专利名称：(+)-美普他酚前药或其盐及其制备方法
技术领域：
本发明属于制药领域，涉及(+)-美普他酚前体药物或其盐及其制备方法。
背景技术：
美普他酚(M印tazinol)，化学名3_ (3_乙基-六氢_1_甲基_1H_氮杂卓_3_基) 苯酚，为阿片类受体的部分激动剂，镇痛效果显著，常用于不同原因引起的中度或重度疼 痛，如临床上用于手术后或产后镇痛。其镇痛活性与喷他佐辛，度冷丁，右丙氧酚和扑热息 痛复方相当，但比吗啡稍弱。美普他酚与其他阿片类镇痛剂相比，呼吸抑制和戒断成瘾性等 副作用较小。盐酸美普他酚在1986年上市，商品名M印tid(Wyeth.UK)以及M印tid(Ger) 和M印tidol (Aust) ，98年英国药典收载。 美普他酚结构上与多数含酚羟基的麻醉性镇痛药物类似，肝脏首过效应严重， 口服吸收后酚羟基迅速在肝脏处被葡萄糖醛酸化或硫酸化，导致口服生物利用度只有 8. 69%，治疗浓度需要的口服剂量很大，临床上多为注射给药。 本领域技术人员认为，对公认有效的药物进行前体药物设计是创新药物研究中的 有效方法，属于目前流行的Me-too药物研究类型。有研究显示利用前药设计降低首过效 应，可以提高药物的生物利用度。如美普他酚的前体药物美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯 甲酸酯盐酸盐通过大鼠在体局部直接肠道结扎给药，其生物利用度是盐酸美普他酚大鼠灌 胃给药的10倍，与盐酸美普他酚静脉给药的生物利用度相似，并且在肠道各段都有很好的 吸收(ZL 200410018366. 8美普他酚前体药物或其盐类及其制备方法)。
目前，国外上市的美普他酚是外消旋体药物，尚无光学活性体上市报道。为获得疗 效更好、毒副作用更小的单一对映体药物，现有技术对美普他酚进行拆分，获得(+) _美普 他酚和(-)-美普他酚构型的光学活性单体。经动物实验灌胃给药，测试(+)-和(-)-美 普他酚盐酸盐抗小鼠乙酰胆碱扭体法活性，结果显示所得ED5。值分别为14. 6 i！ mol/kg和 33.3iimol/kg， (+)-美普他酚的活性是(-)-美普他酚的3倍，由此，对其衍生物的研究开 发引起研究人员的关注。
发明内容
本发明的目的是提供(+)-美普他酚前体药物或其盐及其制备方法。尤其涉及 (+)_美普他酚的2_(取代)氨基-6-烷基_苯甲酸酯或其盐及其制备方法。
本发明提供了式(I)的化合物或其盐，
<formula>formula see original document page 4</formula> 其中&选自C「C3烷基，R2选自H或CrC3烷基。
优选地，Ri选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，尺2选自H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。 更优选地，Ri选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，I^选自H。 最优选地，&选自甲基，R2选自H。 本发明还提供上述化合物或其盐的制备方法，所述方法选自下述方法1或方法2， 其中， 方法l包括如下步骤 (+)-美普他酚和式(II)化合物在縮合剂和催化剂存在下縮合，然后脱除R3，反应
式为
其中&选自C「C3烷基，R2选自H或C「C3烷基。 优选地，Ri选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，尺2选自H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。 更优选地，Ri选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，I^选自H。 最优选地，&选自甲基，R2选自H。 尺3是氨基保护基。 所述的方法2包括如下步骤 (+)-美普他酚和式(III)化合物反应，反应式为 其中Ri和I^的定义同上。 优选地，Rs选自9-芴甲氧甲酰基、叔丁氧酰基或三苯甲基。 优选地，其中所述縮合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC) 、2-(7_氮杂苯并三氮 唑)-N，N，N' ，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或l-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚 胺(EDCI)和1-羟基-苯并-三氮唑(H0Bt)，所述催化剂选自4- 二甲氨基妣啶(DMAP)。
优选地，所述方法还包括式(I)化合物与无机酸或有机酸成盐，以及在醇、醚或者 二者的混合物中重结晶的步骤。 优选地，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸或氢碘酸或硫酸，所述有机酸选自酒石 酸、马来酸或富马酸，所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述醚选自乙醚、异丙醚或叔丁基甲基醚。
本发明还提供了所述的化合物或其盐在制备镇痛药物中的用途。 本发明所提供的化合物是(+) _美普他酚前体药物或其盐类，具体地说，是(+) _美
普他酚的2_(取代)氨基-6-烷基_苯甲酸酯。 本发明对(+)美普他酚原药进行结构修饰，使原有结构的酚羟基与2-(取代)氨 基_6-烷基_苯甲酸结合，该前药可降低肝脏首过效应其苯环可增加药物脂溶性，使药物 进入人体后吸收符合二室模型，增加药物吸收和作用时间；其邻位氨基具供电效应，可以和 羰基氧形成分子内氢键；其e-烷基的空间位阻也能阻止酯键的水解，进一步延长药物的作 用时间。 本发明最优选的化合物是(+)-美普他酚(2-氨基-6_甲基)-苯甲酸酯或其盐类， 如以下结构式所示 该方法是(+)-美普他酚和氨基保护的(2-氨基-6_甲基)-苯甲酸在二环己基碳 二亚氨(DCC)作为縮合剂，4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂的条件下縮合，然后再脱去 氨基的保护基获得(+)-美普他酚(2-氨基_6-甲基)-苯甲酸酯； 或者用6-甲基靛红酸酐直接与(+)-美普他酚酰化制备(+)-美普他酚(2-氨 基-6-甲基)-苯甲酸酯。 其中，氨基保护的(2-氨基-6_甲基)-苯甲酸可以用氨基保护试剂和(2-氨 基-6_甲基)-苯甲酸反应制得； 所述氨基保护试剂可以是9-芴甲氧甲酰氯即Fmoc-Cl、二碳酸二叔丁酯即Boc酸 酐或三苯甲基氯(R为Fmoc、Boc或三苯甲基)。 上述(+)-美普他酚(2-氨基-6_甲基)-苯甲酸酯与盐酸或氢溴酸或氢碘酸或硫 酸或酒石酸或马来酸成盐，用醇、醚或者二者的混合物重结晶。 本发明将(+)-美普他酚(2-氨基-6_甲基)-苯甲酸酯盐酸盐(以下简称前药) 与羟丙基纤维素混合制成的肠溶制剂和(+)-美普他酚盐酸盐(以下简称原药)进行动物 灌胃给药实验，测试对大鼠辐射热致痛的影响。结果显示前药2h后痛阈延长率最高，是原 药的3倍多(增效)；前药处后保持原有的痛阈延长率，而原药降低了60%左右(延效)。
6
实验结果表明2小时后，给药前药肠溶制剂的大鼠痛阈增加率是原药的三倍，说 明前药药效比原药强；与1小时相比，4小时后，给药前药肠溶制剂的大鼠保持原有的痛阈 增加率，而原药的痛阈增加率降低了约60%，说明该前药的药效持续时间比原药长。
本发明实验结果证实，将(+)-美普他酚(2-氨基-6_甲基)-苯甲酸酯或其盐类 制成肠溶包衣片或其他肠溶制剂及相应的缓控释剂型用于临床，可明显提高原药美普他酚 的镇痛活性、药效持续时间和生物利用度；同时也可以充分预见式(I)的化合物也具有提 高原药美普他酚的镇痛活性、药效持续时间和生物利用度的效果。 为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明的进行详细地描述。需要特别 指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发 明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围 内。
具体实施例方式
实施例1制备(+)_美普他酚(2-氨基-6-甲基)_苯甲酸酯盐酸盐 2-氨基-6_甲基苯甲酸(1.00g，6.6mmo1)，溶于18ml 1，4-二氧六环。力口入
Na2C03(1.40g，13. 2mmo1)溶于18ml水的溶液。滴加Fmoc-Cl (9-芴甲氧甲酰氯，1. 71g，
6. 6mmo1)的20ml 1，4-二氧六环溶液。室温反应1小时，停止反应。反应液用6N盐酸中 和后用乙酸乙酯提取。有机层合并，无水Na2S04干燥后过滤，滤液浓縮，柱层析分离得到 N-Fmoc-2-氨基-6-甲基苯甲酸1. 57g，白色固体，收率64%，熔点163_166°C。 在250ml三口瓶中加入N-Fmoc-2-氨基-6-甲基苯甲酸(6. 22g， 16. 7mmo1)和 (+)_美普他酚(3. 85g，16. 5mmo1)，加入80ml 二氯甲烷，滴加DCC(4. 57g，22. 2,1)和 DMAP(O. 25g，2.0mmo1)的12ml 二氯甲烷溶液。升温至回流，反应24小时。冷却，滤去固体 (约4g)，蒸除溶剂，得黄色油状物约llg。柱层析分离得到浅黄色油状物3. 15g。用无水乙 醚溶解，加HC1-乙醚溶液，调节pH至6-7成盐酸盐，析出白色粉末2. 89g，收率43. 5% ，熔 点108-1 irc。 力画R(DMS0-d6) : S 10. 47(brs，" 1/2H， NH+) ， 8. 84 (brs，" 1/2H， NH+)，
7. 47-7. 40 (m， 1H， Ar-H) ， 7. 35-7. 08 (m， 4H， Ar-H) ， 6. 70 (t， 1H， Ar-H) ， 6. 49 (t， 1H， Ar-H)， 3. 99-3. 09 (m， 6H，含Ar_NH2， CH2_N-CH2) ， 2. 82&2. 80 (d， 3H， N_CH3， J = 4. 69) ， 2. 46 (s， 3H， Ar-CH3) ， 2. 44-2. 35 (m， H， CH2) ， 2. 20—2. 11 (m， H， CH2) ， 1. 94—1. 41 (m， 6H， CH2) ， 0. 52&0. 48 (t， 3H， CH2CH3， J = 7. 43Hz);MS (ESI) :367. 3[M+H]+ ;
HPLC测定含量为98. 6 % 。
实施例2动物实验 (+)-美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯盐酸盐(该例中简称前药)和(+)-美 普他酚盐酸盐(该例中简称原药)对大鼠辐射热致痛的影响(经口灌胃)
1.动物 品系SD大白鼠，性别雄性，体重:200-210g
2.动物分组 70只大鼠按随机数字法分为7组，每组10只动物。
3.实验方法 各组动物按应给予的药液分别经口灌胃，给药容量为0. 3ml/100g体重。动物分别 于给药前及给药后1、2、4小时用TF-光热测痛仪测定自点光源开始照射距尾尖1. 5-2. Ocm 处至甩尾所需时间(痛域潜伏期)，测量时限为30秒。
给药后痛阈 给药前痛阈
给药前痛闽 =痛阈延长百分率(％) 数据以平均值±标准差G±SD)表示，数据差异统计采用单因素方差分析
(A丽A)检验，组间差异以P < 0. 05判断。 表1是对大鼠辐射热致痛的影响实验结果。 表1
组别给药量痛阈延长(％) (n=10，x±SD)
mg/Kgmmol/kgl小时2小时4小时
空白002±114±103±11
前药2045.6699 ±49124±47110±63
1022.8390±51104±5594±5
511.4198 ±50100±6182 ±56
原药2074.1352±3537±2632 ±27
1037.0646 ±2736±2829 ±25
518.5337±2231±2022±21
8
权利要求
(+)-美普他酚前药或其盐，其特征在于，具有式(I)的结构，其中R1选自C1-C3烷基，R2选自H或C1-C3烷基。FSA00000047954200011.tif
2. 如权利要求l所述的(+)-美普他酚前药或其盐，其特征在于，其中Ri选自甲基、乙 基、正丙基或异丙基，&选自H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
3. 如权利要求1或2所述的(+)-美普他酚前药或其盐，其特征在于，其中&选自甲基、 乙基、正丙基或异丙基，&选自H。
4. 如权利要求3所述的(+)-美普他酚前药或其盐，其特征在于，其中&选自甲基，R2 选自H。
5. 如权利要求l-4任一项所述的所述的(+)-美普他酚前药或其盐的制备方法，其特征 在于，通过下述方法(+)-美普他酚和式(II)化合物在縮合剂和催化剂存在下縮合，然后脱除R3，反应式其中&和R2的定义和所引用的权利要求相同。
6. 如权利要求5所述的方法，其中1 3选自9-芴甲氧甲酰基、叔丁氧酰基或三苯甲基。
7. 如权利要求5或6所述的方法，其中所述縮合剂选自二环己基碳二亚胺、2-(7-氮杂 苯并三氮唑)-N，N，N' ，N'-四甲基脲六氟磷酸酯或1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚 胺和1-羟基-苯并-三氮唑，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶。
8. 如权利要求5-7任何一项所述的的方法，其特征在于，该方法还包括式(I)化合物与 无机酸或有机酸成盐，以及在醇、醚或者二者的混合物中重结晶的步骤。
9. 如权利要求8所述的方法，其中所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸或氢碘酸或硫酸，所 述有机酸选自酒石酸、马来酸或富马酸，所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述醚选自乙醚、其中&和R2的定义和所引用的权利要求相同，R3是氨基保护基 或，(+)-美普他酚和式(III)化合物反应，反应式为异丙醚或叔丁基甲基醚。
10.权利要求l-4任一项所述的(+)-美普他酚前药或其盐在制备镇痛药物中的用途。
全文摘要
本发明属于制药领域，涉及(+)-美普他酚前体药物或其盐及其制备方法。尤其涉及(+)-美普他酚的2-(取代)氨基-6-烷基-苯甲酸酯或其盐及其制备方法。本发明对(+)-美普他酚原药进行结构修饰，使原有结构的酚羟基与2-(取代)氨基-6-烷基-苯甲酸结合。经实验证实，本发明化合物的药效比(+)-美普他酚强，药效持续时间比(+)-美普他酚长。将该前药制成肠溶包衣片或其他肠溶制剂及相应的缓控释剂型用于临床，可明显提高原药(+)-美普他酚的镇痛活性、药效持续时间和生物利用度。
文档编号A61K31/55GK101786986SQ201010117129
公开日2010年7月28日 申请日期2010年3月3日 优先权日2010年3月3日
发明者仇缀百, 卢美艳, 孙健, 晁博, 李炜, 王小岳, 章承继, 谢琼 申请人:复旦大学