专利名称：一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法
技术领域：
本发明是一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法。属于含有有机成分 的医药配制品。特别涉及盐酸二甲双胍和格列美脲药物组合物的制备方法。
背景技术：
盐酸二甲双胍为双胍类抗糖尿病药物，主要作用于胰岛外组织，抑制肠吸收葡萄 糖，增加外周组织对葡萄糖的利用，减少肝糖元异生，从而达到降低血糖的作用，同时还具 有降低胰岛素抵抗的作用。在临床上主要应用在用于肥胖型糖尿病患者。Andrx ^wJ^tM SCOT (single-composition osmotic technology, Jp. 透技术)技术研制了盐酸二甲双胍渗透泵片，并于2004年4月28日在美国上市，用于2型 糖尿病患者的单纯饮食和锻炼不能凑效的辅助疗法。可与磺酰脲类药物或胰岛素联合给 药，以提高血糖控制。可用于17岁以上的单独疗法或联合疗法中。格列美脲为第三代磺酰脲类抗糖尿病药物，由德国Hoechst Marin Rousse (HMR, 赫麦罗公司)研制，1996年在瑞典、丹麦和美国上市。其作用机理是与胰岛素β细胞表面 的SU受体结合，然后与β细胞表面的ATP-敏感K+通道偶联，此通道关闭，细胞膜去极化， 释放胰岛素，从而降低血糖。另外，还有胰外作用，表现为可使周围组织对胰岛素的敏感性 增加，周围组织对葡萄糖摄取、利用增加，脂肪和糖原的合成增加。在临床上，盐酸二甲双胍与磺酰脲类药物常联合使用，用于单独使用时不能有效 降低血糖的2型糖尿病。目前已有较多的两类药物的组合物上市销售。如盐酸二甲双胍 与格列本脲的复方制剂(Bristol-Myers Squibb公司开发，商品名为Glucovance ，2000年 在美国上市，剂型为片剂，有500mg/2. 5mg、500mg/5mg两规格)、盐酸二甲双胍与格列吡嗪 的复方制剂(Bristol-Myers Squibb公司开发，商品名为Metaglip ，2002年在美国上市， 剂型为片剂，有 250mg/2. 5mg、500mg/2. 5mg、500mg/5mg 三规格)。2008 年 10 月 29 日法国 Sanofi-Aventis公司在韩国首先上市了盐酸二甲双胍和格列美脲的复方制剂，后在泰国、 马来西亚两国上市销售该药物，日本处于III期临床。商品名为人111{ 7丨@11、0)4111{ ^广剂 型为片剂，有250mg/lmg、500mg/2mg两规格。将盐酸二甲双胍制备成缓慢释放或控释释放的制剂，只需一日给药一次，则盐酸 二甲双胍的血药浓度波动不明显，可有效降低副作用，同时极大地改善患者服药的顺应性， 不必频繁服药。格列美脲和盐酸二甲双胍联用的报道(G. Charpentier, et al. Diabetic Medicine. 2001，18 :828_834)。世界专利W020000400233、W0 2003061643、美国专利 US 20050239887 和中国专利 CN200410022444. 1均公开了含有盐酸二甲双胍与格列美脲的药物组合物。其中，WO 20000400233提供了含二甲双胍或其药用盐、阿卡波糖或和格列美脲、与 聚二甲基硅氧烷的组合物，该组合物制备成片剂、薄膜衣片、咀嚼片、颗粒剂、胶囊剂等。WO 2003061643提供了盐酸二甲双胍与格列美脲的药物组合物，提出了二甲双胍剂量为100 lOOOOmg，格列美脲为0. 1 20mg，该专利未提出制备后的剂型，两药均为普 通释放US20050239887专利同样未提出制备后的剂型，但两药在复方中均为普通释放。CN 200410022444. 1专利提出了制备后的剂型为胶囊剂、片剂。WO 2007103563公 开了含有盐酸二甲双胍与盐酸格列美脲的药物组合物，格列美脲采用盐酸盐，但该专利未 提出格列美脲采用盐酸盐的优点。中国专利CN 200610167666. 1公开了一种含有盐酸二甲双胍与格列美脲的缓释 制剂及其制备方法。该专利的方法是把盐酸二甲双胍制备成普通缓释制剂，把格列美脲制 备成普通制剂，压制成药片，则制成双层片；或盐酸二甲双胍与微晶纤维素制备成片芯，格 列美脲分散在乙基纤维素中，包衣制成薄膜衣片，或制成微丸胶囊。美国专利US 20060002998公开了一种含有盐酸二甲双胍与格列美脲的缓释制剂 的制备方法。该专利提供的方法是盐酸二甲双胍以缓释制剂形式释放，格列美脲等磺酰脲 类药物以薄膜包衣形式包衣在盐酸二甲双胍片芯上。美国专利US 20070264331、世界专利 WO 2006080630、WO 2008050987、WO 2008074108 类似于美国专利 US 20060002998。综上所述，现有技术中的治疗2型糖尿病的盐酸二甲双胍缓释制剂还存在如下不 足1.缓释制剂中盐酸二甲双胍释药不够平稳，体内血药浓度波动仍较大；2.由于盐酸二甲双胍水溶性很好，要想控制药物释放，需要较多的缓释材料，辅料 用量较大，造成药片体积较大，患者的顺应性不佳；3.缓释制剂副作用虽比普通片小，但低血糖和胃肠道不适的发生几率仍较高；4.采用骨架材料制备的盐酸二甲双胍缓释制剂，受胃肠道不同位段的PH影响较 大；
发明内容
本发明的目的在于避免上述现有技术中的不足之处，而提供一种平稳缓慢释药、 给药次数减少、患者顺应性好、副作用小，受胃肠道不同位段的PH值影响较小，药片体积较 小，便于患者服用的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法。本发明的目的可以通过如下措施来达到本发明的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，以盐酸二甲双胍和格列 美脲为药物组合物的活性成分，其特征在于采用渗透泵技术首先将盐酸二甲双胍制备成片 芯，然后采用包衣技术将格列美脲包衣在盐酸二甲双胍片芯上，具体包括如下步骤①盐酸二甲双胍片芯制备盐酸二甲双胍和药学上可接受的辅料制备成素片，包半透膜层，激光打孔，制得片
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心；②格列美脲包衣取格列美脲和药学上可接受的辅料配制成胃溶型包衣液，在步骤①片芯上包衣。本发明公开的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，与W020000400233、 ff02003061643,CN 200410022444. 1和US 20050239887等专利提供的将两种药物与其他辅 料混合后压制成药片相比较有显著的进步。因为其压制成片的两钟药物均为普通释放型。法国Sanofi-Aventis公司在韩国上市的Amaryl M就是这种具有普通释放行为的组合物， 这种组合物不仅服用不方便，需要频繁给药，而且血药浓度波动较大，常产生低血糖的风险。本发明公开的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，与CN 200610167666. 1、US 20060002998、WO 2006080630、US 20070264331、WO 2008050987、WO 2008074108，专利中公开的技术方案相比较也有突出的实质性特点，本发明中盐酸二甲双 胍采用渗透泵技术。这些专利在制备盐酸二甲双胍时均采用最常用的具有溶蚀特性的骨架 缓释技术。这种技术最大的缺陷是不同的PH值对盐酸二甲双胍的释放行为差异较大，也不 能恒速定量给药，在体内产生的血药浓度波动虽小于普通制剂，但也较大。本发明公开的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，采用了两种技术， 一种是渗透泵技术，另一种是活性药物包衣技术。渗透泵技术是为了让盐酸二甲双胍恒速 释放。活性药物包衣技术是让格列美脲在体内胃溶，迅速达到一个平稳的血药浓度。格列 美脲的普通释放具有一日给药一次，作用时间维持一天的优点，这也是该药不同于其它磺 酰脲药物的最大特征。盐酸二甲双胍自身的半衰期短，维持有效血药浓度时间短，因此需要缓慢给药。盐 酸二甲双胍在体内主要是在小肠段有大量吸收，因此在设计药物释放时只需在2 8h恒速 释放盐酸二甲双胍即可。渗透泵技术与常用的骨架缓释技术的区别是前者利用渗透压的驱 动使药物恒速释放出来受不同介质的影响较小，在体内可以恒速释放。现有技术中的药物 在骨架片中逐渐溶蚀出来，受介质的影响较大，在胃肠道内不同肠段释放速度不一样。本发明的发明人通过数次实验，付出了创造性的劳动，并通过临床验证，产生了积 极效果，从而完成了本发明的任务。本发明的目的还可以通过如下措施来达到本发明的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于在素片和半 透膜层之间有隔离层。本发明的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于在半透膜层 和格列美脲层之间有隔离层。本发明的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于在格列美脲 层外有防潮层。本发明的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于具体包括如 下步骤①盐酸二甲双胍片芯制备a.盐酸二甲双胍制粒盐酸二甲双胍与粘合剂、吸收促进剂等辅料混勻，加入润湿剂，制粒，过14 20目 筛，备干燥；b.干燥将步骤a制备的盐酸二甲双胍湿颗粒置于流化床中，设置进风温度为60 75°C， 干燥至水分小于3%，备整粒；c.整粒将步骤b干燥后的颗粒过14 20目筛，备总混；
d.总混件步骤c整粒后的颗粒加入润滑剂，混合均勻，备压片；e.压片将步骤d制备的盐酸二甲双胍物料置于压片机上，压片，控制硬度在150 350N 之间，备包隔离层1 ；f.包隔离层1将步骤e压好的盐酸二甲双胍片，采用胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包衣， 包衣增重在1 3%，备包半透膜层；g.包半透膜层将步骤f包隔离层1后的盐酸二甲双胍片，采用醋酸纤维素、聚乙二醇配制的半透 膜丙酮溶液进行包衣，包衣增重在3 10%，备干燥；h.干燥将步骤g包半透膜层后的盐酸二甲双胍药片，置于40 50°C的干燥箱内，干燥 12 48h，去除残留的的丙酮，备激光打孔；j.激光打孔将步骤h干燥好的药片置于激光打孔机上，进行激光打孔，药片每面一个小孔，小 孔大小为0. 4 1. Omm,备包隔离层2 ；k包隔离层2将步骤j激光打孔后的药片，采用胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包衣，包衣 增重在1 3%，备格列美脲包衣；②格列美脲包衣a.包格列美脲层将步骤①制备的盐酸二甲双胍片芯，采用格列美脲、胃溶性包衣材料制备的包衣 液进行包衣，包衣增重至每片含规定量的格列美脲，备包防潮层；b.包防潮层将步骤a包格列美脲层后的药片，采用防潮性胃溶性包衣材料制备的包衣液进行 包衣，包衣增重在1 3%。是一个优选的技术方案。本发明的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于上述优选方 案步骤①a中所述粘合剂是从聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇、聚 乙二醇-聚乙烯醇共聚物中选择出来的任意一种或多种的组合。本发明的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于上述优选方 案步骤①a中所述吸收促进剂是从脂肪酸、表面活性剂、螯合剂、胆盐中选择出来的至少一 种或多种的组合；其中，脂肪酸选自癸酸、油酸及其单油酸酯；表面活性剂是十二烷基硫酸 钠、牛磺胆酸钠、聚三梨酸酯80中的一种或多种的组合；螯合剂选自酒石酸、柠檬酸、植酸、 依地酸中的一种或多种的组合。本发明的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于上述优选方 案步骤①a中所述润湿剂是水、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种的组合，或含有这些机 溶剂的各自的水溶液液。
本发明的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于上述优选方 案步骤①d中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂富马酸钠中的任意一种或多 种的组合。本发明的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于上述优选方 案步骤①f中所述胃溶性包衣材料是从低粘度的羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇、聚 乙二醇-聚乙烯醇共聚物、聚维酮、共聚维酮选择出来的任意一种或多种的组合。本发明的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于上述优选方 案步骤①f中所述胃溶性包衣材料中加入增塑剂、抗粘剂、致孔剂、色素，采用水、乙醇或含 乙醇的水液等溶剂进行配制；其中，增塑剂是从三醋汀、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、 甘油三乙酸酯中选择出来的任意一种或其任意两种以上组合；其中，抗粘剂是滑石粉；其 中，致孔剂是从丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、聚乙烯醇、蔗糖、氯化钾、氯化钠、羟丙甲 纤维素、羟丙纤维素、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、聚维酮、碳酸氢钠中选择出来的任意一 种或其任意两种以上组合；其中，色素是从氧化铁、胭脂红、柠檬黄、日落黄中选择出来的任 意一种或其任意两种以上组合。本发明用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于上述优选方案 步骤①g中所述半透膜层中醋酸纤维素选用含有39. 3至40. 3%的乙酰基的醋酸纤维素。 该产品由美国Eastman Fine Chemicals公司提供。最常用的醋酸纤维素为Eastman CA 398-10NF ；其中，聚乙二醇选用聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、 聚乙二醇6000中的任意一种或多种的组合；除醋酸纤维素、聚乙二醇外，再加入少量的致 孔剂或其他增塑剂。本发明的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于上述优选方 案步骤②b中所述防潮性胃溶性包衣材料选自聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羟丙 甲纤维素、羟丙纤维素中的任意一种或多种的组合，在该防潮性胃溶性材料中，再加入致孔 剂、增塑剂、色素。采用水、乙醇或含乙醇的水液溶剂进行配制。本发明的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，公开的技术方案，相比 现有技术有如下积极效果1.提供了一种平稳缓慢释药、给药次数减少、患者顺应性好、副作用小，受胃肠道 不同位段的PH影响较小，药片体积较小，便于患者服用的用于治疗2型糖尿病的药物组合 物的制备方法；2.与普通释放行为的盐酸二甲双胍相比，盐酸二甲双胍释药更平稳，体内血药浓 度波动更小；3.与普通释放行为的盐酸二甲双胍相比，给药次数大为较少，患者的顺应性大为 提尚；4.与普通释放行为的盐酸二甲双胍相比，副作用的发生大为降低，低血糖和胃肠 道不适的发生几率更低；5.与采用骨架材料制备的盐酸二甲双胍相比，渗透泵制备的盐酸二甲双胍不受胃 肠道不同位段的影响，或影响很小，释放药物具有零级释药特征；6.与采用骨架材料制备的盐酸二甲双胍相比，辅料用量更少，药物体积更小，便于 患者吞咽。采用骨架材料制备的盐酸二甲双胍，由于盐酸二甲双胍水溶性很好，要想控制药物释放，需要较多的缓释材料，这样制备出的药片体积较大，不便于患者服用。
图1是采用本发明的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，制备的用于 治疗2型糖尿病的药物片剂示意图之一。图2是采用本发明的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的优选的制备方法，制备 的用于治疗2型糖尿病的药物片剂示意图之二。图中1盐酸二甲双胍渗透泵片芯2格列美脲包衣3盐酸二甲双胍素片4隔 离层5半透膜层6隔离层7防潮层
具体实施例方式本发明下面将结合实施例作进一步详述如图1，本发明用于治疗2型糖尿病药物的主要结构，包括盐酸二甲双胍的渗透泵 片芯1和外层的格列美脲包衣2。如图2，盐酸二甲双胍的渗透泵片芯1由盐酸二甲双胍素片3、隔离层4和隔离层 4外的半透膜层5组成。格列美脲包衣2与半透膜层5之间加有隔离层6，格列美脲包衣2 外加有防潮层7.实施例1按照如下步骤制备本发明。A 盐酸二甲双胍渗透泵片芯的制备处方(1)素片盐酸二甲双胍500g十二烷基硫酸钠12. 6g聚维酮K3011. 4g40% 乙醇(V/V)185mL硬脂酸镁6g(2)半透膜层二氯甲烷620g纯化水80g醋酸纤维素398-10 24g聚乙二醇4002. 5g(1)制颗粒将十二烷基硫酸钠、聚维酮K30溶解在40%乙醇(V/V)中，作为润湿 液，盐酸二甲双胍至于湿法造粒机中，加入上市的润湿液，湿颗粒过16目筛，置于沸腾床 中，设置进风温度为65°C进行干燥，至水分在3%以内，16目整粒，加入硬脂酸镁，混勻。(2)压片取上述颗粒，置于旋转压片机中，采用直径为11. 5mm的浅凹型圆形冲压 片，调节片重，调节压力，片重控制在530mg，硬度控制在150 300N。(3)包半透膜层取二氯甲烷，一边搅拌一边加入醋酸纤维素，搅拌直至溶解，再 加入纯化水和聚乙二醇400，搅拌直至溶解，作为包衣液。将上述片芯置于高效包衣机(BGB-5B型，温州市制药设备厂，下同)中，设置进风温度为30 40°C，包衣机的转速为6 15rpm，进风气压为0. 3MPa，控制片温保持在25 35°C，使其增重在6. 5%。取出包衣后的 药片，置于40°C烘箱中干燥24-48h，以除去片面上残留的丙酮。(4)激光打孔取上述药片，置于激光打孔机料斗中，在药片的其中一面上进行激光 打孔。调节参数，设置孔径大小为0. 5 0. 8mm。B 格列美脲层的包衣处方格列美脲0. 5g羟丙甲纤维素E5 IOg聚乙二醇4006g滑石粉4g95% 乙醇(V/V)2000mL纯化水200mL取一容器加入纯化水，一边搅拌一边加入羟丙甲纤维素E5，搅拌直至溶解。另取一 容器加入95%乙醇(V/V)，一边搅拌一边加入格列美脲，搅拌直至溶解。将含水的溶液倒入 含乙醇的容器中，搅拌直至混勻，再加入滑石粉，搅拌均勻后作为包衣液。取上述的片芯，置 于包衣机中，设置进风温度为60 80°C，包衣机的转速为6 15rpm，进风气压为0. 3MPa, 控制片温保持在35 45°C，控制包，增重约为3. 5 4. 0%。上述可以制得每片含盐酸二甲双胍500mg和格列美脲0. 5mg的复方制剂。实施例2A 盐酸二甲双胍素片的制备处方盐酸二甲双胍IOOOg聚山梨酯8017. 4g聚维酮K9018. 6g纯化水400g硬脂富马酸钠 IOg(1)制颗粒将聚山梨酯80、聚维酮K90溶解在纯化水中，作为润湿液，盐酸二甲双 胍置于湿法造粒机中，加入上市的润湿液，湿颗粒过16目筛，置于沸腾床中，设置进风温度 为70°C进行干燥，至水分在2. 5%以内，16目整粒，加入硬脂富马酸钠，混勻。(2)压片取上述颗粒，置于旋转压片机中，采用直径为9X 18mm的椭圆形冲压片， 调节片重，调节压力，片重控制在1084mg，硬度控制在200 350N。B:隔离层4的包衣处方羟丙甲纤维素E325g聚乙二醇60002g十二烷基硫酸钠l.Og纯化水500mL取纯化水，一边搅拌一边加入羟丙甲纤维素E3、聚乙二醇6000和十二烷基硫酸钠，搅拌直至使其溶解，并作为包衣液。取上述的盐酸二甲双胍素片，置于高效包衣机中，设 置进风温度为70 80°C，包衣机的转速为6 15rpm，进风气压为0. 3MPa,控制片温保持在 35 45°C，增重约为1 3%。C:半透膜层5的包衣处方丙酮1500g醋酸纤维素398-1050g聚乙二醇40004. 5g取丙酮置于一容器中，一边搅拌一边加入醋酸纤维素398-10和聚乙二醇4000，搅 拌直至溶解，作为半透膜的包衣液。将上述包完隔离层4的药片置于高效包衣机中，设置进 风温度为30 40°C，包衣机的转速为6 15rpm，进风气压为0. 3MPa,控制片温保持在25 35°C，使其增重在约4%。取出包衣后的药片，置于40°C烘箱中干燥24 48h，以除去片面 上残留的丙酮。D 隔离层6的包衣处方羟丙甲纤维素E325g聚乙二醇60002g十二烷基硫酸钠l.Og纯化水500mL取纯化水，一边搅拌一边加入羟丙甲纤维素E3、聚6000和十二烷基硫酸钠，搅拌 直至使其溶解，并作为包衣液。取上述的盐酸二甲双胍素片，置于高效包衣机中，设置进风 温度为70 80°C，包衣机的转速为6 15rpm，进风气压为0. 3MPa，控制片温保持在35 450C，增重约为1 3%。包衣后药片干燥40°C烘箱中干燥24 48h，以除去片面上残留的 水。E 格列美脲层的包衣处方格列美脲2g聚维酮K3017. 5g十二烷基硫酸钠0.5g无水乙醇2500mL取一容器加入无水乙醇，一边搅拌一边加入聚维酮K30和十二烷基硫酸钠，搅拌 直至溶解。再一边搅拌一边加入格列美脲，搅拌直至溶解，作为包衣液。取上述包完隔离层 6的片芯，置于高效包衣机中，设置进风温度为50 70°C，包衣机的转速为6 15rpm，进风 气压为0. 3MPa，控制片温保持在30 35°C，控制包衣增重约为2. 0%。F:防潮层的包衣处方Opadry Clear 包衣粉5g无水乙醇195g取一容器加入无水乙醇，一边搅拌一边加入Opadry Clear包衣粉，搅拌直至分散均勻。取上述的片芯，置于高效包衣机中，设置进风温度为50 60°C，包衣机的转速为 6 15rpm，进风气压为0. 3MPa，控制片温保持在30 40°C，控制包衣增重约为1 3%。上述可以制得每片含盐酸二甲双胍IOOOmg和格列美脲2mg的复方制剂。
权利要求
一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，以盐酸二甲双胍和格列美脲为药物组合物的活性成分，其特征在于采用渗透泵技术首先将盐酸二甲双胍制备成片芯，然后采用包衣技术将格列美脲包衣在盐酸二甲双胍片芯上，具体包括如下步骤①盐酸二甲双胍片芯制备盐酸二甲双胍和药学上可接受的辅料制备成素片，包半透膜层，激光打孔，制得片芯；②格列美脲包衣取格列美脲和药学上可接受的辅料配制成胃溶型包衣液，在步骤①片芯上包衣。
2.根据权利要求1的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于在素 片和半透膜层之间有隔离层。
3.根据权利要求1的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于在半 透膜层和格列美脲层之间有隔离层。
4.根据权利要求1的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于在格 列美脲层外有防潮层。
5.根据权利要求1的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于具体 包括如下步骤①盐酸二甲双胍片芯制备a.盐酸二甲双胍制粒盐酸二甲双胍与粘合剂、吸收促进剂等辅料混勻，加入润湿剂，制粒，过14 20目筛， 备干燥；b.干燥将步骤a制备的盐酸二甲双胍湿颗粒置于流化床中，设置进风温度为60 75°C，干燥 至水分小于3%，备整粒；c.整粒将步骤b干燥后的颗粒过14 20目筛，备总混；d.总混将步骤c整粒后的颗粒加入润滑剂，混合均勻，备压片；e.压片将步骤d制备的盐酸二甲双胍物料置于压片机上，压片，控制硬度在150 350N之间， 备包隔离层1 ；f.包隔离层1将步骤e压好的盐酸二甲双胍片，采用胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包衣，包衣 增重在1 3%，备包半透膜层；g.包半透膜层将步骤f包隔离层1后的盐酸二甲双胍片，采用醋酸纤维素、聚乙二醇配制的半透膜丙 酮溶液进行包衣，包衣增重在3 10%，备干燥；h.干燥将步骤g包半透膜层后的盐酸二甲双胍药片，置于40 50°C的干燥箱内，干燥12 48h，去除残留的的丙酮，备激光打孔；j.激光打孔将步骤h干燥好的药片置于激光打孔机上，进行激光打孔，药片每面一个小孔，小孔大 小为0. 4 1. Omm,备包隔离层2 ；k包隔离层2将步骤j激光打孔后的药片，采用胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包衣，包衣增重 在1 3%，备格列美脲包衣；②格列美脲包衣a.包格列美脲层将步骤①制备的盐酸二甲双胍片芯，采用格列美脲、胃溶性包衣材料制备的包衣液进 行包衣，包衣增重至每片含规定量的格列美脲，备包防潮层；b.包防潮层将步骤a包格列美脲层后的药片，采用防潮性胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包 衣，包衣增重在1 3%。
6.根据权利要求5的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于步骤 ①a中所述粘合剂是聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇、聚乙二醇-聚 乙烯醇共聚物中的一种或多种的组合；所述吸收促进剂是脂肪酸、表面活性剂、螯合剂、胆盐中的一种或多种的组合，其中， 脂肪酸选自癸酸、油酸及其单油酸，表面活性剂是十二烷基硫酸钠、牛磺胆酸钠、聚山梨酯 80中的一种或多种的组合，螯合剂选自酒石酸、柠檬酸、植酸、依地酸中的一种或多种的组 合；所述润湿剂是水、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种的组合；步骤①d中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或多种 的组合。
7.根据权利要求5的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于步 骤①f中所述胃溶性包衣材料是低粘度的羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇、聚乙二 醇-聚乙烯醇共聚物、聚维酮、共聚维酮中的一种或多种的组合。
8.根据权利要求5的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于步骤 ①f中所述胃溶性包衣材料中加入增塑剂、抗粘剂、致孔剂、色素，采用水、乙醇或含乙醇的 水液溶剂进行配制，其中，增塑剂是三醋汀、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酸 酯中的一种或多种的组合，抗粘剂是滑石粉；致孔剂丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、聚 乙烯醇、蔗糖、氯化钾、氯化钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、 聚维酮、碳酸氢钠中的一种或多种的组合；色素是氧化铁、胭脂红、柠檬黄、日落黄中的一种 或多种的组合。
9.根据权利要求5的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于步骤 ①g中所述半透膜层中醋酸纤维素选用含有39. 3至40. 3%的乙酰基的醋酸纤维素；聚乙 二醇是聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000中的一 种或多种的组合；除醋酸纤维素、聚乙二醇外，再加入少量的致孔剂或其他增塑剂。
10.根据权利要求5的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于步 骤②b中所述防潮性胃溶性包衣材料是聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的一种或多种的组合，在该防潮性胃溶性材料中，再加入致孔剂、增塑剂、 色素，采用水、乙醇或含乙醇的水液溶剂进行配制。
全文摘要
本发明是一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法。属于含有有机成分的医药配制品。特别涉及盐酸二甲双胍和格列美脲药物组合物的制备方法。以盐酸二甲双胍和格列美脲为药物组合物的活性成分，采用渗透泵技术首先将盐酸二甲双胍制备成片芯，然后采用包衣技术将格列美脲包衣在盐酸二甲双胍片芯上，步骤如下①盐酸二甲双胍和药学上可接受的辅料制备成素片，包半透膜层，激光打孔，制得片芯；②取格列美脲和药学上可接受的辅料配制成胃溶型包衣液，在步骤①片芯上包衣。提供了一种平稳缓慢释药、给药次数减少、患者顺应性好、副作用小，受胃肠道不同位段的pH值影响较小，药片体积较小，便于患者服用的用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法。
文档编号A61K31/64GK101984974SQ20101054405
公开日2011年3月16日 申请日期2010年11月15日 优先权日2010年11月15日
发明者刘怀林, 孙艳华, 汪洋, 潘西海 申请人:山东新华制药股份有限公司