专利名称：丁基苯酞及其衍生物在制备预防和治疗als的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及丁基苯酞及其衍生物在制备预防和治疗ALS的药物中的应用。
背景技术：
M^^MMM'it (Amyotrophic lateral sclerosis, ALS) Charcot Lou Gehrig病，是一种致命性的运动神经元变性疾病。ALS的全球发病率是5 7/10万，好发年龄40 60岁，男女发病比率是1.4 2.5 1。以肌肉无力、肌束颤动以及肌肉萎缩为主要临床表现，该病会影响咽喉部肌肉，使患者出现言语和吞咽困难；亦可累及呼吸肌，导致呼吸困难而死亡。该病起病隐袭，逐渐进展，平均生存期约为3 5年，最终多因呼吸衰竭而死亡，给国家、社会和家庭都带来了沉重的负担。ALS的主要病理表现为脊髓前角细胞、脑干后组运动神经核、大脑皮质运动区锥体细胞变性、数量减少，胶质细胞增生。脊髓前根和脑干运动神经轴突变性和继发脱髓鞘， 导致失神经支配和肌萎缩。在疾病发作时脊髓星形胶质细胞肥大增生和小胶质细胞活化。 肌电图检查对诊断该病很有价值。常规肌电图呈典型神经源性改变。静息状态下可见纤颤电位、正锐波，有时可见束颤电位；小力收缩时运动单位电位时限增宽、波幅增大、多相波增加，大力收缩呈现单纯相。早期复合肌肉动作电位(CMAP)正常，随着病程进展，肌肉萎缩加重，CMAP下降甚至测不出。CMAP下降反应了有功能的运动单位的减少。在疾病早期或缓慢进展者，虽已有运动神经元丢失，但由于侧支芽生的再支配作用，可无复合肌肉动作电位波幅下降；但当运动神经元丢失速度超过再支配速度时，就出现了复合肌肉动作电位波幅下降。疾病晚期，运动神经元大量丢失，复合肌肉动作电位波幅可降至极低甚至无法测出。运动单位数目估计(MUNE)是一种定量测定支配某一骨骼肌或肌群的有功能的下运动神经元数目的电生理技术。在ALS患者，统计法MUNE测定表现为运动单位数目明显减少。ALS的发病机制尚不明确，可能涉及兴奋性氨基酸毒性作用、神经营养因子的缺失和异常、氧化应激和线粒体功能障碍、凋亡、神经炎性反应、蛋白聚集、非运动神经元作用等方面。炎症在铜/锌超氧化物岐化酶I(SODl)介导的运动神经元变性中的作用成为近来研究热点。随着SODl小鼠临床症状发作后，在脊髓中出现大量活化的小胶质细胞和星形胶质细胞，胶质细胞中表达诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和磷酸酯酶A2、C0X-2等。炎症反应强度的增加与疾病的进展是一致的，抑制小胶质细胞激活的药物如minocycline和C0X-2抑制剂能延迟SODl小鼠的发病和病情进展。目前对ALS的有效性治疗方面并没有取得突破。力如太是美国食品和药物管理局 (FDA)批准的唯一用于治疗ALS的药物。其可能机制有阻滞NMDA受体，稳定失活的电压依赖性钠通道，抑制突触前谷氨酸的释放，促进细胞外谷氨酸的摄取。力如太对体外培养的运动神经元和SODl转基因小鼠都有神经保护作用。力如太仅能延缓患者平均的生存期2 3 个月。人们期望能够将神经营养因子应用于ALS的治疗，然而神经营养因子的临床试验结果是令人失望的。其它的如抗氧化剂、抗凋亡剂、抗炎性药物、免疫调节剂等只是在动物实验或临床试验阶段。目前尚无有效的预防或治疗ALS疾病的药物。丁基苯酞(3-n-butylphathlide，NBP)其化学名称为消旋_3_正丁基苯酞，商品名恩必普(NBP)，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中分离出来的一种有效成分。其分子式=C12H14O2, 分子量190. 24，结构式如下
权利要求
1.丁基苯酞及其衍生物在制备预防和治疗ALS的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述丁基苯酞为消旋丁基苯酞或左旋丁基苯酞。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述衍生物在体内代谢为消旋丁基苯酞或左旋丁基苯酞。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述衍生物结构式如式I所示
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述衍生物包括[2-(1-吗啉基乙酰氧) 正戊基]苯甲酸-{2-甲氧基-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]}苯酯、[2-(1_哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-{2-甲氧基-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]}苯酯、[2-(1_ 二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-{2-甲氧基-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]}苯酯、[2-(1_ 二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]苯酯、 [2-(1_吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]苯酯、[2-(1_二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁酯、[2-(1_吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4_硝氧)丁酯、[2-(1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁酯、[2-(1_ 二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4-(2_硝氧乙基)]苯酯、[2-(1_哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4-(2_硝氧乙基)]苯酯、[2-(1_吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4-(2_硝氧乙基)]苯酯。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述衍生物结构式如式II所示
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述M为钾离子、钠离子、锂离子、钙离子、 镁离子或锌离子。
全文摘要
本发明涉及医药领域，公开了丁基苯酞及其衍生物在制备预防和治疗肌萎缩侧索硬化的药物中的应用。丁基苯酞及所述其衍生物可延缓SOD1-G93A转基因小鼠的发病时间，延长小鼠生存期，减少了脊髓运动神经元退行性病变，使小鼠脊髓前角运动神经元的存活的数目明显增多，还可减少转基因鼠电生理的异常，复合肌肉动作电位波幅和运动单位数目均明显改善，小鼠脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞的激活得到了显著的抑制，明显降低iNOS、NF-κBp65的表达水平，在预防和治疗肌萎缩侧索硬化中具有良好的应用前景。
文档编号A61K31/192GK102397272SQ20101028998
公开日2012年4月4日 申请日期2010年9月17日 优先权日2010年9月17日
发明者冯新红, 刘明生, 崔丽英, 彭英, 曹菊林, 牛锋, 王建明, 管宇宙, 郭海波, 黄印 申请人:牛锋, 郭海波