专利名称：治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的中药复方制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于慢性乙型肝炎肝纤维化的中药复方制剂及其制备方法，属于 中药复方制剂领域。
背景技术：
慢性乙型肝炎肝纤维化是指由于乙型肝炎病毒长期慢性刺激肝脏，使肝窦内肝星 状细胞活化，胶原等细胞外基质成分代谢失衡，生成大于降解，促使肝脏ECM沉积与组织结 构重构。肝纤维化是各种慢性肝病演变为肝硬化的共同病理过程，是慢性肝病治疗的可逆 阶段，同时也是影响慢性肝病预后的重要环节，如果能阻止慢性乙型肝炎肝纤维化的进展， 截断慢性乙型肝炎一肝纤维化一肝硬化一肝癌的发展过程，慢乙肝患者的预后将大为改 观。中医将慢性乙型肝炎肝纤维化主要分为5型湿热中阻型、肝郁脾虚型、肝肾阴虚 型、瘀血阻络型、脾肾阳虚型。研究发现肝郁脾虚型处于肝纤维化形成的初期阶段，湿热中 阻型肝纤维化形成活跃，肝肾阴虚和脾肾阳虚型处于中期阶段，瘀血阻络型最高。目前，尚无理想的抗肝炎肝纤维化的西药，中医药依据丰富的临床经验，以整体观 念、辨证论治为原则，通过活血化瘀、疏肝健脾、养阴清热、扶正祛邪、综合治法等治疗慢性 乙型肝炎肝纤维化，有较好的疗效。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种安全、有效的治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的中药 复方制剂。本发明研究人员根据慢性乙型肝炎肝纤维化病理病变特点，选用了活血化瘀、软 坚散结、益气养阴、清热降酶为主的治疗方法，根据这个原则，本发明中药复方所选用的 药物配伍为鳖甲、丹参、当归、黄芪、白术、金水宝、紫河车、胡黄连、莪术。其中，各原料药 之间的重量配比为鳖甲80-160份、丹参50-110份、当归30-70份、黄芪50-110份、白术 30-90份、金水宝10-50份、紫河车30-70份、胡黄连50-110份、莪术10-40份；优选为鳖甲 100-140份、丹参60-100份、当归40-60份、黄芪60-100份、白术50-70份、金水宝20-40 份、紫河车40-60份、胡黄连70-90份、莪术15-30份；更优选为鳖甲120份、丹参80份、当 归50份、黄芪80份、白术60份、金水宝30份、紫河车50份、胡黄连80份、莪术25份。本发明中，所用的鳖甲优选为经炮制后的制鳖甲，紫河车优选为制紫河车。本发明中，以鳖甲为君药，性甘、咸、寒，入肝、肾经，可滋阴潜阳、退热除蒸、软坚散 结，用于肝肾阴虚诸证及症瘕积聚，从而达到标本兼治的疗效。本品含动物胶、骨胶原、角蛋 白、17种氨基酸、碳酸钙、磷酸钙、碘、维生素D及锌、铜、锰等微量元素。本发明中丹参、当归、黄芪三味共为臣药。丹参是为理血之首药，其性苦、微寒，归心、心包、肝经。具有活血调经、祛瘀止痛、 凉血消痈、除烦安神的功效。《本草纲目》谓其“能破宿血，补新血”，即言其功善活血祛瘀、性微寒而缓，能祛瘀生新而不伤正的特点。丹参与鳖甲、莪术为伍消除慢性乙型肝炎肝纤维 化各种血瘀证的同时，活血养血、清热凉血，可保护肝细胞不受损伤，促进肝细胞再生，抗肝 纤维化。丹参主含脂溶性成分丹参酮I、丹参酮II A、丹参酮III等及水溶性成分丹参素、 丹参酸甲、乙、丙和原儿茶酸、原儿茶醛等。当归被誉为补血之圣药、活血行气之要药，其性甘、辛而温，归肝、心、脾经，具补血 调经、活血止痛、润肠通便之功。本品主含中性油、酸性油成分、有机酸、糖类、维生素、氨基 酸等。黄芪性甘、微温，归脾、肺经，可健脾补中、升阳举陷、益卫固表、利尿、托毒生肌，改 善各种气虚证，如脾气虚、肺气虚，以及气血两虚证。研究表明黄芪能促进机体代谢、抗疲 劳、促进血清和肝脏蛋白质的更新，增强和调节机体免疫功能，促进干扰素系统，提高机体 的抗病力，从根源上解除或缓解慢性乙型肝炎肝纤维化的各种症状。本品主要含苷类、多 糖、黄酮、氨基酸、微量元素等。本发明中白术、金水宝、紫河车、胡黄连为佐药。白术为“脾脏补气健脾第一要药”，能促进细胞免疫功能、提升白细胞作用，保肝利 胆，佐助黄芪缓解慢性乙型肝炎肝纤维化的气虚证。本品主含苍术酮、苍术内酯等挥发油， 并含有果糖、菊糖、白术多糖、多种氨基酸及维生素A类成分等。金水宝补益肺肾，秘精益气，治疗肝硬化之肺肾两虚，精气不足，久咳虚喘，神疲乏 力，不寐健忘，腰膝酸软等症。经中国医学科学院药物研究所等单位研究证明，其化学成份 与青海产天然虫草成分相似，含有腺嘌呤核苷、脲嘧啶核苷、甘露醇、麦角留醇及天门冬氨 酸、谷氨酸、苏氨酸、甘氨酸、赖氨酸、丝氨酸、丙氨酸、亮氨酸、脯氨酸等19种氨基酸和锌、 钾、锰、磷、硒等元素以及维生素Bi、B2、维生素E等多种成分。紫河车补肾益精、养血益气，为滋补强壮之要药，本品含有多种抗体、干扰素、激 素、酶系统，参与机体内激素的代谢，增强机体抵抗力。胡黄连性苦、寒，归肝、胃、大肠经，具退虚热、除疳热、清湿热之功，其提取物有明 显的利胆作用，能明显增加胆汁盐、胆酸和脱氧胆酸的排泌，抗肝损伤而保肝。主要含有环 烯醚萜苷及少量生物碱、酚酸及其糖苷等化学成分。莪术归肝、脾经，苦泄辛散温通，具破血行气、消积止痛的功效，既入血分，又入气 分，用量虽小，但可起到引经报使之能，故为使药。本发明治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的药物，所制成的单元制剂形式为口服给药制 剂，优选为片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、酊剂或口服液中的任意一种，更优选为胶囊剂。本发明中，制剂过程中，除原料药活性成分外，还含有制药上可接受的赋形剂。其 中赋形剂为制成各种剂型所需要的赋形剂，填充剂如乳糖、糊精、微晶纤维、淀粉等；崩解 剂如交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等，粘合剂如淀粉浆、淀粉浆钠、羟丙 甲纤维素、聚维酮等，表面活性剂如十二烷基磺酸钠，润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇 等，还可以有助悬剂、助溶剂、矫味剂、防腐剂等，具体选用什么赋形剂搭配，根据制剂而定， 制成普通的制剂时，选用何种赋形剂是本领域技术人员根据现有技术就能知道的。本发明的再一目的在于提供一种制备本发明所述治疗慢性乙型肝炎肝纤维化药 物的制备方法，包括如下步骤取处方量的鳖甲、金水宝、紫河车，粉碎成细粉，待用；取处 方量的当归、白术、莪术加4-8倍量的水浸泡30min，然后用挥发油提取器提取挥发油2_4h，
4挥发油另器储存，药渣过滤，滤液待用；取处方量的丹参、黄芪、胡黄连加入提取挥发油后的 药渣，以原料药重量6-15倍量的水煎煮提取2-4次，每次l_3h，过滤，合并所有滤液，滤液 减压浓缩，与粉碎的细粉混勻，即得活性提取物，加入所需的辅料适量，再加入上述当归、白 术、莪术三味的挥发油，按照常规的制剂工艺制成所需的剂型。本发明中，制备原料药活性成分的方法还可以为取处方量的鳖甲、金水宝、紫河 车，粉碎成细粉，待用；取处方量的当归、白术、莪术加4-8倍量的水浸泡30min，然后用挥发 油提取器提取挥发油2-4h，挥发油另器储存，药渣过滤，滤液待用；取处方量的丹参、黄芪、 胡黄连加入提取挥发油后的药渣，以原料药重量6-12倍量30% -60%的乙醇回流提取1-3 次，每次l_3h，过滤，合并所有滤液，滤液减压浓缩，与粉碎的细粉混勻，即得活性提取物，加 入所需的辅料适量，再加入上述当归、白术、莪术三味的挥发油，按照常规的制剂工艺制成 所需的剂型。
具体实施例方式以下从制备实施例来进一步说明本发明的制备方法，以下所列举的实施例，并不 是为了限制本发明的具体实施方式
，本领域的普通技术人员，可以很容易根据本发明的所 允许的范围，做出合理的改变替换。实施例1处方原料药组成鳖甲120g、丹参80g、当归50g、黄芪80g、白术60g、金水宝30g、紫河车50g、胡黄连 80g、莪术 25g。称取处方量的鳖甲、金水宝、紫河车，粉碎成细粉，待用；取处方量的当归、白术、莪 术加6倍量的水浸泡30min，然后用挥发油提取器提取挥发油3h，挥发油另器储存，药渣过 滤，滤液待用；取处方量的丹参、黄芪、胡黄连加入提取挥发油后的药渣，以原料药重量10 倍量40%的乙醇回流提取2次，每次1. 5h，过滤，合并所有滤液，滤液减压浓缩成稠浸膏状 态，干燥，与粉碎的细粉混勻，加入淀粉，混合均勻，用乙醇作为润湿剂制成软材，过筛制粒， 置烘箱干燥得干燥颗粒，将挥发油喷入干颗粒中，并闷30min，然后灌装入0. 4g规格的硬胶 囊中，装500粒，密封，包装即得胶囊剂。实施例2处方原料药组成鳖甲130g、丹参90g、当归50g、黄芪90g、白术70g、金水宝40g、紫河车60g、胡黄连 90g、莪术 30g。称取处方量的鳖甲、金水宝、紫河车，粉碎成细粉，待用；取处方量的当归、白术、莪 术加6倍量的水浸泡30min，然后用挥发油提取器提取挥发油3h，挥发油另器储存，药渣过 滤，滤液待用；取处方量的丹参、黄芪、胡黄连加入提取挥发油后的药渣，以原料药重量10 倍量40%的乙醇回流提取2次，每次1. 5h，过滤，合并所有滤液，滤液减压浓缩成稠浸膏状 态，干燥，与粉碎的细粉混勻，加入蔗糖粉、淀粉，混合均勻，用乙醇作为润湿剂制成软材， 过筛制粒，置烘箱干燥，干燥颗粒喷入挥发油，并闷30min，加入硬脂酸镁，混勻，整粒，压成 500片，分装，即得片剂。实施例3
处方原料药组成鳖甲110g、丹参70g、当归50g、黄芪70g、白术60g、金水宝30g、紫河车50g、胡黄连 80g、莪术 20g。称取处方量的鳖甲、金水宝、紫河车，粉碎成细粉，待用；取处方量的当归、白术、莪 术加6倍量的水浸泡30min，然后用挥发油提取器提取挥发油3h，挥发油另器储存，药渣过 滤，滤液待用；取处方量的丹参、黄芪、胡黄连加入提取挥发油后的药渣，以原料药重量10 倍量40%的乙醇回流提取2次，每次1. 5h，过滤，合并所有滤液，滤液减压浓缩成稠浸膏状 态，干燥，与粉碎的细粉混勻，加入淀粉，混合均勻，用乙醇作为润湿剂制成软材，过筛制粒， 置烘箱干燥得干燥颗粒，将挥发油喷入干颗粒中，并闷30min，低温干燥、整粒，分装成150 袋，每袋约5g，密封，包装即得颗粒剂。以下从药理实施例来进一步说明本发明的有益效果，在下列实施例中，所用的制 剂为实施例1处方制备得到的胶囊剂，在药品名称上我们称取为软肝胶囊。1.软肝胶囊对大鼠ALT、AST的影响实验采用ELISA试剂盒检测，该药对大鼠血清丙氨酸转氨酶(ALT)、血清天冬氨酸 转氨酶(AST)的影响。ALT主要分布在肝细胞浆，反映了对肝细胞膜的影响；AST主要分布 在肝细胞浆和肝细胞线粒体(在肝细胞内专门负责提供细胞动力的“机器”)中。血清丙氨 酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶是肝功能检测项目中最常使用的两项指标。实验动物=Wistar大鼠，体重180 200g，质量合格，购于军事医学科学院动物中 心。合格证号SCXK-(军)2007-004。动物模型的制备建立Wistar大鼠，体重180 200g，除空白对照组外，其它各组 动物皮下注射10 % (体积分数)CCl4 (5mL/kg)，每周两次，连续3个月。动物随机分为6组，每组20只大鼠。实验期间大鼠均自由摄食和饮水。(1).空白对照组不给CC14，灌胃等体积的蒸馏水；(2). CC14模型组给CC14，灌胃等体积的蒸馏水；(3). CC14+联苯双酯组给CC14，联苯双酯(20mg/kg · d)，作阳性对照；(4) · CCl4+软肝胶囊低剂量组给CCl4,灌胃软肝胶囊0. 54g/kg · d ；(5). CCl4+软肝胶囊中剂量组给CCl4,灌胃软肝胶囊2. 16g/kg · d ；(6). CCl4+软肝胶囊高剂量组给CCl4,灌胃软肝胶囊4. 32g/kg · d ；实验方法于末次给药后24h股动脉取血，取血清测ALT、AST。数据处理各组测定的实验数据以^is表示，组间差异用t检验进行显著性分析。表1复方软肝胶囊给药3个月大鼠血清ALT和AST指标结果(〕土S)
权利要求
一种治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的中药复方制剂，其特征是由下列重量配比的原料药制成鳖甲80 160份丹参50 110份 当归30 70份 黄芪50 110份白术30 90份 金水宝10 50份紫河车30 70份胡黄连50 110份莪术10 40份
2.根据权利要求1所述的治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的中药复方制剂，其特征是由下 列重量配比的原料药制成鳖甲100-140份 丹参60-100份 当归40-60份 黄芪60-100份白术50-70份 金水宝20-40份 紫河车40-60份 胡黄连70-90份莪术15-30份
3.根据权利要求1所述的治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的中药复方制剂，其特征是由下 列重量配比的原料药制成鳖甲120份 丹参80份 当归50份 黄芪80份白术60份 金水宝30份 紫河车50份 胡黄连80份莪术25份
4.根据权利要求1-3中任意一权利要求所述的治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的中药复 方制剂，其特征是所述的鳖甲为经炮制后的制鳖甲，紫河车为制紫河车。
5.根据权利要求1-3中任意一权利要求所述的治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的中药复 方制剂，其特征是所述的制剂的单元给药形式为口服制剂。
6.根据权利要求5所述的治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的中药复方制剂，其特征是所述 的口服制剂为口服片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、酊剂或口服液中的任意一种。
7.根据权利要求6所述的治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的中药复方制剂，其特征是所述 的口服制剂为胶囊剂。
8.一种制备权利要求1-3中任意一权利要求所述的治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的中 药复方制剂活性成分的方法，其特征是包括如下步骤取处方量的鳖甲、金水宝、紫河车，粉 碎成细粉，待用；取处方量的当归、白术、莪术加4-8倍量的水浸泡30min，然后用挥发油提 取器提取挥发油2-4h，挥发油另器储存，药渣过滤，滤液待用；取处方量的丹参、黄芪、胡黄 连加入提取挥发油后的药渣，以原料药重量6-15倍量的水煎煮提取2-4次，每次l-3h，过 滤，合并所有滤液，滤液减压浓缩，与粉碎的细粉混勻，即得活性提取物，加入所需的辅料适 量，再加入上述当归、白术、莪术三味的挥发油，即得活性提取物。
9.一种制备权利要求1-3中任意一权利要求所述的治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的中 药复方制剂活性成分的方法，其特征是包括如下步骤取处方量的鳖甲、金水宝、紫河车，粉 碎成细粉，待用；取处方量的当归、白术、莪术加4-8倍量的水浸泡30min，然后用挥发油提 取器提取挥发油2-4h，挥发油另器储存，药渣过滤，滤液待用；取处方量的丹参、黄芪、胡黄 连加入提取挥发油后的药渣，以原料药重量6-12倍量30% -60%的乙醇回流提取1-3次， 每次l_3h，过滤，合并所有滤液，滤液减压浓缩，与粉碎的细粉混勻，即得活性提取物，加入 所需的辅料适量，再加入上述当归、白术、莪术三味的挥发油，即得活性提取物。
全文摘要
本发明涉及治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的中药复方制剂及其制备方法，具体由原料药鳖甲、丹参、当归、黄芪、白术、金水宝、紫河车、胡黄连、莪术制成，本发明处方通过水煎煮和醇回流提取取活性成分，加入制药上可接受的常规赋形剂，以常规的制剂工艺制成所需的口服制剂。本发明中药复方制剂具有活血化瘀、软坚散结、益气养阴、清热降酶之功效，对慢性乙型肝炎肝纤维化具有较好的调理治疗作用。
文档编号A61K35/56GK101966324SQ20101028752
公开日2011年2月9日 申请日期2010年9月20日 优先权日2010年9月20日
发明者方鉴, 秦睿, 韩亚南 申请人:大格国际医药科技(北京)有限公司;方鉴