专利名称：N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗心血管疾病及抗缺氧的药物及其制备方法。以硝酸甘油为代表的硝酸酯类药物在治疗心血管疾病中起着重要作用。此类药物 主要以扩张冠脉血管，增肌心肌营养性血流量和减少心肌耗氧量而发挥心血管效应，临床 上主要用于急慢性心绞痛的治疗。硝酸酯类药物治疗心血管疾病的机理与其提供一氧化氮 有关。研究发现NO兼有第二信使和神经递质的作用，因此它是一种新的细胞间信息交换的 重要载体，在治疗心血管系统疾病而言，NO通过松弛血管平滑肌而调节血管扩张力并调节 局部组织血流分布。该药物除能扩张冠脉外，尚具有不依赖于血管动力学改变的直接法保 护缺血心肌的作用，并能对抗多种实验性心律失常，能明显对抗心肌缺血再灌注损伤，通过 NO途径升高血浆及血小板内的环鸟苷酸浓度，发挥环鸟苷酸第二信使的作用，抑制肌浆网 对钙离子的释放，降低血浆及血小板中的钙离子浓度，对ADP引起的血小板聚集具有明显 的抑制作用，在治疗冠状动脉糊状硬化方面有广泛的应用。但是由于以硝酸甘油为代表的 硝酸酯类药物的生物半衰期相对较短，长期应用不良反应多，限制了该类药物的应用。本发 明的研究者在中国专利申请第99119659. 7号中公开了一种N_(2_羟乙基)阿魏酰胺硝酸 酯化合物，其作用温和，半衰期长，治疗效果良好，说明此类化合物在治疗心血管疾病领域 具有广阔的应用前景。但是，该化合物也具有长期储存稳定性差等缺陷。
发明内容
针对现有技术的上述问题，本发明提供一组N-(2_羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化 合物，其具有比现有技术更好的治疗效果和稳定性。为实现上述目的，一方面，本发明提供一种通式(I)表示的N-(2_羟乙基)阿魏酰
胺硝酸酯类化合物或其药物可接受的盐，及其水合物或溶剂化物， 其中，R代表3-( 二乙基氨基)丙酰基、3-吗啉丙酰基或四氢-2H-吡喃_4_甲酰基。另一方面，本发明提供如通式⑴表示的N-(2_羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合 物或其药物可接受的盐，及其水合物或溶剂化物作为有效成分的抗心肌缺血及抗缺氧的药 物。再一方面，本发明提供如通式⑴表示的N-(2_羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合 物或其药物可接受的盐，及其水合物或溶剂化物在制备抗心肌缺血及抗缺氧的药物中的应用。
背景技术：
此外，本发明提供2-甲氧基-4- (2-甲氧基-4- (3- (2_ (硝基氧)乙基氨基)_3_氧 丙烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨基)丙酸酯的制备方法，其包括如下步骤A.在约-10 -20°c下在发烟HNO3中滴加乙酸酐，乙酸酐和发烟硝酸的摩尔比 为1 0. 5 5，形成硝酸乙酸酐混合体系；其后在0 -20°c滴加浓度为0. 5 3. 6mol/L 2-胺基乙醇的乙酸乙酯溶液，2-胺基乙醇与发烟硝酸的摩尔比为1 1 1 25，混合物 在0 -20°C搅拌0. 5 2小时，其后加入正己烷，过滤得到2-胺基乙基硝酸酯硝酸盐白色 固体；B.在-10 10°C，向含有3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸，2_胺基乙基硝酸 酯和N，N- 二甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC(1-乙基-3-(3- 二甲胺基丙基) 碳二亚胺盐酸盐或1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，各反应物的摩尔比为 1:1:1: 1，二氯甲烷溶液浓度为0.04 lmol/L;该混合物在-10 10搅拌10 120 分钟并加入1 8当量的三乙胺，混合物升温至室温并搅拌过夜，将混合物倾入10% HCl 中，将形成的固体物质过滤得到2-(3-(4_羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯；C.室温下向总浓度为0. 01 0. 5mol/L 2-(3_(4_羟基_3_甲氧基苯基)丙烯酰 胺)乙基硝酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等当量的3-溴代丙酰氯，其中二氯甲 烷/THF = 1 1 10 1 ；将混合物冷却到0 -30°C，滴加浓度为1 16mol/L吡啶的二 氯甲烷溶液，混合物在0 -30°C保温0. 5 4小时，然后升温至室温放置1 24小时，混 合物减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化，展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1 4，获得2-甲 氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯；D.在0 -30°C下，向浓度为0. 1 2. 5mol/L 2_甲氧基_4_ (3_ (2_ (硝基氧)乙 基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入0. 5 7. 5当量的二乙 胺，将混合物升温至室温并搅拌3 24小时，将混合物过滤，浓缩，残余物用乙醚洗涤得到 2-甲氧基-4- (2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3- ( 二 乙基氨基)丙酸酯。如上所述的2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧丙 烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨基)丙酸酯的制备方法，优选包括如下步骤A.在约-20°C下在发烟HNO3中滴加乙酸酐，乙酸酐和发烟硝酸的摩尔比为 1 0. 5 1 5，形成硝酸乙酸酐混合体系；其后在-10 -20°c滴加浓度为1 1. 5mol/ L 2-胺基乙醇的乙酸乙酯溶液，2-胺基乙醇与发烟硝酸的摩尔比为1 5 1 10，混合 物在-10 -20°C搅拌0. 5 2小时，其后加入正己烷，过滤得到2-胺基乙基硝酸酯硝酸盐 白色固体；B.在-5 5 °C，向含有3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸，2_胺基乙基硝酸酯和 N，N-二甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC，各反应物的摩尔比为1 1 1 1， 二氯甲烷溶液浓度为0. 1 0. 5mol/L ；该混合物在_5 5°C搅拌20 60分钟并加入3 5当量的三乙胺，混合物升温至室温并搅拌过夜，将混合物倾入10% HCl中，将形成的固体 物质过滤得到2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯；C.室温下向总浓度为0. 05 0. 2mol/L 2-(3_(4_羟基_3_甲氧基苯基)丙烯酰 胺)乙基硝酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等当量的3-溴代丙酰氯，其中二氯 甲烷/THF = 2 1 3 1 ；将混合物冷却到-20 _30°C，滴加浓度为1 5mol/L吡啶
7的二氯甲烷溶液，混合物在-20 _30°C保温1 3小时，然后升温至室温放置10 20小 时，混合物减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化，展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1 4，获得 2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯；D.在-20 -30°C下，向浓度为0.1 lmol/L 2_甲氧基_4_(3_(2_(硝基氧) 乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入2 3当量的二乙 胺，将混合物升温至室温并搅拌15 20小时，将混合物过滤，浓缩，残余物用乙醚洗涤得到 2-甲氧基-4- (2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3- ( 二 乙基氨基)丙酸酯。如上所述的2-甲氧基-4-(2_甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧丙 烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨基)丙酸酯的制备方法，更优选包括如下步骤A.在约-10 _20°C下在发烟HNO3中滴加乙酸酐，乙酸酐和发烟硝酸的摩尔比为 1 0.5 5，形成硝酸乙酸酐混合体系；其后在-20°C滴加浓度为1.2mol/L 2-胺基乙醇 的乙酸乙酯溶液，2-胺基乙醇与发烟硝酸的摩尔比为1 5，混合物在-20°C搅拌1小时，其 后加入正己烷，过滤得到2-胺基乙基硝酸酯硝酸盐白色固体；B.在0°C，向含有3-(4_羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸，2_胺基乙基硝酸酯和N， N-二甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC，各反应物的摩尔比为1 1 1 1，二氯 甲烷溶液浓度为0. 2mol/L ；该混合物在0°C搅拌30分钟并加入4当量的三乙胺，混合物升 温至室温并搅拌过夜，将混合物倾入10% HCl中，将形成的固体物质过滤得到2-(3-(4_羟 基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯；C.室温下向总浓度为0. 07mol/L 2-(3_(4_羟基_3_甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙 基硝酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等当量的3-溴代丙酰氯，其中二氯甲烷/THF =7 3;将混合物冷却到-30°C，滴加浓度为4mol/L吡啶的二氯甲烷溶液，混合物在-30°C 保温2小时，然后升温至室温放置18小时，混合物减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化，展 开剂为乙酸乙酯/石油醚=1 4，获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧 代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯；D.在-30°C下，向浓度为0. 5mol/L 2_甲氧基_4_ (3- (2_ (硝基氧)乙基氨 基)-3_氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入2. 5当量的二乙胺，将 混合物升温至室温并搅拌18小时，将混合物过滤，浓缩，残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧 基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨 基)丙酸酯。2-甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基3_吗 啉丙酸酯的制备方法，其包括如下步骤在0 -30°C下，向溶有如上所述的2-甲氧 基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯的二氯甲烷和 THF的混合溶液中加入4 40当量的吗啉，其中二氯甲烷/THF= 1 1 100 1，该混合 溶液总浓度为0. 01 0. lmol/L ；混合物升温至室温并搅拌3 24h，将混合物过滤，浓缩， 残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基) 苯基3-吗啉丙酸酯。如上所述的2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基 3_吗啉丙酸酯的制备方法，优选包括如下步骤在-20 -30°C下，向溶有如上所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯的二氯甲烷和 THF的混合溶液中加入15 25当量的吗啉，其中二氯甲烷/THF = 15 1 25 1，该混 合溶液总浓度为0. 05 0. 07mol/L ；混合物升温至室温并搅拌15 20h，将混合物过滤，浓 缩，残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基) 苯基3-吗啉丙酸酯。如上所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯 基3-吗啉丙酸酯的制备方法，更优选包括如下步骤在-30°C下，向溶有如上所述的2-甲 氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯的二氯甲烷 和THF的混合溶液中加入20当量的吗啉，其中二氯甲烷/THF = 20 1，该混合溶液总浓度 为0. 06mol/L ；混合物升温至室温并搅拌18h，将混合物过滤，浓缩，残余物用乙醚洗涤得到 2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯。2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基四氢_2H_吡 喃-4-羧酸酯的制备方法，其包括如下步骤在室温下，向浓度为0. 5 lOmol/L的如上所 述的2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的THF溶液中加入0.4 5当 量的四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯，将混合物冷却到0 -30°C，滴加溶于浓度为1 lOmol/L 的吡啶的二氯甲烷溶液，混合物在0 _30°C放置0. 5 8小时，然后升至室温放置3 24 小时，混合物减压浓缩，残余物在乙酸乙酯中重结晶获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙 基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯。如上所述的2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基 四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯的制备方法，优选包括如下步骤在室温下，向浓度为2 4mol/ L的如上所述的2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的THF溶液中加入 1 2当量的四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯，将混合物冷却到-20 -30°C，滴加溶于浓度为1 5mol/L吡啶的二氯甲烷溶液，混合物在-20 -30°C放置1 4小时，然后升至室温放置 15 20小时，混合物减压浓缩，残余物在乙酸乙酯中重结晶获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝 基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯。如上所述的2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基 四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯的制备方法，更优选包括如下步骤在室温下，向浓度为2. Smol/ L的如上所述的2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的THF溶液中加入 1. 3当量的四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯，将混合物冷却到_30°C，滴加溶于浓度为1. 5mol/L 的吡啶的二氯甲烷溶液，混合物在_30°C放置2小时，然后升至室温放置18小时，混合物减 压浓缩，残余物在乙酸乙酯中重结晶获得2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧 代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯。本发明的N-(2_羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物具有良好的治疗心血管疾病 的生物活性，生物实验表明其抗缺氧效果比现有技术中阿魏酰胺硝酸酯类化合物高约5 30% ；稳定性实验表明，本发明化合物具有较好的储存稳定性，因此，该化合物在治疗心血 管疾病领域具有良好的应用前景。
图1为本发明的系列衍生物抗缺氧结果对照图。
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具体实施例方式实施例1.2-甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧基)乙胺)_3_氧代丙烯基)苯基 3-( 二乙基氨基)丙酸酯盐酸盐的合成(1) 2-胺基乙基硝酸酯硝酸盐的合成 在2L三颈圆底烧瓶中加入发烟HN03(259g，4. lmol)，在-20°C滴加乙酸酐(668g， 6. 6mol)，共滴加1小时，其后在_20°C滴加2-胺基乙醇(50g, 0. 8mol)的650mL乙酸乙酯溶 液。上述混合物在_20°C搅拌1小时，并加入900mL正己烷。将混合物过滤得到2-胺基乙 基硝酸酯硝酸盐白色固体(105g，收率76% )。(2) (2-(3-(4-羟基_3_甲氧基)苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的合成 在0°C、1小时内向含有3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸(168. 2g，0. 87mol)， 2-胺基乙基硝酸酯(153. 6g，0. 91mol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(105. 6g,0. 87mol)的 4000mL二氯甲烷混合物中加入EDC(173. 6g，0. 91mol)。该混合物在0°C搅拌30分钟并加入 三乙胺(360g，3. 56mol)。混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物倾入10L，10% HCl中。 将形成的固体物质过滤得到2-(3-(4_羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯浅黄 色固体(150g，收率62% )。(3)3_溴丙酰氯的合成 向安装回流冷凝管的500ml圆底烧瓶中加入3_溴丙酸(100g，0. 66mol)和200mL 硫化亚砜，加入DMF(Iml)，混合物在78°C搅拌18小时。混合物用旋转蒸发仪减压浓缩，残 余物在58°C减压蒸馏得到3-溴丙酰氯无色液体(77g，收率68. 8% )。(4) 2-甲氧基-4- (3- (2_ (硝基氧)乙基胺基)_3_氧代丙烯基)苯基3_溴丙
酸酯的合成 室温下向溶解有2-(3-(4_羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯(20g，0. 07mol)的700mL 二氯甲烷和300mL THF的溶液中加入3-溴代丙酰氯(13. 2g，0. IOmol)。 将混合物冷却到_30°C。滴加溶有吡啶(6. 2g,0. 78mol)的200mL 二氯甲烷溶液。混合物 在-30°C保温2小时，然后升温至室温放置18h。混合物减压浓缩。粗产物用硅胶柱层析纯 化(乙酸乙酯/石油醚=1 4)获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代 丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯白色固体物质(13.(^，收率43.2%)。
(5) 2-甲氧基-4- (2-甲氧基_4_ (3_ (2_ (硝基氧)乙基氨基)_3_氧丙烯基) 苯基3-( 二乙基氨基)丙酸酯的合成 在-30°C下，向溶有2-甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙 烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯(40g，0.096mol)的200mL THF溶液中加入二乙胺(18g， 0.25mol)。将混合物升温至室温并搅拌18小时。将混合物过滤，浓缩。残余物用乙醚洗涤 得到2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3_氧丙烯-1-基)苯基 3-( 二乙基氨基)丙酸酯浅黄色固体(30. 6g，收率78%)。(6) 2-甲氧基-4- (3- (2_ (硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基3_ ( 二 乙基氨基)丙酸酯盐酸盐的合成 向溶有2-甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3_氧代丙烯-1-基)苯 基-3-( 二乙基氨基)丙酸酯(15g，0.039mol)的300mL THF溶液中通入HCl (气体)1小 时。混合物过滤，用THF洗涤，获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3_氧代丙 烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨基)丙酸酯盐酸盐(样品1)白色固体(12.3g，收率75% )。1H-WrgooMHzjDMSo) δ 10. 84 (s, 1H), 8. 45 (t, 1H), 7. 42 (d d，1H)，7. 35 (s，1H)， 7. 19 (s，2H)，6. 65 (d d, 1H)，4. 59 (t,2H)，3. 81 (s，3H)，3. 54 (t, 2H)，3. 35 (t,2H)，3. 20 (t, 2H), 3. l(q，4H)，1.23(t，6H)。实施例2(1) 2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基3_吗啉 丙酸酯的合成 在-30°C下，向溶有2-甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙 烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯(9. 8g,0. 024mol)的400mL 二氯甲烷和20mL THF的溶液中加 入吗啉(4.9g，0.56mol)。混合物升温至室温并搅拌18h。将混合物过滤，浓缩。残余物用 乙醚洗涤得到2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗 啉丙酸酯粉色固体(9g，收率72% )。(2) 2-甲氧基-4- (3- (2_ (硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基3_吗啉 丙酸酯盐酸盐的合成 向溶有2-甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基 3-吗啉丙酸酯(8. 9g，0. 021mol)的400mL 二氯甲烷和IOOmL THF溶液中通入HCl (气体)1 小时。混合物过滤，用二氯甲烷，THF和乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙 基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯盐酸盐(样品2)白色固体(8.5g，收率 82. 3% )。1H-NMR(400MHz, DMS0) δ 11. 2 (s, 1Η), 8. 41 (t, 1Η), 7. 44 (d d，1H)，7. 36 (s，1H)， 7. 19 (s，2H)，6. 64 (d d, 1H)，4. 59 (t, 2H)，3. 98-3. 76 (m, 9H)，3. 54 (t,2H)，3. 47-3. 41 (m, 4H)，3. 26-3. 3. 24 (m, 2H)，3. 22-3. 10 (m, 2H)。实施例3.(1)四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯的合成 在装置有回流冷凝管的IOOml圆底烧瓶中加入溶有四氢_2H_吡喃_4_羧酸 (5. Og, 0. 038mol)的40mL氯化亚砜溶液。加入DMF (2滴)，混合物在78°C搅拌18小时。将 混合物减压浓缩得到四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯(5.44g，95.6%)黄色油状物，其无需纯化
直接用于下一步骤。(2)2-甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基四 氢-2H-吡喃-4-羧酸酯的合成 在室温下向溶于IOOmL THF的2_ (3- (4-羟基_3_甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基 硝酸酯(8. Og, 0. 283mol)溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯(5. 44g，0. 37mol)，将混合 物冷却到_30°C，滴加溶于20mL 二氯甲烷的吡啶(2. 46g，0. 0311mol)溶液，混合物在_30°C 放置2小时，然后升至室温放置18小时，混合物减压浓缩，残余物在乙酸乙酯中重结晶获得 2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧 酸酯(样品3)白色固体(5. 6g，收率50. 1 % )。1H-WrgooMHzjDMSo) δ 8. 37 (S，1H)，7. 44 (d d，1H)，7. 18-7. 10 (m，2H)，7. 19 (s， 2H)，6. 62 (d d, 1H)，4. 59 (t,2H)，3. 88-3. 83 (m, 5H)，3. 45-3. 40 (m, 4H)，2. 90 (m, 1H)， 1. 90-1. 87 (m, 2H)，1. 74-1. 70 (m, 2H)。实施例4小鼠密闭缺氧耐受力实验取体重18 22g小鼠，每组10只，雌雄各半，随机分为5组对照组、样品1_3组 和乙酰阿魏硝胺(非拉尼特，化学名N-(2-羟乙基)阿魏酸胺硝酸酯)组，对照组给与生理 盐水，各受试药组按16mg/kg分别灌胃给与相应的药物，30min后，将小鼠单个置于300ml磨 口广口瓶中，密封(瓶内放碱石灰IOg以吸收0)2和吐0，垫滤纸以吸收尿液，广口瓶用前均 盛水校正容量，每瓶放一只小鼠)，以呼吸停止为指标，记录小鼠的存活时间。依照实验组与 对照组动物存活时间，计算动物存活时间增加率。结果如表1和图1所示，与对照组乙酰阿 魏硝胺比，本发明的化合物的抗缺氧效果提高4. 78 31. 05%。表 1 实施例5稳定性测试乙酰阿魏硝胺、样品1、样品2和样品3室温放置，分别在0、2、4个月时用HPLC测
定含量。HPLC 型号惠普 1100
检测器DAD检测器流动相乙腈水(80 20)(磷酸调pH 4. 0)色谱柱=ZORBAXSB-C18 柱(250 X 4. 6mm, 5 μ m)检测波长278nm表2稳定性测定结果(含量％ ) 测试结果如表2所示，结果表明样品1、样品2和样品3室温放置4个月后含量略 有下降(0.05 1%)，而乙酰阿魏硝胺含量下降较明显(7.3%)。
权利要求
通式(I)表示的N (2 羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物或其药物可接受的盐，及其水合物或溶剂化物，其中，R代表3 (二乙基氨基)丙酰基、3 吗啉丙酰基或四氢 2H 吡喃 4 甲酰基。FSA00000209621500011.tif
2.含有权利要求1所述的通式(I)表示的N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物或 其药物可接受的盐，及其水合物或溶剂化物作为有效成分的抗心肌缺血及抗缺氧的药物。
3.如权利要求1所述的通式(I)表示的N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物或其 药物可接受的盐，及其水合物或溶剂化物在制备抗心肌缺血及抗缺氧的药物中的应用。
4.2-甲氧基-4- (2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧丙烯-1-基)苯基 3-( 二乙基氨基)丙酸酯的制备方法，其包括如下步骤A.在约-10 -20°C下在发烟HNO3中滴加乙酸酐，乙酸酐和发烟硝酸的摩尔比为 1 0. 5 5，形成硝酸乙酸酐混合体系；其后在0 -20°C滴加浓度为0. 5 3.6mol/L 2-胺基乙醇的乙酸乙酯溶液，2-胺基乙醇与发烟硝酸的摩尔比为1 1 1 25，混合物 在0 -20°C搅拌0. 5 2小时，其后加入正己烷，过滤得到2-胺基乙基硝酸酯硝酸盐白色 固体；B.在-10 10°C，向含有3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸，2-胺基乙基硝酸酯和 N，N-二甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC，各反应物的摩尔比为1 1 1 1， 二氯甲烷溶液浓度为0. 04 lmol/L ；该混合物在-10 10搅拌10 120分钟并加入1 8当量的三乙胺，混合物升温至室温并搅拌过夜，将混合物倾入10% HCl中，将形成的固体 物质过滤得到2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯；C.室温下向总浓度为0.01 0.5mol/L2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺) 乙基硝酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等当量的3-溴代丙酰氯，其中二氯甲烷/ THF = 1 1 10 1 ；将混合物冷却到0 _30°C，滴加浓度为1 16mol/L吡啶的二氯 甲烷溶液，混合物在0 _30°C保温0. 5 4小时，然后升温至室温放置1 24小时，混合 物减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化，展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1 4，获得2-甲氧 基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯；D.在0 -30°C下，向浓度为0.1 2. 5mol/L 2-甲氧基_4_(3-(2-(硝基氧)乙基 氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入0. 5 7. 5当量的二乙 胺，将混合物升温至室温并搅拌3 24小时，将混合物过滤，浓缩，残余物用乙醚洗涤得到 2-甲氧基-4- (2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3- ( 二 乙基氨基)丙酸酯。
5.根据权利要求4所述的2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨 基)-3_氧丙烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨基)丙酸酯的制备方法，其包括如下步骤A.在约-20°C下在发烟HNO3中滴加乙酸酐，乙酸酐和发烟硝酸的摩尔比为1 0. 5 1 5，形成硝酸乙酸酐混合体系；其后在-10 -20°C滴加浓度为1 1. 5mol/L 2-胺 基乙醇的乙酸乙酯溶液，2-胺基乙醇与发烟硝酸的摩尔比为1 5 1 10，混合物在-10 -20°C搅拌0. 5 2小时，其后加入正己烷，过滤得到2-胺基乙基硝酸酯硝酸盐白 色固体；B.在_5 5°C，向含有3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸，2-胺基乙基硝酸酯和N， N-二甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC，各反应物的摩尔比为1 1 1 1，二 氯甲烷溶液浓度为0. 1 0. 5mol/L ；该混合物在_5 5°C搅拌20 60分钟并加入3 5 当量的三乙胺，混合物升温至室温并搅拌过夜，将混合物倾入10% HCl中，将形成的固体物 质过滤得到2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯；C.室温下向总浓度为0.05 0.2mol/L2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺) 乙基硝酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等当量的3-溴代丙酰氯，其中二氯甲烷/ THF = 2 1 3 1 ；将混合物冷却到-20 -30°C，滴加浓度为1 5mol/L吡啶的二氯 甲烷溶液，混合物在-20 -30°C保温1 3小时，然后升温至室温放置10 20小时，混合 物减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化，展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1 4，获得2-甲氧 基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯；D.在-20 -30°C下，向浓度为0.1 lmol/L 2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨 基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入2 3当量的二乙胺，将混 合物升温至室温并搅拌15 20小时，将混合物过滤，浓缩，残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧 基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨 基)丙酸酯。
6.根据权利要求4或5所述的2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨 基)-3_氧丙烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨基)丙酸酯的制备方法，其包括如下步骤A.在约-10 -20°C下在发烟HNO3中滴加乙酸酐，乙酸酐和发烟硝酸的摩尔比为 1 0.5 5，形成硝酸乙酸酐混合体系；其后在-20°C滴加浓度为1.2mol/L 2-胺基乙醇 的乙酸乙酯溶液，2-胺基乙醇与发烟硝酸的摩尔比为1 5，混合物在-20°C搅拌1小时，其 后加入正己烷，过滤得到2-胺基乙基硝酸酯硝酸盐白色固体；B.在0°C，向含有3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸，2-胺基乙基硝酸酯和N，N-二 甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC，各反应物的摩尔比为1 1 1 1，二氯甲 烷溶液浓度为0. 2mol/L ；该混合物在0°C搅拌30分钟并加入4当量的三乙胺，混合物升温 至室温并搅拌过夜，将混合物倾入10% HCl中，将形成的固体物质过滤得到2-(3-(4_羟 基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯；C.室温下向总浓度为0.07mol/L2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝 酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等当量的3-溴代丙酰氯，其中二氯甲烷/THF = 7 3 ；将混合物冷却到-30°C，滴加浓度为4mol/L吡啶的二氯甲烷溶液，混合物在-30°C保 温2小时，然后升温至室温放置18小时，混合物减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化，展开 剂为乙酸乙酯/石油醚=1 4，获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代 丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯；D.在-30°C下，向浓度为0.5mol/L 2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧 代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入2. 5当量的二乙胺，将混合物升温至 室温并搅拌18小时，将混合物过滤，浓缩，残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(2-甲氧 基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨基)丙酸酯。
7.2-甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3_氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙 酸酯的制备方法，其包括如下步骤在0 -30°C下，向溶有如权利要求4所述的2-甲氧 基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯的二氯甲烷和 THF的混合溶液中加入4 40当量的吗啉，其中二氯甲烷/THF= 1 1 100 1，该混合 溶液总浓度为0. 01 0. lmol/L ；混合物升温至室温并搅拌3 24h，将混合物过滤，浓缩， 残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基) 苯基3-吗啉丙酸酯。
8.根据权利要求7所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3_氧代丙 烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯的制备方法，其包括如下步骤在-20 -30°C下，向溶有如 权利要求4所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基 3_溴丙酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入15 25当量的吗啉，其中二氯甲烷/THF =15 1 25 1，该混合溶液总浓度为0.05 0.07mol/L;混合物升温至室温并搅拌 15 20h，将混合物过滤，浓缩，残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙 基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯。
9.根据权利要求7或8所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙 烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯的制备方法，其包括如下步骤在_30°C下，向溶有如权利要 求4所述的2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙 酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入20当量的吗啉，其中二氯甲烷/THF = 20 1， 该混合溶液总浓度为0. 06mol/L ；混合物升温至室温并搅拌18h，将混合物过滤，浓缩，残余 物用乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基 3-吗啉丙酸酯。
10.2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡 喃-4-羧酸酯的制备方法，其包括如下步骤在室温下，向浓度为0. 5 lOmol/L的如权利 要求4所述的2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的THF溶液中加入 0. 4 5当量的四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯，将混合物冷却到0 -30°C，滴加溶于浓度为1 10mol/L的吡啶的二氯甲烷溶液，混合物在0 -30°C放置0. 5 8小时，然后升至室温放 置3 24小时，混合物减压浓缩，残余物在乙酸乙酯中重结晶获得2-甲氧基-4- (3- (2-(硝 基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯。
11.根据权利要求10所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3_氧代丙 烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯的制备方法，其包括如下步骤在室温下，向浓度 为2 4mol/L的如权利要求4所述的2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸 酯的THF溶液中加入1 2当量的四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯，将混合物冷却到-20 -30°C， 滴加溶于浓度为1 5mol/L吡啶的二氯甲烷溶液，混合物在-20 _30°C放置1 4小时， 然后升至室温放置15 20小时，混合物减压浓缩，残余物在乙酸乙酯中重结晶获得2-甲 氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸
12.根据权利要求10或11所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代 丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯的制备方法，其包括如下步骤在室温下，向浓 度为2. 8mol/L的如权利要求4所述的2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的THF溶液中加入1. 3当量的四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯，将混合物冷却到-30°C，滴加 溶于浓度为1. 5mol/L的吡啶的二氯甲烷溶液，混合物在-30°C放置2小时，然后升至室温放 置18小时，混合物减压浓缩，残余物在乙酸乙酯中重结晶获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基 氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯。
全文摘要
本发明提供一种通式(I)表示的N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物及其制备方法，其具有抗心肌缺血及抗缺氧生物活性，其中，R代表3-(二乙基氨基)丙酰基、3-吗啉丙酰基或四氢-2H-吡喃-4-甲酰基。
文档编号A61K31/5375GK101928226SQ201010240029
公开日2010年12月29日 申请日期2010年7月29日 优先权日2009年7月30日
发明者张梅, 杨永革, 王占庆, 王金萍, 许景峰, 赵维娟, 陈艳 申请人:许景峰