骤。在持续释放产品中，最初释放自组合物的药物的量可以是重要的。在初始给药后释放的药物或活性试剂的量常常称为初始进发或释放。为特定药物及其期望用途进行考虑和优化初始进发或释放的量是重要的。例如，亮丙立德乙酸盐，“亮丙立德”是已知为促性腺激素-释放激素(&1RH)激动剂类似物的生物学活性试剂。&iRH刺激制备黄体化激素(LH)和滤泡刺激激素(FSH)。在释放入血流中的情况下，这些激素类导致男性产生睾酮而女性产生雌激素。因此，在控制所产生的睾酮水平已显示是有效疗法的疾病比如前列腺癌中，会抑制&iRH、LH和FSH产生的活性试剂将是有益的。实际上，控制所产生的睾酮水平可以限制外科阉割的需要。在治疗应用中，亮丙立德最初自垂体前叶释放LH和FSH。然而，随着继续使用，亮丙立德导致垂体脱敏和下调睾酮产生类激素。在用于治疗中的情况下，亮丙立德在初始升高之后在2至4周内抑制循环的性激素水平。因此，为了亮丙立德的有效性，可以希望药物自递送微粒的很高初始释放速率。根据食品和药物局(Food and Drug Administration), 对于亮丙立德，可以需要高初始释放以实现更快的阉割。使用亮丙立德的化学阉割定义为在28天或更早95%的患者具有的睾酮水平为50ng/dL(0. 5ng/mL)或以下。与之相对，奥曲肽，又一种活性试剂，是用于长期治疗肢端肥大患者，以及患有恶性类癌瘤、血管作用型肠肽肿瘤、潮红和腹泻的患者的生长抑素类似物。血清中的奥曲肽控制生长激素(GH)和胰岛素类生长因子-l(IGF-l)。将奥曲肽用于长期贮库制剂持续释放配制剂的常见缺点是奥曲肽的高峰水平在某些血浆浓度可以具有毒性。在该情况下，较慢的
5初始进发或释放速率将是优选的。如图1所示，用于产生含亮丙瑞林微粒的连续过程10可以用来产生所述微粒。该连续过程10可以一般地包括组合分散相12和连续相14。所述分散相12可以包括活性试剂，聚合物，和适宜溶剂。所述连续相14可以一般地包括水溶液。所述分散相12和所述连续相14可以在管道混合器16中组合以形成微粒分散体。所述微粒分散体可以一般地包含新鲜形成的分散于水溶液中的微粒。出于本申请目的，用于治疗前列腺癌的亮丙立德在持续释放微粒中的配制剂将用作自聚合物持续释放微粒释放的活性试剂的一种实例。鉴于本公开，本领域普通技术人员将明了，活性试剂能够是希望包囊或散布在小聚合物体中的任意试剂。其释放速率能够得以优化以改善临床有效性的活性试剂的其它实例包括肽，酮替芬，硫利达嗪，奥氮平，利培酮，奥昔布宁，奥曲肽，纳曲酮，ornt i de，或Woc4D，倍他米松，地塞米松，可乐定，维拉帕米， 或其药学上可接受的盐。特别有意义的是黄体化激素-释放激素激动剂(LH-RH激动剂) 比如亮丙立德，曲普瑞林，戈舍瑞林，那法瑞林，组氨瑞林，和布舍瑞林。还特别有意义的是生长抑素类似物比如奥曲肽，人类、鲑鱼和鳗鱼降钙素，生长激素类，生长激素释放激素类， 生长激素释放肽，副甲状腺的激素类和有关的肽，干扰素，红细胞生成素，GM-SSF, G-CSFJ-腺素，抗胰蛋白酶，，和用于区域给药的化疗药物、抗生素和镇痛药以及其中调整释放速率能够增加持续释放配制剂的有效性的其它试剂。为了将活性试剂掺入所述分散相12，通常必需将所述活性试剂溶于至少一种溶剂。用于活性试剂的溶剂当然会取决于试剂的性质而变化。可以用于所述分散相以溶解所述活性试剂的典型溶剂包括，但不限于，水，甲醇，乙醇，二甲亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二噁烷，四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，氯化乙烯，四氯化碳，氯仿，低级烷基醚比如二乙醚和甲基乙基醚，己烷，环己烷，苯，丙酮，乙酸乙酯，甲基乙基酮，乙酸，或其混合物。额外地，酸比如冰乙酸，乳酸，或脂肪酸或丙烯酸可以用于所述过程中以帮助改善活性试剂在聚合物中的溶解和包囊。鉴于本公开，为给定系统选择适宜溶剂是本领域所知的技术。然后，将活性试剂与聚合物相组合以形成所述分散相12。本领域普通技术人员已知且用于一种实施方式中的聚合物的实例可以参见例如U. S.专利号4，818，542, 4，767，628，3，773，919，3，755，558和5，407，609，并入本文通过援引。在对于给定系统选择特别希望的聚合物，为了产生具有所希望的临床特征比如生物可降解性(例如，释放特征) 和生物可相容性的产品可以考虑许多因素。一旦本领域普通技术人员已选择了提供所希望的临床特征的一类聚合物，那么可以评价该聚合物的可优化制备过程的希望特征。例如，在某些情况下，可能可以选择与活性试剂相互作用的聚合物，其使得便于处理微粒，增强药物载量，增强溶剂自分散相的除去或者抑制药物自分散相移动至连续相。适宜的聚合物的实例是乳酸均聚物或乳酸和羟基乙酸的共聚物，或聚(丙交酯-co-乙交酯)，“PLGA”聚合物。乳酸残基与羟基乙酸残基的比率能够变化，并一般是 25 75至85 15，尽管甚至能够使用10%乙交酯，原因是高丙交酯含量引起较低粘度和较高溶解度。优选的共聚物包含至少约50%乳酸残基，比如50 50,75 25，或85 15 聚合物。聚(丙交酯-co-乙交酯)共聚物可商购自许多来源并能够通过常规合成路线容易地制备。Boeringer hglehiem 生产适宜的聚合物，名为 R202H，RG 502，RG 502H, RG 503，RG 503H, RG 752，RG 752H, RG 756 等。含 R202H，RG 752H，或 RG 503H 的 LH-RH 微粒可以用于一种实施方式的分散相中。鉴于本公开，本领域普通技术人员将明了如何为给定系统选择适宜的聚合物。选择优选聚合物的一种考虑因素是聚合物的亲水性/疏水性。聚合物和活性试剂都可以疏水或亲水。在可能的情况下，希望选择亲水聚合物用于亲水活性试剂，而疏水聚合物用于疏水活性试剂。在优选的微粒中，在药物与聚合物亲水羧基基团之间的离子相互作用据信将增强药物载量。然而，通常由于亲水药物可溶于水，如果在聚合物与药物之间不存在亲和力，或固化不够快，则药物载量可以降低。也可能在疏水聚合物中使用亲水药物。在选择具体聚合物中，也应考虑聚合物疏水性/亲水性对系统中残余溶剂的效果。可以期望亲水聚合物产生含亲水药物，比如亲水肽的低残余溶剂。在亮丙立德微粒的情况下，药物具有帮助自分散相微滴快速且有效地消除疏水溶剂的倾向。此外，已观察到更高的药物载量倾向于相关于较低的残余溶剂浓度。从而，在某些系统中，在将亲水药物掺入亲水聚合物的情况下存在具有较低残余溶剂的间接益处。然而，由于存在除亲水性以外的对残余溶剂的其它影响因素，该效果可以不稳定地适用于非肽药物。但是，应遵从的是增强自分散相微滴消除溶剂而不存在所伴随的药物损失的活性试剂将产生优等产品。又一考虑因素是聚合物的分子量。聚合物的分子量将明显影响产品特征比如释放速率、释放特征等，其还能够影响产生微粒的过程。更高分子量的聚合物一般地涉及更粘稠的分散相，引起较大颗粒或增加获得小颗粒的困难，和在某些情况下，增加残余的溶剂。通过对比，较低分子量的聚合物一般地涉及较慢的固化，原因是聚合物倾向于更加可溶。在优选的系统中，已发现较高残余的溶剂，较高药物载量和增强的掺入效率是使用较高分子量的聚合物所导致的。本发明过程的一种优势是其与高分子量聚合物形成良好、小、低残余的溶剂微粒并从而形成粘稠分散相的能力。当然，具体选择也将取决于所希望的产品特征。例如，分子量越高，则体内降解时间越长且药物释放的持续时间越长。另外，所用的具体聚合物浓度能够不仅从产品形态方面而是也从处理方面影响系统。聚合物浓度的增加倾向于与较高药物载量有关，因为粘稠的分散相为了固化需要消除更少的溶剂。增加的固化速率倾向于导致较高的药物保留。此外，粘稠的分散相导致在固化期间更少的药物扩散入连续相。在某些系统中，这还可以引起较高的残余溶剂。在优选的实施方式中，分散相中的聚合物浓度为约5至约40%，更优选约8至约30%。取决于许多因素来适当选择用于聚合物的溶剂，所述因素包括聚合物性质，活性试剂，毒性，与系统中其它溶剂的相容性和甚至微粒的用途。从而，除了溶解聚合物之外，溶剂必须不与连续相混溶以便形成微滴，具有高度挥发性从而带来最佳蒸发效率，并且出于安全原因希望是非可燃的。适于优选的聚(乳酸)或聚(丙交酯-co-乙交酯)聚合物的溶剂包括二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，取代的吡咯烷酮等。在某些情况下，活性试剂的溶剂与聚合物的溶剂相同。某些药物，一般是用于成像分析的诊断剂比如放射性无机盐，不可溶或仅微溶于有机溶剂。在这些情况下，细微、亚-亚微米尺寸的粉末能够直接悬浮于聚合物溶液中以形成微粒。尽管该手段很少用于药物递送，但其确实可以用于诊断剂。鉴于本公开， 选择本发明过程有用的其它溶剂也属于本领域技术。在该实施方式中，含有亮丙立德的聚(丙交酯)或聚(丙交酯-co-乙交酯)微粒可以这样制备用二氯甲烷，甲醇，和冰乙酸溶解溶于R202H聚合物的亮丙立德活性试剂以形成分散相12。分散相可以是真正的均质溶液。另选地，能够各自在其溶剂中制备分开的聚合物和活性试剂溶液，随后混合以形成分散相12。在某些情况下，由于活性试剂和/ 或聚合物的性质，分散相12必须作为乳液形成。例如，在给定蛋白质药物溶于适宜的活性试剂溶剂的情况下，所得溶液可以完全不与聚合物在特别聚合物溶剂中的溶液混溶。为了提供相对均质的分散相12，其中药物和聚合物散布相对均勻，药物和药物溶剂可以用聚合物和聚合物溶剂乳化以形成分散相乳液。在将分散相12引入连续相14中之后，可以形成水-油-水，或w/o/w，乳液。在其它系统中，分散相12能够这样制备形成活性试剂在聚合物溶液中的直接悬浮液。按照描述如下的本发明过程，分散相12可以与连续相14混合以便形成微粒分散体，其具有分散相12分散于连续相14中的微滴或包含物。如本文所用术语“分散”期望具有最宽的含义，其意指分散相的离散区域散布在连续相中。所指的包含物一般地作为大致球形的微滴存在，但是在某些情况下由于特别的乳化条件可以是无规律的包含物。分散相 12可以在其中形成微滴或包含物的任意适宜介质可以用作连续相14，特别希望为分散相 12溶剂提供最大溶剂汇聚(sink)的那些。频繁地，连续相14也含有表面活性剂，稳定剂，盐或修饰或推动乳化过程的其它添加剂。典型的表面活性剂包括十二烷基硫酸钠，磺基琥珀酸二辛酯钠盐，司盘，聚山梨酯 80，吐温80，普流罗尼克等。特别的稳定剂包括滑石，PVA和胶体氢氧化镁。粘度增进剂包括聚丙烯酰胺，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，甲基纤维素等。缓冲剂盐能够用作药物稳定剂，甚至普通盐也能够用来帮助防止活性试剂迁移入连续相14。与连续相14的盐饱和度有关的一个问题是PVA和其它稳定剂可以具有自连续相沉淀为固体的倾向。在这种情况下可能使用粒状稳定剂。适宜的盐，比如氯化钠，硫酸钠等，和本领域普通技术人员鉴于本公开将明了的其它添加剂。在一种实施方式中，连续相14包括100-50%水。含水连续相14可以包括稳定齐U。优选的稳定剂是聚乙烯醇(PVA)，其量为约0. 至约5.0%。更特别地，PVA可以以约 0. 35%的量存在。适用于连续相14的其它稳定剂鉴于本公开将为本领域普通技术人员明了。特别的聚合物、溶剂和连续相的选择当然取决于活性试剂和所希望的产品特征而变化。一旦确定所希望的产品特征，比如临床应用、释放特征等，仍然可以存在一些选择聚合物、溶剂和连续相的自由度以促进产生过程。一旦合并分散相12和连续相14，新鲜形成的微粒可以自混合器16连续地转移至第一容器20。在该实施方式中，微粒一般是充分固体的和可过滤的，从而它们适于用中空纤维滤器连续处理微粒，如公开于US专利6，270，802和6，361，798。该方法区别于形成微粒的通用方法，其中分散相和连续相的混合物不快速形成离散的微粒。与其中微粒需要进一步形成程序的方法相反，该实施方式的微粒在约20秒，更优选小于约10秒，更优选小于约5秒内固化。在亮丙立德-聚合物实施方式中，所述微粒在小于约3秒内固化。在本实施方式中观察到，尽管微粒固化实质上在加入至连续相之后即时发生，但是所形成的微粒仍然易于将额外的残余溶剂转移入连续相。在优选的亮丙立德/聚合物微粒的情况下，药物载量的目标是基于总固体约 12%，即10至21%。实际上，能够获得约9至约17%的药物载量。当然，药物性质，所希望的释放特征，聚合物性质和，当然地，处理过程都能够影响所希望的和真实药物载量。在典型的情况下，用本发明过程希望且可实现基于药物和聚合物的组合重量5%至20%的药物载量。典型的包囊效率为大约75%。有利地，一旦获得所希望的药物载量并且确定了进料速率、温度等参数，扩展至更大规模的批次，包括生产水平批次，仅需将过程进行得更长。不需要额外的进料管、乳化剂、 推进器等来产生较大数量的具有所希望特征的微粒。此外，在本发明连续过程期间产生的微粒在尺度分布、试剂载量等方面格外均勻，无论它们在所述过程期间何时产生。在一种实施方式中，已发现可以通过变化微粒的溶剂暴露以改变上述形成微粒的一般过程从而改变微粒批次的释放特性或特征。形成之后较低水平的溶剂暴露能够这样实现将稀释组分18加入新鲜形成的微粒。所述稀释组分18可以是水或聚乙烯醇溶液。令人惊讶地发现，在微粒形成之后加入测定量的稀释组分18可以改变新鲜形成的微粒的释放速率。如图1所示，在微粒形成并分散于连续相中之后，可以加入稀释组分18。如图1于 18a所示，可以在微粒分散体转移至第一容器20时将稀释组分加入其中。在微粒分散体转移至第一容器20时加入稀释组分可以使得微粒分散体和稀释组分可以在达到容器20之前彻底混合并用中空纤维滤器22过滤。另选地，如18b所示，稀释组分18可以在微粒分散体之前或同时与其同时转移至容器20。一旦处于第一容器中，则可以连续搅拌微粒和稀释组分的混合物。加入微粒分散体的稀释组分18的量应足以调节用于注射入哺乳动物的最终配制剂的释放特征。稀释组分18不应不利地或剧烈地改变包封在微粒中的活性试剂的溶解度， 微粒的颗粒尺寸，或活性试剂在各批次中的包囊效率。对于希望的释放速率计算预先确定的溶剂暴露水平，其相关于预先确定的待加入的稀释组分18量。然后，通过加入稀释组分 18获得特定的释放速率。在一种实施方式中，为了获得具有所希望的释放特征的亮丙立德微粒，加入稀释组分18直至连续相中的确定溶剂浓度小于5000ppm。通过以定义的量和时间加入稀释组分 18，释放特征能够作为连续过程的一部分以可预测的和可控的方式得以调节。加入形成的微粒的稀释组分量可以是连续相14最初体积的至少约50%。在一种实施方式中，水溶液中降低的溶剂暴露可以增加所形成的亮丙立德微粒的释放速率。然而， 控制不同活性试剂的释放速率可以需要不同步骤以实现所希望的释放特征。可以容易地调整过程以适应使用具有不同释放特征的不同活性试剂。来自混合器16的微粒分散体和稀释组分18在第一容器20中合并，而所述微粒/ 稀释组分混合物通过中空纤维滤器22过滤。微粒返回第一容器20而废弃物质经由管线 22a弃于分开的容器中。随着微粒返回容器20，它们连续地与新的微粒/稀释组分混合物混合并循环通过滤器。在用必需的组合物和时间处理以实现所希望的释放速率之后，然后可以过滤微粒以除去任意剩余的水溶液并用水洗涤除去过程副产物。一旦微粒已形成，对本领域技术人员很明显的是可以进行许多最终调整以制备微粒用于填充容器从而将其准备用于患者给药。根据本发明的过程通过下述非限制性实例参照附图进行举例说明。
9实施例描述下述实施例以向本领域普通技术人员提供详述如何进行和评价本文要求保护的方法，并不期望限制发明人所认为的发明范围。除非另有指定，份额指重量而温度指。C。分子量报告为重均(Mw)分子量或数均(Mn)分子量并且通过凝胶渗透色谱法使用 (GPC)采用聚苯乙烯(PQ分子量标准测定。实施例1提供本发明方法的一种实施方式的一般描述。聚(d，1-丙交酯)，R202H可商购自Beohringer Ingelheim.实施例1亮丙立德乙酸盐微粒如下表1所述制备。通过混合分散相和连续相形成微粒以形成大约7L的微粒分散体。一般地，根据描述于表1的参数，分散相可以是亮丙立德乙酸盐 (L. A.)，聚(d，1-丙交酯)(R202H)的溶液，而溶剂是二氯甲烷(DCM)，甲醇(MeOH)，和冰乙酸(A. Acid)。基于温血动物和人类的体内研究，R202H提供3至4个月的亮丙立德持续释放。连续相可以用0.0035g/g聚乙烯醇溶液制备。将连续相和分散相同时加入流速分别为2L/分和38g/分的线上SiIverson混合器。混合器中的混合速度为7000rpm而微粒形成持续时间为3. 5分钟。将该微粒分散体连续地递送入含有大约40L稀释相的容器。所述稀释相还可以含有0. 0035g/g聚乙烯醇水溶液，然而如表1所示用溶剂掺料稀释相。稀释相中二氯甲烷的量在各批次变化，特别是对于微粒批次GG090303为约 5000ppm而对微粒批次GG091003为约8500ppm。对于全部四个微粒批次，溶剂暴露在含溶剂掺料的稀释相的反应器容器的相应持续时间恒定于100分钟。在溶剂暴露之后，将悬浮于稀释相的微粒转移至溶剂除去容器(SRV)。将全部微粒批次用环境水洗涤，两种体积变化，持续40分钟，进行80SLPM的空气吹扫；热水洗涤 (390C )，5种体积变化，持续100分钟，进行80SLPM的空气吹扫；并用1. 5体积交换冷却30 分钟，进行于80SLPM的空气吹扫。引入空气吹扫以在洗涤过程期间帮助顶空溶剂除去。微粒在滤膜上过滤，在真空下冻干。表1包括用来制备分散相的活性试剂、聚合物和溶剂的浓度，以及用于制备稀释相的各溶剂的浓度和真实量。表 权利要求
1.具有经改变的释放速率的持续释放组合物，包含包含特定活性试剂和聚合物的分散相，所述分散相与连续相相组合以形成微粒分散体，而所述微粒分散体在形成微粒之后暴露于测定量的稀释组分；其中所述稀释组分足以稀释所述连续相以改变所述特定活性试剂的释放速率。
2.权利要求1的持续释放组合物，其中所述稀释组分足以稀释所述连续相以消除增加持续释放组合物批量的不利作用。
3.权利要求1的持续释放组合物，其中将所述稀释组分加入新鲜形成的微粒并转移至第一容器。
4.权利要求1的持续释放组合物，其中在将所述微粒分散体转移至第一容器之后将所述稀释组分加入所述微粒分散体。
5.形成权利要求1的持续释放组合物的方法，包括下述步骤形成包含用聚合物溶解的特定活性试剂的分散相；将所述分散相与连续相混合以形成包含悬浮于连续相中的微粒的微粒分散体；和在微粒已形成之后将测定量的稀释组分加入所述微粒分散体；其中所加入的所述稀释组分的量足以改变所述特定活性试剂的释放速率。
6.权利要求5的方法，其中所述方法还包括将所述微粒分散体自混合器转移至第一容器，与此同时将所述稀释组分加入所述第一容器。
7.权利要求5的方法，其中所述稀释组分是水，并且其中所述水以所述连续相的至少 50%至大约300%的量加入所述微粒分散体。
8.权利要求5的方法，其中将所述稀释组分和所述微粒分散体同时转移至第一容器。
9.形成权利要求1的持续释放组合物的方法，包括下述步骤形成包含所述特定活性试剂和所述聚合物的分散相；将所述分散相和所述连续相混合以形成包含悬浮于所述连续相中的微粒的微粒分散体；和将稀释组分加入所述微粒分散体以产生持续释放微粒，其具有的释放速率不同于未经处理的持续释放微粒的释放速率；其中所述稀释组分的体积是所述连续相体积的至少50%。
10.权利要求9的方法，其中所述特定活性试剂是亮丙立德，所述亮丙立德溶于所述聚合物，并且其中所述稀释组分的体积是所述连续相体积的至少200%。
11.权利要求9的方法，其中所述特定活性试剂是奥曲肽，并且其中所述稀释组分的体积是所述连续相体积的至少100%。
12.权利要求9的方法，其中所述特定活性试剂是利培酮。
13.权利要求10的方法，其中所述连续相包含溶剂，并且其中将所述稀释组分加入所述连续相部分直至所述溶剂具有的浓度小于约5000ppm的溶剂。
14.权利要求9的方法，其中所述方法连续地进行。
15.权利要求9的方法，其中所述微粒在所述分散相与所述连续相混合之后约2至约 30秒内形成，并且其中将所述微粒暴露于所述稀释组分持续经测量的时间段。
16.权利要求9的持续释放组合物，其中所述稀释组分足以稀释所述连续相以消除增加所述持续释放组合物的批量的不利作用。
17.控制权利要求1的持续释放组合物的释放速率的方法，其包括下述步骤形成包含所述特定活性试剂和所述聚合物的分散相，其中所述特定活性试剂是亮丙立德并且将亮丙立德溶于所述聚合物，将所述分散相与所述连续相在混合器中混合以形成所述微粒分散体； 在微粒已形成之后，将测定量的稀释组分加入所述微粒分散体；并且其中所述稀释组分的量足以改变所述亮丙立德的释放速率。
18.权利要求17的方法，其中所述连续相包含溶剂而所加入的所述稀释组分的量足以将所述连续相中的溶剂稀释至小于约5000ppm。
19.权利要求17的方法，其中在转移至第一容器之前将所述微粒分散体保持在混合器中持续特定的时间段。
全文摘要
本发明描述制备持续释放微粒的方法的各种实施方式。在一种实施方式中，所述方法包括这样的步骤形成活性试剂在聚合物中的分散相并将分散相与连续相组合以形成微粒分散体。所述方法还包括这样的步骤将测定量的稀释组分加入微粒分散体。本文中已发现用各种量的稀释组分制备持续释放微粒的各种实施方式可改变持续型微粒对特定活性试剂的释放速率。
文档编号A61K9/14GK102271660SQ200980153238
公开日2011年12月7日 申请日期2009年12月1日 优先权日2008年12月4日
发明者B·C·萨努, B·H·伍, G·约翰斯三世 申请人:奥克伍德实验室有限责任公司