专利名称：重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶。
背景技术：
白细胞介素-1(简称白介素-1，11^-1，包括11^-1(1和IL-I β )是一种作用非常广 泛的细胞因子，在调节机体免疫和炎症反应中起着重要作用，但过量的IL-I常会引起正常 宿主功能的紊乱，减少IL-I合成及其作用已成为许多疾病治疗的手段。白介素-1受体拮 抗齐[J (Interleukin-lreceptor antagonist, IL-lra)是体内天然存在的 IL-I 的异构体， 分子量约为17KD，和体内的IL-I受体有高度亲和力。内源性IL-Ira对于维持组织自身内 环境的平衡和稳定，保持机体健康至关重要。IL-Ira通过和白介素-1受体特异性结合，从 而可以阻断IL-I诱发的炎性反应，从而限制或中止IL-I产生一系列有害的生物学效应， 临床用于治疗非感染性炎症(包括眼部非细菌性感染，季节性干眼症、过敏性哮喘、过敏性 鼻炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮，以及配合抗生素治疗菌血症等)。20世纪90年 代以来，各国学者对IL-Ira进行了广泛而深入的研究，大量基础研究资料和临床研究结果 表明=IL-Ira对于治疗某些炎性疾病有较大的潜在应用价值。美国目前以IL-Ira作为治 疗用药已获得FDA批准正式上市销售，剂型是注射液，剂量是IOOmg/支/天。我国已获得 IL-Ira重组表达克隆，获得重组人白介素-1受体拮抗剂(rhIL_lra)。对于IL-Ira这样高效但成本很高的蛋白药物(用药剂量在微克级)，提高药物的 生物利用度能大大减少药物成本、方便使用。目前开发的IL-Ira制剂均为溶液剂型，包括 注射液、滴眼液、鼻喷剂、喷雾剂。如果是注射液，因为IL-Ira在体内容易被酶降解，需多次 注射，药物生物利用度低，治疗成本高，使用不方便。如果是局部用溶液剂，如滴眼液、鼻喷 剂、喷雾剂，由于IL-Ira溶液较快从局部组织流失，药物的生物利用度低，需大剂量多次用 药，提高了治疗成本，使用也不便。例如滴眼液在眼结膜囊中滞留时间短，使用滴眼液需仰 头，并尽量保持仰头姿势不让溶液流失，但溶液损失仍不可避免。滴鼻剂或鼻喷剂也存在类 似问题。在局部用药中，决定药物治疗效果的重要因素之一是药物与局部组织的接触时 间。在皮肤、粘膜、眼、鼻腔、肺部给药中，药物与局部组织接触的时间越长越有利于药物吸 收。现在开发的某些抗菌药眼用凝胶剂，是一种粘稠液体，流动性差，虽然它们能一定程度 上延长在局部组织的滞留时间，但凝胶剂在使用时，需用力挤出，涂覆在眼内不舒服，并且 容易造成挤出剂量不准确。这种凝胶剂使用不方便、给药剂量不准确，难以满足市场和患者 的需求和认可。原位凝胶是指以溶液状态给药后，在用药部位发生溶液_凝胶转变，形成非化学 交联半固体制剂，包括温度敏感型原位凝胶、PH敏感型原位凝胶、离子敏感型原位凝胶等。 原位凝胶具有凝胶制剂高度亲水性的三维网格结构及良好的组织相容性。温度敏感型原位 凝胶在给药前(室温)以流动性液体形式存在，给药后因温度升高至体温而形成凝胶态，具 有良好的粘附性和缓释性。PH敏感型原位凝胶是通过线性聚合物之间交联或互穿网络而形成大分子网络结构，网络中含有可离子化的酸性或碱性基团，随着介质PH值改变，基团发 生电离，导致网络内大分子链段间氢键解离，产生不连续的溶胀体积变化。此类凝胶根据敏 感性基团的不同可分为阴离子、阳离子和两性离子三种类型。离子强度敏感型原位凝胶指 的是材料的性质与环境中离子强度有关，离子强度的变化直接影响材料在溶液中的粘度， 即形成凝胶的程度。离子一般为Na+、K+、Ca2+、Zn2+。
发明内容
本发明公开了一种重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶。该原位凝胶在室温下 呈流动性液体，容易取用(注射、滴眼、滴鼻、喷雾、肺吸入等)，剂量准确，当与组织接触后， 可在短时间内形成黏度较大的难流动的凝胶，在组织内滞留时间延长，可增加药物吸收，减 少药物流失，充分发挥药效。该原位凝胶具有黏附性和缓释性，能较大提高药物的生物利用 度，以及获得可能的缓释长效效果。本发明中的重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶，含有重组人白介素-1受体拮 抗剂和原位凝胶材料。原位凝胶材料选自温度敏感型原位凝胶材料、PH敏感型原位凝胶材 料、离子强度敏感型原位凝胶材料中的一种或多种。也就是说，这些原位凝胶材料在本发明 中的重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶中可以单用，也可以合用。单用优选的是温度 敏感型原位凝胶材料，合用优选的是将上述三种原位凝胶材料，包括温度敏感型原位凝胶 材料、PH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料，其中的两种材料分别组合应 用，或三种材料同时组合应用。温度敏感型原位凝胶材料指的是在某一温度的之上或之下时，呈易流动溶液或分 散液，当材料温度达到此温度之下或之上后，呈难流动的凝胶态。PH敏感型原位凝胶材料指 的是在某一 pH(或酸度)值的之上或之下时，呈易流动溶液或分散液，当材料pH达到此pH 值之下或之上后，呈难流动的凝胶态。离子强度敏感型原位凝胶材料一旦接触生理浓度的 阳离子(Na+、K+、Ca2+、Zn2+)，即发生阳离子介导的凝聚，产生溶液_凝胶相变。本发明中的温度敏感型原位凝胶材料选自泊洛沙姆407 (Poloxamer 407，P407)、 泊洛沙姆188(P0l0Xamer 188，P188)、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、壳聚糖衍生物、聚乳 酸_聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙羟基乙基纤维素、聚 己内酯聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺，优选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲 基纤维素、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内 酯_聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺，更优选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲 基纤维素。本发明中的PH敏感型原位凝胶材料选自醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素 酞酸酯(HPMCP)、卡波姆、壳聚糖，优选自醋酸纤维素酞酸酯、卡波姆。本发明中的离子强度 敏感型原位凝胶材料选自海藻酸盐、结冷胶。本发明中的重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶，可添加必要的药用辅料。药用 辅料选自保护剂、抑菌剂、促渗透剂、保湿剂、缓冲剂、缓释剂中的一种或多种。保护剂选自人血清白蛋白、牛血清白蛋白、聚乙烯醇、泊洛沙姆188、吐温_20，40， 60，80、司盘_20，40，60，80、海藻糖、甘露醇、果糖、乳果糖、蔗糖、聚乙二醇，优选自人血清白 蛋白、牛血清白蛋白。保护剂的作用主要用于增强重组人白介素-1受体拮抗剂的稳定性，
4保持其活性。抑菌剂选自乙醇、无水乙醇、变性乙醇、十六烷基二甲基乙基溴化铵、丁香油、丁香 茎油、丁香叶油、丁香酊、三氯叔丁醇、山梨酸、山梨酸钾、水杨酸甲酯、水杨酸钠、双三氯酚、 乌洛托品、丙二醇、丙酸、丙酸钠、丙醛、甲酚、甲酸、甲酸钠、甲酸钙、甲酸铁、甘油、对羟基苯 甲酸乙酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸丁酯 钙盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯、对氯间甲酚、异丙醇、 异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、肉桂醇、亚硝酸钠、吐鲁香脂、吐鲁酊、苏和香脂、间苯二酚、苯 乙醇、苯氧乙醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯甲酸、龙胆酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、苯甲醇、二氯化 苯甲醇、苯酚、液化酚、邻苯基苯酚、邻苯基苯酚钠、环氧丙烷、乳酸、浓氨溶液、稀氨溶液、度 米芬、氧化锌、桉油、桉油醇、钾明矾、铵明矾、8-羟基喹啉、8-羟基喹啉酮、黄樟油、萜品醇、 脱氢醋酸、脱氢醋酸钠、氯化十六烷吡啶、氯化汞、氯甲苄乙胺、氯仿、氯苄乙胺、氯苄烷铵溶 液、硫代甘油、硫柳汞、硫酸氧化喹啉、葡萄糖酸_ δ -内酯、硝酸苯汞、溴棕羟环胺、氯棕羟 环胺、碘、硼砂、硼酸、硼酸苯汞、溴化十四烷基三甲胺、溴化十六烷基三甲胺、溴化十二烷基 三甲胺、氯化十四烷基三甲胺、氯化十六烷基三甲胺、溴化十四烷基吡唳、溴化十六烷基吡 啶、溴化十八烷基吡啶、溴化十二烷基吡啶、聚维酮碘、醋酸、醋酸苯汞、醋酸洗必泰、葡萄糖 酸洗必泰液、洗必泰碘、薰衣草油、杂薰衣草油、麝香草油、麝香草酚，优选自对羟基苯甲酸 乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、三氯叔丁醇。抑菌剂的作用主要是防止霉菌 的生长繁殖。促渗透剂选自壳聚糖、二乙二醇二硬脂酸酯、三乙二醇二月桂酸酯、三乙二醇单肉 桂酸酯、二乙二醇单月桂酸酯、三乙二醇单硬脂酸酯、三乙二醇二辛酸酯、二甲基亚砜、十二 烷基甲基亚砜、十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十四酸异丙酯、三甘油辛硅酸酯、三羟基 氨基甲烷、无水羊毛脂、液体羊毛脂、水溶性羊毛脂、氢化羊毛脂、含水羊毛脂、乙氧基化羊 毛脂、月桂氮卓酮(氮酮)、1-栊牛儿基-氮杂环庚-2-酮、1-法尼基-氮杂环庚-2-酮、月 桂酰肌氨酸、椰子酰肌氨酸、肉豆蔻酰肌氨酸、硬脂酰肌氨酸、月桂酸、月桂酸钠、月桂酰胺、 月桂酸钾、分馏棕榈油、分馏椰子油、丙二醇二乙酯、丙二醇单硬脂酸酯、α -甲基-2，4_戊 二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、甘油二乙酸酯、可可脂、柯克姆酯、异丙基棕榈酸酯、肉豆蔻酸、 肝素钠、卵磷脂、尿素、氢化豆磷脂、乳酸乙酯、乳酸丁酯、松节油、油酸、油酸乙酯、油酸钠、 油醇、泊洛沙姆、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、癸酸、脂肪酸乳酰酯、羟化卵磷脂、萜品 醇、硬脂酸乳酸钠、乳酸十四烷基酯、乳酸十六烷基酯、硬脂酸钠、硬肥皂、凝乳肥皂、硬脂酸 钾、椰子油酸单乙醇酰胺、椰子油二乙醇酰胺、棕榈酸钠、樟脑、橄榄油、磺基丁二酸二辛酯 钠、磺基丁二酸二辛脂钙、磺基丁二酸二辛脂钾、磷脂酰丝氨酸、磷酸胆碱、鲨烷，优选的是 壳聚糖。促渗透剂的作用主要是促进重组人白介素-ι受体拮抗剂的吸收渗透。保湿剂选自甘油、1，2-丙二醇、1，3-丁二醇、双甘油、山梨醇、D-甘露醇、聚乙二 醇、木糖醇、十六醇、十八醇、油醇、鲨肝醇、羊毛醇、氢化羊毛醇、乳酸钠、2-吡咯烷酮-5-羧 酸钠、海藻酸钠、透明质酸、月桂酸己酯、豆蔻酸异丙酯、豆蔻酸丁酯、棕榈酸异丙酯、棕榈 酸丁酯、豆蔻酸鲸蜡醇酯、豆蔻酸豆蔻基酯、三脂肪酸甘油酯、聚乙二醇单油酸酯、尿囊素、 十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、壬苯聚醇-9、月桂 酰肌氨酸、椰子酰肌氨酸、肉豆蔻酰肌氨酸、硬脂酰肌氨酸、月桂酸异丙醇酰胺、月桂酸二乙 醇酰胺、丙二醇二乙酯、丙二醇单硬脂酸酯、异丙醇、卵磷脂、氢化豆磷脂、乳酸钠、硬脂酸乳酸钠、乳酸十四烷基酯、乳酸十六烷基酯、棕榈酸钠、聚乙烯醇、聚山梨醇酯20，40，60，65， 80，85、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯(30E0) 山梨醇四油基醚、聚氧乙烯(60E0)山梨醇四硬脂醚、聚氧乙烯(40E0)山梨醇四油酸酯 醚、聚氧乙烯(60E0)山梨醇四油酸酯、聚氧乙烯木糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚、 苄泽-30、35、52、56、58、76、28、92、96、98、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯(10)油基醚、聚氧乙 烯(8)硬脂酸酯、聚氧乙烯(12)硬脂酸酯、聚氧乙烯(24)硬脂酸酯、聚氧乙烯(100)硬脂 酸酯、聚氧乙烯(110)硬脂酸酯、聚氧乙烯(404)硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚氧 乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(10)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(340)氢化蓖麻油、聚氧乙烯 (50)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(10)蓖麻 油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油、聚氧乙烯(80)蓖麻油、聚氧乙烯(90)蓖 麻油、聚氧乙烯(100)蓖麻油、聚氧乙烯(300)单油酸酯、聚氧乙烯(400)单油酸酯、聚氧乙 烯(600)单油酸酯、磺化蓖麻油、磺化氢化蓖麻油、磺基丁二酸二辛酯钠、磺基丁二酸二辛 酯钙、磺基丁二酸二辛酯钾。保湿剂的主要作用是保持制剂中的水分以及保持局部组织的 湿润。缓冲剂选自二乙醇胺、二异丙胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三羟基氨基甲烷、1，6_己 二胺、己二酸、己酸、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、一水碳酸钠、反丁烯二酸、丙酸、甲酸、异丙醇 胺、次磷酸、冰醋酸、乳酸、乳酸钠、单乙醇胺、苹果酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、枸橼 酸、枸橼酸钠、枸橼酸钾、顺丁烯二酸、氧化钙、盐酸、1(+)酒石酸、d-酒石酸、dl-酒石酸、 d-酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、偏磷酸钾、硫酸、琥珀酸、葡萄糖酸_ δ -内酯、硝酸、硼砂、硼 酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、碳酸钙、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷 酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵、磷酸氢钙、磷酸钙，优选自硼砂、硼酸。缓冲剂的主要作 用是维持体系内一定程度的PH值，以获得药物稳定性、给药、减少刺激等效果。缓释剂选自丙烯酸树脂、纤维素衍生物、聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸、普鲁兰、聚酰 胺、聚维酮、海藻酸、聚乙烯醇。丙烯酸树脂选自丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂II号、丙烯酸 树月旨 III 号、丙烯酸树脂 IV 号、Eudragit Ε100,Eudragit L100,Eudragit S100,Eudragit RL100、Eudragit RS100、Eudragit RS PO0纤维素衍生物选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟 丙甲纤维素、羟丙基纤维素。缓释剂的主要作用是使重组人白介素-1受体拮抗剂缓慢从制 剂中释放，以获得长时间药效的效果。本发明中的重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶，用于注射给药、眼给药、鼻腔 给药、口腔给药、气管给药、肺给药、皮肤给药、阴道给药、尿道给药、胃肠道给药、直肠给药， 优选自用于注射给药、眼给药、鼻腔给药、肺给药、阴道给药，更优选自注射给药、眼给药、鼻 腔给药。重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶的制备方法可参考相关文献和专业技术。 一般地，将原位凝胶材料置于适量水或水溶液中，充分溶胀，形成溶液。在原位凝胶材料溶 液中加入药物以及可能添加的辅料，充分分散或溶解，分装即可。依据本发明制备的原位凝胶在室温下为流动液体，升温至一定温度，例如37°C，保 持一段时间后即呈不流动凝胶。根据需要将其分装至不同包装瓶中。
图1.重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶在室温下呈流动状图2.重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶在37°C条件下呈凝胶态图3.重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶4号体外释放和时间的关系
具体实施例方式实施例1.重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶1号取15g泊洛沙姆407和15g泊洛沙姆188、0. Ig结冷胶，加硼酸缓冲液50mL使其 充分溶胀成均勻溶液。加入3mL IL-Ira受体拮抗剂原液，0.3g三氯叔丁醇。混合均勻，分 装备用。该原位凝胶同时具有温度敏感、离子敏感双重功效，在室温下呈流动液体(图1)， 37°C中5min即成凝胶(图2)。该原位凝胶可用于说明书中涉及的各种给药途径和方式。实施例2.重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶2号称取聚乙二醇单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物(mPEG-PLGA)lOg、卡波姆3g置于 50mL水中，搅拌后静置于4°C冰箱中，并不断振荡，待mPEG-PLGA溶胀后，充分振摇使成均勻 溶液。加入3mL IL-Ira受体拮抗剂原液，混合均勻，分装备用。该原位凝胶同时具有pH敏 感、温度敏感双重效果，在室温下呈流动液体，滴鼻给药后5min即成凝胶。该原位凝胶可用 于说明书中涉及的各种给药途径和方式。实施例3.重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶3号取15g泊洛沙姆407和15g泊洛沙姆188、0. Ig结冷胶、2. 5g壳聚糖加水50mL使 其充分溶胀成均勻溶液。加入3mL IL-Ira受体拮抗剂原液，混合均勻，分装备用。该原位 凝胶同时具有温度敏感、离子敏感双重功效，同时壳聚糖起到吸收促进剂的作用，在室温下 呈流动液体，喷雾进入鼻腔后5min即成凝胶。该原位凝胶可用于说明书中涉及的各种给药 途径和方式。实施例4.重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶4号取IOg泊洛沙姆407和IOg泊洛沙姆188、1. 25g丙烯酸树脂IV号加pH4. 5的20mM 醋酸-醋酸钠缓冲液50mL使其充溶胀成均勻溶液。加入3mL IL-Ira受体拮抗剂原液，混 合均勻，分装备用。该原位凝胶同时具有温度敏感功效，同时丙烯酸树脂IV号起到缓释作 用，在室温下呈流动液体，皮下注射后迅速成凝胶。实验例.重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶的体外释放实验将重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶4号溶液Iml注射到IOOml的150mM磷 酸盐缓冲液中，迅速成凝胶。从释放溶液中取药物测定，取样时间点为0、1、5、15、30、45、60 天，药物释放率分别为2. 0%,4. 6%,21. 5%,39. 6%,58. 6%,75. 2%,85. 1%0证明重组人 白介素-1受体拮抗剂原位凝胶4号有较好的缓释效果。如果用于注射，可以有效减少注射 次数。
权利要求
一种重组人白介素 1受体拮抗剂原位凝胶。
2.如权利要求1所述的重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶，含有重组人白介素-1 受体拮抗剂和原位凝胶材料。
3.如权利要求2所述的重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶，含有的原位凝胶材料选 自温度敏感型原位凝胶材料、PH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料中的 一种或多种。
4.如权利要求2所述的重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶，含有的原位凝胶材料是 温度敏感型原位凝胶材料。
5.如权利要求2所述的重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶，含有的原位凝胶材料是 温度敏感型原位凝胶材料，并且选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、聚乳酸-聚 乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚 物、聚N-异丙基丙烯酰胺。
6.如权利要求2所述的重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶，含有的原位凝胶材料是 温度敏感型原位凝胶材料，并且选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素。
7.如权利要求2所述的重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶，含有必要的药用辅料， 并且选自保护剂、抑菌剂、促渗透剂、保湿剂、缓冲剂、缓释剂。
8.如权利要求1所述的重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶，用于注射给药、眼给药、 鼻腔给药、口腔给药、气管给药、肺给药、皮肤给药、阴道给药、尿道给药、胃肠道给药、直肠 给药。
9.如权利要求1所述的重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶，用于注射给药、眼给药、 鼻腔给药、肺给药、阴道给药。
全文摘要
本发明公开了一种重组人白介素-1受体拮抗剂原位凝胶，含有重组人白介素-1受体拮抗剂和原位凝胶材料。原位凝胶材料选自温度敏感型原位凝胶材料、pH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料中的一种或多种。该原位凝胶在室温下呈流动性液体，容易取用(注射、滴眼、滴鼻、喷雾、肺吸入等)，剂量准确，当与组织接触后，可在短时间内形成黏度较大的难流动的凝胶，在组织内滞留时间延长，可增加药物吸收，减少药物流失，充分发挥药效。该原位凝胶具有黏附性和缓释性，能较大提高药物生物利用度，以及获得可能的缓释长效效果。
文档编号A61K9/00GK101912355SQ20101015942
公开日2010年12月15日 申请日期2010年4月29日 优先权日2010年4月29日
发明者佟丽, 咸洪军, 马川, 齐健 申请人:佟丽;咸洪军;齐健;马川