专利名称：吡啶并[2,3-d]嘧啶酮类化合物及其在制药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物领域，涉及一类3-位取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶酮类化合物，本 发明还涉及该化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。喹诺酮类药物作为抗菌药已有三十多年的历史，主要是通过抑制细菌DNA拓扑异 构酶，即回旋酶而发挥抗菌作用的。但是最近Wentland等人发现，3-喹啉酮羧酸衍生物 WIN57294也能与哺乳动物的Top II相互作用。利用Hela细胞Top II进行的DNA断裂测 试中发现其EC5tl达7. 6 μ M。而且研究还发现，一些3-位非羧酸衍生物也有相似的抗肿瘤活 性，如3-(2，6-二羟基苄基)衍生物(WIN64593)的EC5tl值为96 μ Μ。另外，喹啉酮的7-位 用其他吡啶、4-甲基-1-哌嗪基或吡咯取代，或用NH2或F取代5-位氢活性仍然保留，8-位 氟或甲氧基取代可增强抗肿瘤活性(参见中国药学杂志，1997，32，4529;药学学报，1998， 33，121)。在专利文献CN 03132296. 4中，我们制备了喹啉酮3位被苯并咪唑、苯并噁唑及苯 并噻唑取代的化合物，在体外抗肿瘤活性测试中表现了较强的抗肿瘤活性。但对吡啶并[2， 3-d]嘧啶6-位取代是否具有相应的特征尚未有报导。
发明内容
本发明公开了一类3-位取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶酮类化合物⑴ 其中，R1代表H、C1 Cltl的烃基、或被卤素、硝基、氨基、羟基、C1 Cltl的烷氧基、 羧基或腈基取代的C1 Cltl的烃基；R2代表H、卤素、硝基、氨基、腈基、羟基、C1 Cltl的烷氧基、C1 Cltl的烃基、或被 卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代的C1 Cltl的烃基；R3地代表H、卤素、羟基、硝基、氨基、取代氨基、C1 Cltl的烃基、C1 Cltl的烷氧 基、五元或六元的芳基、或被卤素、硝基、氨基、甲基或甲氧基取代的五元或六元的芳基，所 述芳基是含有1或2个选自N、0或S的杂环基；其中取代氨基为R4NH或R4R5N,其中R4或 R5为C1 C6的烃基，或R4、R5连接成环状或者通过1 3个杂原子连接成环状。X 代表 0、S 或者 NH。R1优选代表H、C1-C4的烷基、或卤素取代的C1-C4的烷基。R2优选代表H、卤素、硝基、氨基、C1 C4的烷氧基、C1 C4的烃基。R3优选代表H、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪基、或被甲基、乙基或乙酰基取
即以通式I中R2 = H的化合物为原料，直接进行硝化，得通式I中R2 = NO2的化 合物；将硝基还原，得通式I中R2 = NH2的化合物。药理试验证明，本发明的化合物I具有较强的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药， 本发明提供的该化合物的制备方法简单、有效。本发明化合物的细胞毒活性数据本测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法，即用胰酶消化肿瘤细胞，以含10%小 牛血清的RPMI1640培养液配制细胞悬液，浓度为10000细胞/ml，于96孔培养板内每孔接 种100 μ 1 (含1000个细胞/孔)。设不同药物浓度，每组设三个平行孔。置37°C、5%C02 温箱中培养4天后弃去培养液，每孔加入100 μ 1 0.5% MTT溶液(RPMI 1640配制)。37°C 保温4小时，弃上清，每孔加入DMSO 150 μ 1溶解Formazan颗粒，振荡，用酶标仪检测(参 比波长450nm、检测波长570nm)，计算药物对细胞生长的抑制率。以药物浓度对数值对抑制 率作线性回归，得直线方程，从中求出药物对癌细胞的半数抑制浓度(IC5tl)。试剂来源MTT 溴化四氮唑蓝(Thiazolyl Blue Tetrazolum Bromide)，Sigma 公司进口； RPMI 1640培养基GIBC0公司产品；胰酶(Trypsin) :GIBC0公司产品；DMSO(二甲基亚
砜)北京化工厂生产；小牛血清军区兽医防治中心提供。
代的哌嗪基
本发明的化合物(I)可用下列方法制备
其中Ri、R2、R3、X的定义同前。
当R2为NO2或NH2时，其制备方法包括如下步骤
当通式(I)中R2为NO2或NH2时，其制备方法可由反应式2表示 通式(I) 上述试验数据表明本发明化合物对人肺癌细胞(A549)、人早幼粒白血病细胞 (HL-60)、人低分化胃腺癌细胞(BGC-823)、人肝癌细胞(SMMC-7721)有强的细胞毒作用。其中，大部分化合物的细胞毒活性与阳性对照药相当。因为按常规抗肿瘤化合物的筛选是以 化合物的细胞毒活性来体现的，所以本发明化合物具有较强的抗肿瘤活性，可以与药用载 体混合，制备抗肿瘤药物。本发明还提供了一种药物组合物，其中含有治疗有效量的通式I化合物和药学上 可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶 囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。一般地，本发明的化合物用于治疗时，人用剂量范围为2mg 2000mg/天。也可根 据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
具体实施例方式实施例18-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-(哌嗪-1-基)-6-2-(苯并咪唑基)吡啶并[2，3_d] 嘧啶(LWl)将吡哌酸(5. 00g, 17mmol)，邻苯二胺(2. 07g, 17mmol)研磨混勻，加入IOOml三 颈瓶中，加入PPA (30ml)，氮气保护下升温至130-140°C，保温15min使反应呈均相，升温至 170°C反应4h，薄层板监测至原料消失，停止反应。冷却至10(TC，反应液剧烈搅拌下倾入 500ml碎冰中，析出大量固体，用NaOH中和至pH = 8，抽滤，干燥，得棕黄色固体2. 61g。产 率 40. 9%。熔点 305 306"C。EI-MS(m/z) :375，345，333，319，306，86 ；IR =3423,2979,28611642,1610，1473，1270，1036，809，775CHT1。1HWR(DMSO-C^)S :1.26(t，J = 7. OHz, 3H, CH2-CH3), 2. 73 (br, 4H, 2 XN-CH2), 3. 88 (br, 4H, 2 X N-CH2), 4. 41 (q, J = 7. 0Hz，2H，CH3-CH2), 7. 16(s，2H，Ar-H), 7. 58 (d, J = 7. 49Ηζ，2Η, Ar-H)，9· 07 (s，1Η，Ar-H)，9· 2 (s，1H，Ar-H)。实施例28-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-(哌嗪-1-基)-6-[2-(6-硝基苯并咪唑基)]吡啶 并[2，3-d]嘧啶(LW 2)将Iwl (1. OOg, 2. 7mmol)溶于7ml浓硫酸中，冰盐浴冷至0 °C，缓慢滴加浓硝酸 (0. 28ml，4mmol)，温度保持在0°C左右，加毕，室温搅拌10h，升温至40_45°C反应lh，薄层板 监测至原料消失，将反应液倾至150ml冰水中，析出固体，用NaOH调至pH = 8，抽滤，真空干 燥，柱层析得0.66g黄色固体。产率39. 5%。熔点280 282°C。EI-MS(m/z) :420，404，378，352，80。IR :3448，3240，2926，2848，1618，1526，1447，1408，1383，1317，1259，991，830， 809CHT1。1HWR(DMSo-CW) δ 1. 37 (t, J = 6.42Hz，3H，CH2_CH3)，2. 78 (br，4Η，2XN-CH2)， 3. 84(br，4H，2XN-CH2)，4· 34 (q, J = 6. 42Hz，2H，CH3_CH2)，7· 16 (d, J = 8. 73Hz, 1H, Ar-H)， 7. 74 (d, J = 8. 28Hz，2H，Ar-H), 9. 04 (s，1H, Ar-H), 9. 17 (s，1H, Ar-H)。实施例38-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-(哌嗪-1-基)-6-[2-(6-氨基苯并咪唑基)]吡啶 并[2，3-d]嘧啶(LW 3)
将lw2(0. 6g，14mmol)溶于适量醋酸(约9ml)中，加入Pb/C(0. 12g)，通入氢气，室 温反应12h，停止反应。抽滤，滤液用氢氧化钠调至pH = 8，析出固体，抽滤，干燥，柱层析得 棕黄色固体0. 17g，产率30. 5%0熔点258 2600C0EI-MS(m/z) :390，375，360，321，85 ；IR=3448,2843,2100,1618，1528，1448，1356，1320，1262，1118，995，877，810， 638cm 1O1HWR(DMSO-C^)S :1.39(t，J = 6. IHz，3H，CH2-CH3)，2· 78 (br，4H，2 XN-CH2)， 3. 89(br，4H，2XN-CH2)，4· 35 (q, J = 6. IHz，2Η，CH3-CH2), 7. 44 (d, J = 8. 73Hz, 1Η, Ar-H)， 7. 77 (d, J = 8. 4Hz, 1Η, Ar-H), 8. 55 (s, 1Η, Ar-H), 9. 05 (s, 1Η, Ar-H), 9. 17 (s，1Η, Ar-H)。实施例48-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-(哌嗪-1-基)-6-2-(苯并噁唑基)吡啶并[2, 3-d] 嘧啶(LW 4)将吡哌酸(15. 2g，0. 05mol)，邻氨基苯酚(5. 45g，0. 05mol)研磨混勻，加至250ml 三颈瓶中，加入PPA (150ml)，氮气保护下升温至130-140°C，保温15min使反应呈均相，升温 至170°C反应4h，冷却至100°C，将反应液剧烈搅拌下倾入500ml碎冰中，析出大量固体，用 NaOH中和至pH = 8，抽滤，干燥，重结晶得1. 75g粉红色固体a，产率9. 7 %。熔点287 289 "C。EI-MS(m/z) :376，334，308，86。IR :3438，2985，2926，2460，2194，1619，1571，1548，1511，1477，1449，1362，1300， 1269，1138，1109,993,844,809,771,762ο1HNMR (DMS0-d6) δ :1.23(t，J = 7. 02Hz，3H，CH2-CH3)，2· 86 (br，4H，2 X N-CH2)， 3. 89(br，4H，2XN-CH2)，4· 36 (q, J = 7. 02Ηζ，2Η，CH3-CH2), 7. 37 (t, J = 5. 64Hz, 2Η, Ar-H)，
7.73 (d, J = 2. 34Ηζ,2Η, Ar-H), 8.91 (s,lH, Ar-H), 9. 1 (s，1Η，Ar-H)。实施例58-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-(哌嗪-1-基)-6-[2-(6-硝基苯并噁唑基)]吡啶 并[2，3-d]嘧啶(LW 5)将lw4(3. 35g，0. Olmol)溶于适量浓硫酸中，冰盐浴冷却至0°C，缓慢滴加浓硝酸 (0. 80ml, 12mmol)，反应温度保持在0°C左右，加毕，室温搅拌10h，升温至40_45°C反应lh， 将反应液倾至500ml冰水中，析出固体，NaOH调至pH = 8，抽滤，真空干燥，重结晶得2. 3g 黄色固体，产率54. 8%。熔点236 237°C。EI-MS(m/z) :421，379，353，86。IR=3448,3296,3151,2926,2812,1615，1547，1508，1434，1339，1265，1093,912, 873,829,808,734ο1HNMR (DMS0-d6) δ :1.36(t，J = 7·62Ηζ，3Η，CH2_CH3)，2· 76 (br，4Η，XN-CH2, 3. 82(br,4H,2XN-CH2) ,4. 31 (q, J = 7. 62Hz，2H，CH3_CH2)，7. 84 (d, J = 8. 67Hz，1H，Ar_H)，
8.22 (t，J = 7. 86Hz，2H, Ar-H)，8. 94 (s，1H，Ar-H)，9. 02 (s，1H，Ar-H)。实施例68-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-(哌嗪-1-基)-6-[2-(6-氨基苯并噁唑唑基)]吡 啶并[2，3-d]嘧啶(LW 6)
7
将lw5 (0. 35g，0. 0008mol)，溶于适量醋酸(约 5ml)中，加入 Pb/C (0. IOg)，通入氢 气，室温反应12h，停止反应，抽滤，滤液用氢氧化钠调至pH = 8，析出固体，抽滤，干燥，柱层 析得黄色固体0. 14g，产率为44.8%。熔点221 222°C。EI-MS(m/z) 391，377，355，281，86。IR 3432,2963,2937,2843,2607,2442,1638，1571，1474，1449，1260，1095,847, 807,713ο1HWR(DMSo-CW) δ 1. 4(t, J = 6·57Ηζ，3Η，CH2-CH3), 2. 83 (br,4Η, 2XN-CH2), 3. 88(br，4H，2XN-CH2)，4· 36 (q, J = 6. 57Ηζ，2Η，CH3-CH2,6· 67 (t, J = 8. 28Hz, 1Η, Ar-H)，
6.85 (s，1Η, Ar-H)，7. 4 (d，J = 8. 43Hz, 1Η, Ar-H)，8. 91 (s，1H, Ar-H)，9. 1 (s，1H, Ar-H)。实施例78-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-(哌嗪-1-基)-6-2-(苯并噻唑基)吡啶并[2, 3-d] 嘧啶(LW 7)将吡哌酸(15. 2g，0. 05mol)，邻氨基硫酚(5. 4ml, 0. 05mol)研磨混勻，加至250ml 三颈瓶中，加入PPA (150ml)，氮气保护下升温至130-140°C，保温15min使反应呈均相，升温 至170°C反应4h，冷却至100°C，将反应液剧烈搅拌下倾入IOOOml碎冰中，析出大量固体， 用NaOH中和至pH = 8，抽滤，干燥，重结晶得3. 55g 土黄色固体，产率18%。熔点248 255 °C。EI-MS(m/z) :392，364，324，135，85，73。IR=3438,2975,2926,2787,2710,2608,1612，1572，1485，1370，1150，976，937， 768，522。1HNMR (DMS0-d6) δ :1.39(t，J = 6. 84Hz，3H，CH2-CH3)，2· 97 (br，4H，2 X N-CH2)，
3.99(br，4H，2XN-CH2)，4· 43 (q, J = 6. 84Ηζ，2Η，CH3-CH2), 7. 37 (t, J = 7. 35Hz, 1Η, Ar-H)，
7.473 (t，J = 7. 62Hz, 1Η, Ar-H), 7. 93 (dd, J1 = 7. 8Hz, J2 = 7. 68Ηζ，2Η，Ar-H), 9. 16 (d, J =6. 24，2Η，Ar-H)。实施例88-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-(哌嗪-1-基)-6-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]吡啶 并[2，3-d]嘧啶(Lff 8)。将lw7(2. 55g,64mmol)溶于适量浓硫酸中，冰盐浴冷却至0°C，缓慢滴加浓硝酸 (5. 40ml，81mmol)，反应温度保持在0°C左右，加毕，室温搅拌10h，升温至40_45°C反应lh， 将反应液倾至500ml冰水中，析出固体，用NaOH调至pH = 8，抽滤，真空干燥，重结晶得棕黄 色固体0. 95g，，产率33. 7%。熔点238 241°C。EI-MS(m/z) :437，395，381，369，96，85。IR :3448，2930，2844，2718，2587，1616，1577，1479，1367，1130，809，755。1HWR(DMSo-CW) δ 1. 39 (t, J = 6.99Hz，3H，CH2_CH3)，3. 25 (br，4Η，2XN-CH2)，
4.12(br，4H，2XN-CH2)，4· 4(q，J = 6. 99Hz，2H，CH3_CH2)，7. 51 (t, J = 8. 67Hz, 1H, Ar-H)， 7. 93 (d, J = 7. 86Hz, 1H, Ar-H), 8. 54 (d, J = 6. 4Hz, 1H, Ar-H), 9. 02 (dd, Jl = 1. 98Hz, J2 =13.95Hz，2H，Ar-H)。实施例98-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-(哌嗪-1-基)-6-[2-(6-氨基苯并噻唑基)]吡啶并[2，3-d]嘧啶(LW 9)Lw8 (0. 65g，0. 0016mol)，加入IOml IM的HCl中，搅拌加热至80°C，分次加入盐酸 处理过的铁粉，加完后加热至沸并保持2小时，直至无硝基物为止，热滤，用NaOH中和至PH =8，析出固体，抽滤，干燥，柱层析得黄色固体0.2g，产率为30.5%。熔点230 233°C。EI-MS(m/z) :407，385，338，252，86。IR :3448，3229，3155，2924，2853，1612，1565，1444，1256，1138，808，760，723，619。1HNMR (DMS0-d6) δ :1.39(t，J = 6. 57Hz，3H，CH2-CH3)，2· 83 (br，4H，2 X N-CH2)， 3. 88(br，4H，2XN-CH2)，4· 36(q, J = 6. 57Hz，2H，CH3-CH2)，6. 78(d, J = 8. 28Hz, 1H, Ar-H)， 7. 1 (s，1H, Ar-H)，7. 6 (d，J = 8. 43，1H, Ar-H)，8. 95 (s, 1H, Ar-H)，9. 15 (s, 1H, Ar-H)。实施例108-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-(哌嗪-1-基)-6-[2-(6-氟苯并咪唑基)]吡啶并 [2，3-d]嘧啶(LW 10)将吡哌酸(15. 20g，0. 05mol)，4-氟邻苯二胺(7. OOg,0. 05mol)研磨混勻，加至 250ml三颈瓶中，加入PPA (150ml)，氮气保护下升温至130-140°C，保温15min使反应液呈 均相，升温至170°C反应4h，冷却至100°C，将反应液剧烈搅拌下倾入500ml碎冰中，析出固 体，用NaOH中和至pH = 8，抽滤，干燥，得6. 37g棕黑色固体，产率32.4%。熔点245 250 "C。EI-MS(m/z) :393，365，351，337，207，85，73。IR 3423,2973,2454,2100,1639，1609，1574，1527，1419，1253，1136，975，959， 852,808,717ο1HNMR (DMS0-d6) δ :1.23(t，J = 6. 51Hz，3H，CH2-CH3)，2· 78 (br，4H，2XN_CH2)， 3. 84(br，4H，2XN-CH2)，4· 34 (q, J = 7. 14Hz，2H，CH3-CH2), 6. 98 (t, J = 2. 28Hz, 1H, Ar-H)， 7. 3(d，J = 3. 4Hz, lH，Ar-H)，7. 55 (d, J = 4. 3Hz, lH，Ar_H)，9. 02 (s, lH，Ar_H)，9. 17 (s，1H, Ar-H)。实施例118-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-(哌嗪-1-基)-6-[2-(6-氯苯并咪唑基)]吡啶并 [2，3-d]嘧啶(LW 11)将吡哌酸(15. 20g，0. 05mol)，4-氯邻苯二胺(7. 85g,0. 05mol)研磨混勻，加至 250ml三颈瓶中，加入PPA (150ml)，氮气保护下升温至130-140°C，保温15min使反应呈均 相，升温至170°C反应4h，冷却至100°C，将反应液剧烈搅拌下倾入500ml碎冰中，析出固体， 用NaOH中和至pH = 8，抽滤，干燥，得7. 95g黄色固体，产率28%。熔点126 128°C。EI-MS(m/z) :409，394，379，340，85，56。IR=3441,2861,2584,2466,1638，1610，1575，1526，1420，1256，1138，997，977， 808,759. ，716。1HNMR (DMS0-d6) δ :1.36(t，J = 6. 78Hz，3H，CH2-CH3)，2· 78 (br，4H，2 X N-CH2)， 3. 83(br，4H，2XN-CH2)，4· 32 (q, J = 6. 63Hz，2H，CH3-CH2)，7. 14(t, J=L 53Hz, 1H, Ar-H)， 7. 55 (s，1H, Ar-H), 7. 62 (t, J = 8. 76Hz, 1H, Ar-H), 9. 00 (s, 1H, Ar-H), 9. 15 (s，1H, Ar-H)。实施例128-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-(哌嗪-1-基)-6-[2-(6-溴苯并咪唑基)]吡啶并
9[2，3-d]嘧啶(LW 12)将吡哌酸(15.20g，0. 05mol)，4-溴邻苯二胺(10. 05g,0. 05mol)研磨混勻，至 250ml三颈瓶中，加入PPA (150ml)，氮气保护下升温至130-140°C，保温15min使反应液呈均 相，升温至170°C反应4h，冷却至100°C，将反应液剧烈搅拌下倾入500ml的碎冰中，析出大 量固体，用NaOH中和至pH = 8，抽滤，干燥，得橙黄色固体7. 95g，产率35%。熔点163 166 "C。EI-MS(m/z) :453，437，425，411，397，375，80。IR 3423,3321,3280,2937,2843,2731,2483,2123,1637，1610，1572，1525，1415， 1262，1138，994，975，931，916，808，741，715。1HNMR (DMS0-d6) δ :1.39(t，J = 6. 78Hz，3H，CH2-CH3)，2· 79 (br，4H，2 X N-CH2)， 3. 83(br，4H，2XN-CH2)，4· 33 (q, J = 6. 63Hz，2H，CH3-CH2)，7. 14(t, J=L 53Hz, 1H, Ar-H)， 7. 61 (s，2H，Ar-H)，8.9 (t，J = 8. 76，1H，Ar-H), 9. 14 (d，J = 6. 42Hz，1H，Ar_H)。实施例138-乙基-5，8_ 二氢-5-氧-2_(哌嗪-1-基)-6-[2_(6-甲基苯并咪唑基)]吡啶 并[2，3-d]嘧啶(Lff 13)将吡哌酸(5.00g，17mmol)，4-甲基邻苯二胺(2. 07g, 17mmol)研磨混勻，加至 IOOml三颈瓶中，加入PPA(30ml)。氮气保护下升温至130_140°C，保温15min使反应呈均 相，升温至170°C反应4h，冷却至100°C，将反应液剧烈搅拌下倾入500ml碎冰中，析出大量 固体，用NaOH中和至pH = 8，抽滤，干燥，重结晶得棕黄色固体1. 7g，产率25. 7%。熔点 250 251 "C。EI-MS(m/z) :389，374，333，292，85。IR 3415,2975,2861,1638，1609，1570，1527，1420，1255，1133，974，885，931，809。1HNMr(CDCI3) δ :1.89(t，J = 6·78Ηζ，3Η，CH2-CH3), 2. 94 (br, 4Η, 2 X N-CH2), 3. 85(br，4H，2XN-CH2)，4· 29 (q, J = 6. 78Ηζ，2Η，CH3-CH2), 7. 02 (t, J=L 53Hz, 1Η, Ar-H)， 7. 42(s，2H，Ar-H) ,8. 9 (d, J = 11. 94Hz, 1Η, Ar-H), 9. 34 (s，1Η, Ar-H)。实施例148-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-(哌嗪-1-基)-6-[2-(6-甲氧基苯并咪唑基)]吡 啶并[2，3-d]嘧啶(Lff 14)将吡哌酸(5. 00g，17mmol)，4-甲氧基邻苯二胺(2. 07g, 17mmol)研磨混勻，加至 IOOml三颈瓶中，加入PPA (30ml)。氮气保护下升温至130_140°C，保温15min使反应呈均 相，升温至170°C反应4h，冷却至100°C，将反应液剧烈搅拌下倾入500ml碎冰中，析出大量 固体，用NaOH中和至pH = 8，抽滤，干燥，重结晶得棕黄色固体1. 7g，产率25. 7 %。熔点 250 251 "C。实施例158-乙基-5，8 二氢-5-氧-2-(4-甲基哌嗪基)_6_ (2_苯并咪唑基)-吡啶[2， 3-d]嘧啶(LW 15)将8-乙基-2-(4_甲基哌嗪-1-基)-5_氧_5，8 二氢吡啶[2，3_d]嘧啶_6_羧 酸(15. 15g,0. 05mol),邻苯二胺(10. 05g,0. 05mol)研磨混勻，至250ml三颈瓶中，加入 PPA (150ml)，氮气保护下升温至130-140°C，保温15min使反应液呈均相，升温至170°C反应4h，冷却至100°C，将反应液剧烈搅拌下倾入500ml的碎冰中，析出大量固体，用NaOH中和至 PH = 8，抽滤，干燥，得橙黄色固体7. 15g，产率31.5%。熔点168 170°C。实施例168-环丙基-5，8 二氢-5-氧-2-(哌嗪-1-基)-6-(2-苯并咪唑基)_吡啶[2, 3-d] 嘧啶(LWl6)将8-环丙基_2-(哌嗪-1-基)-5_氧_5，8 二氢吡啶[2，3_d]嘧啶_6_羧 酸(15. 8g，0. 05mol)，邻苯二胺(10. 05g,0. 05mol)研磨混勻，至250ml三颈瓶中，加入 PPA (150ml)，氮气保护下升温至130-140°C，保温15min使反应液呈均相，升温至170°C反应 4h，冷却至100°C，将反应液剧烈搅拌下倾入500ml的碎冰中，析出大量固体，用NaOH中和至 PH = 8，抽滤，干燥，得橙黄色固体15. 3g，产率77.0%。熔点177 179°C。实施例178-环丙基-5，8 二氢-5-氧-2- (3，5_ 二甲基哌嗪基)~6~ (2~苯并咪唑基)-吡 啶[2，3-d]嘧啶(Lff 17)将8-环丙基-2-(3，5_ 二甲基哌嗪-1-基)-5_氧_5，8 二氢吡啶[2，3_d]嘧 啶-6-羧酸(17. 15g，0. 05mol)，邻苯二胺(10. 05g，0. 05mol)研磨混勻，至250ml三颈瓶中， 加入PPA (150ml)，氮气保护下升温至130-140°C，保温15min使反应液呈均相，升温至170°C 反应4h，冷却至100°C，将反应液剧烈搅拌下倾入500ml的碎冰中，析出大量固体，用NaOH 中和至PH = 8，抽滤，干燥，得橙黄色固体6. 64g，产率34.0%。熔点201 203°C。实施例188-乙基-5，8 二氢-5-氧-2-(3-甲基哌嗪基)_6_ (2_苯并咪唑基)-吡啶[2， 3-d]嘧啶(LW 18)将8-乙基-2-(3_甲基哌嗪-1-基)-5_氧_5，8 二氢吡啶[2，3_d]嘧啶_6_羧 酸(15. 15g，0. 05mol)，邻苯二胺(10. 05g，0. 05mol)研磨混勻，至250ml三颈瓶中，加入 PPA (150ml)，氮气保护下升温至130-140°C，保温15min使反应液呈均相，升温至170°C反应 4h，冷却至100°C，将反应液剧烈搅拌下倾入500ml的碎冰中，析出大量固体，用NaOH中和至 PH = 8，抽滤，干燥，得橙黄色固体.6. 23g，产率32.0%。熔点185 186°C。实施例19取实施例1所得化合物0. 5g，加入片剂常规辅料，按片剂常规工艺制成片剂。实施例20取实施例1所得化合物0. 5g，加入颗粒剂常规辅料，按颗粒剂常规工艺制成颗粒 剂。
1权利要求
通式(I)的吡啶并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐其中，R1代表H、C1～C10的烃基、或被卤素、硝基、氨基、羟基、C1～C10的烷氧基、羧基或腈基取代的C1～C10的烃基；R2代表H、卤素、硝基、氨基、腈基、羟基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烃基、或被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代的C1～C10的烃基；R3地代表H、卤素、羟基、硝基、氨基、取代氨基、C1～C10的烃基、C1～C10的烷氧基、五元或六元的芳基、或被卤素、硝基、氨基、甲基或甲氧基取代的五元或六元的芳基，所述芳基是含有1或2个选自N、O或S的杂环基；其中取代氨基为R4NH或R4R5N，其中R4或R5为C1～C6的烃基，或R4、R5连接成环状或者通过1～3个杂原子连接成环状；X代表O、S或者NH。FSA00000261457700011.tif
2.权利要求1的吡啶并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1代表H、C1-C4的烷 基、或卤素取代的C1-C4的烷基。
3.权利要求1的吡啶并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中&代表H、卤素、硝基、 氨基、C1 C4的烷氧基、C1 C4的烃基。
4.权利要求1的吡啶并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3代表H、氨基、二甲 基氨基、二乙基氨基、哌嗪基、或被甲基、乙基或乙酰基取代的哌嗪基。
5.权利要求1至4中任一项的吡啶并嘧啶衍生物的制备方法，包括 其中礼、R2, R3、X的定义同权利要求1。
6.一种药物组合物，其中含有权利要求1的吡啶并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐 和药学上可接受的载体。
7.权利要求1至4中任一项的吡啶并嘧啶衍生物用于制备治疗肿瘤的药物的用途。,NR1脚-
全文摘要
本发明属于药物领域，涉及3-位取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶酮类化合物(I)，其中R1、R2、R3、X的定义同说明书，本发明还涉及该化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
文档编号A61K31/519GK101921271SQ20101027558
公开日2010年12月22日 申请日期2010年9月7日 优先权日2010年9月7日
发明者任晓东, 吴保祥, 宋丽娟, 张晓芸, 李志裕, 王举波 申请人:中国药科大学