专利名称：新型三氮唑类抗真菌化合物、其药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物学领域，涉及药物合成和药理学领域。更具体而言，涉及含有氮杂环的三氮唑类抗真菌化合物、其药物组合物及其制备方法和在制备抗真菌药物中的用途。
背景技术：
近十年以来，由于肿瘤发病率的持续增加，骨髓和器官移植手术的广泛开展以及免疫抑制剂和广谱抗生素使用的大幅度增加，深部真菌感染在临床上成为越来越普遍的问题[J Clin Microbiol 2006，44，1782-1787.]。深部真菌感染发病率愈来愈高的另一个原因是庞大的艾滋病患者群体，晚期艾滋病患者的自身免疫系统功能被病毒破坏，真菌感染的发病率非常高，而且是主要的直接致死病因。系统性深部真菌感染严重危及患者生命，死亡率高达50%以上，而且真菌的耐药性问题也日趋严重，所以寻找新的、更理想的抗真菌药物一直是药物化学家关注的热点和难点课题。目前临床使用的抗深部真菌感染药物包括多烯类、三氮唑类和新近发展起来的棘白菌素类。多烯类的代表药物是两性霉素B及其脂质体，该药虽然有时依然是唯一有效的救命药物，但因其严重的副作用而极大限制了其临床使用范围。三氮唑类和棘白菌素类是临床使用的主力品种。老品种如氟康唑、伊曲康唑等以及近几年上市的伏立康唑、泊沙康唑(Posaconazole) [ExpertOpin. Pharmacother. 2007，8 (8)，1167-1178]。康唑类药物通过抑制真菌麦角留醇生物合成过程中的羊毛留醇14去甲基化酶而发挥作用，但这类药物中氟康唑抗菌谱窄且耐药性愈来愈严重。而伊曲康唑、伏立康唑和刚上市的泊沙康唑虽然抗菌谱扩大，但代谢性质和理化特性很不理想，特别是它们的水溶性极低。水溶性低导致它们口服生物利用度很低，疗效受食物影响巨大，且病人个体差异很大，使其疗效稳定性大为降低[Expert Opin. Investig. Drugs. 2009,18 (9), 1279-1295] 泊沙康唑由于水溶性差，目前只有口服混悬剂唯一一种剂型，而且其口服生物利用度受食物的影响很大，为了提高泊沙康唑的口服生物利用度，患者必须同时采用高脂饮食[International Journal ofAntimicrobial Agents. 30，487-495]。水溶性差带来的另一个严重问题是这些药物必须制成特殊制剂才能口服有效，大大增加了病人治病成本。伊曲康唑用于抢救重危病人的注射剂为增加水溶性必须加入环糊精，而环糊精会产生额外的副作用，尤其对肾功能不全者危害更大[中国新药杂志2003，38 (8)，630-632]。因此，目前临床上还没有令人满意的抗深部真菌药物，急需寻找一种生物利用度高且水溶性好、既能口服、又能注射给药的新型抗真菌药物[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009，19，3559-3563]。
发明内容
针对前述现有技术的不足，本发明的一个目的是提供以下通式(I)所表示的新型三氮唑类抗真菌化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐。
权利要求
1. 一种由以下通式(I)所表示的三氮唑类抗真菌化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐，
2.根据权利要求1所述的三氮唑类抗真菌化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐，其中所述的可药用的无机盐或有机盐为与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐，其中优选为与盐酸、硝酸、硫酸、对甲苯磺酸或甲磺酸形成的盐。
3.根据权利要求1或2所述的三氮唑类抗真菌化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐，其中所述三氮唑类抗真菌化合物选自以下化合物中
4. 一种如权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，所述方法选自以下反应式所表示的方法中的一种 反应式⑴
5.如权利要求4中所述的制备方法，其中通式(III)化合物由选自以下反应式所表示的方法之一制备 反应式⑷
6.如权利要求4中所述的制备方法，其中通式(V)化合物由选自以下反应式所表示的方法之一制备 反应式(10)
7.如权利要求4中所述的制备方法，其中通式(VII)化合物由以下反应式所表示的方法制备反应式(13)
8.—种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐作为活性成分。
9.如权利要求1所述的化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐在制备治疗真菌感染性疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中，所述真菌感染性疾病为真菌引起的深部感染性疾病。
全文摘要
本发明属于药物学领域。本发明提供了由通式(I)所表示的新型三氮唑类抗真菌化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐及其制备方法；提供一种药物组合物，其包含上述通式(I)化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐作为活性成分；本发明还提供了上述通式(I)化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐在制备治疗真菌感染性疾病(特别是真菌引起的深部感染性疾病)的药物中的用途。本发明提供的新型三氮唑类抗真菌化合物比现有药物具有更强的抗真菌活性以及更好的理化性质、药物代谢性质。
文档编号A61P31/10GK102234267SQ20101015260
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月21日 优先权日2010年4月21日
发明者刘子宁, 刘育, 晁阳, 李战, 杨玉社 申请人:中国科学院上海药物研究所, 南京长澳医药科技有限公司