专利名称：治疗癌症的组合物和方法
技术领域：
本文中描述的方法提供了可用于治疗癌症的方法、化合物和组合物。背景总体上说，癌症是指由异常细胞不受控制地生长和播散所引起的100多种疾病中的其中一种，其形式表现为为实体肿瘤(solid tumors)、淋巴瘤和非实体癌症(non-solid cancers)，诸如白血病。癌细胞不像正常那样，正常细胞达到成熟时，并且然后在需要替代时才繁殖，癌细胞则无限地生长和分裂，从而挤压附近的细胞，并最终播散到身体的其他部位，直到它们停止扩散(progression)。一旦癌细胞离开肿瘤进行转移，它们将通过血流或淋巴系统传播到达身体的其他部位，在那里，癌细胞开始繁殖并发展成新的肿瘤。这类肿瘤扩散现象使得癌症具有致命的危险性。尽管在诊断、常规患者护理、手术技术，以及局部和全身辅助性治疗中已经取得了巨大的进步，因癌症引起的死亡中的大部分依然是由于癌细胞转移(metastases)和对传统治疗包括放射治疗和化学治疗具有抗性的其他癌症所致。放射治疗通常仅仅对早期和中期癌症的癌症治疗，即当癌症局限于局部时才有效，而对已经转移的晚期阶段的疾病则是无效果的。化学治疗在疾病的整个阶段都是有效的，然而可能具有严重的副作用，例如呕吐、白血细胞含量低下、脱发、体重减轻及放射治疗和化学治疗的其他毒性作用。因为这些严重的副作用，许多癌症患者没有完成或无法成功地完成化学治疗方案。放射治疗和抗癌药物的副作用可以看成由靶向特异性不足所致。抗癌症药物通常静脉内给药，或在更少的情况下口服给药，在患者的大多数正常组织以及目标肿瘤中循环。如果该药物对正常细胞有毒性，那么该循环作用会导致正常细胞死亡，从而产生副作用，而且，药物对正常细胞毒性的越大，副作用就越严重。由于这些问题和其他问题，一些高细胞毒性的化学治疗试剂，即对癌细胞IC5tl值达到纳摩尔或亚-纳摩尔级的试剂，没能成功地开发成为批准药物。药物前体已经被研究，作为减低不想要的毒性或药物的其他一些负作用而同时不丧失疗效的手段。药物前体是这样的药物，其经化学修饰使它失去活性，但是给药之后，在体内被代谢或被转化为活性形式的药物。例如，在改善药物靶向作用(targeting)所做的努力中，开发出了药物前体，该药物前体在低氧条件下被激活。低氧产生生物还原环境， 并且某些抗-癌症剂已被转化为药物前体，该药物前体在此种低氧环境下被激活。参见Naylor et al. ,May 2001,Mini. Rev. Med. 1(1) :17—29禾口Denny，2001，Eur. J. Med Chem. 36 577-595的评述。“低氧(Hypoxia) ”是指低氧水平的条件；大部分直径大于大约Imm的实体肿瘤含有低氧区(参见参考文献 Coleman, 1988，J. Nat. Cane. Inst. 80 :310 ；和 Vaupel et al. , Cancer Res. 49 :6449)。随着肿瘤生长，它需要血液供应，并且因此需要生长出新的血管系统。支持肿瘤生长的新的血管系统常常是高度无序的，这使得很大部分的肿瘤是血管化不足 (under-vascularized)，并且经历间歇的血管阻塞。肿瘤的血管结构可以通过至少两种不同的途径来显著地赋予癌症在药物治疗中存活下来的能力。首先，如果药物必需通过血流到达癌，那么就没有足量的药物到达肿瘤的血管化不足的、低氧区域。第二，如果药物需要一定程度的氧才有效，那么药物在肿瘤低氧区的效果将会是较差的。然而，反过来说，低氧环境有助于还原活动，还原活动可以被用来产生许多化学基团的还原衍生物(参见参考文献Workman et al.，1993，Cancer and Metast. Rev. 12 :73-82)，并且生物还原性药物前体化合物已经被开发出来利用此种低氧环境。这些药物前体包括抗生素丝裂霉素C(MMC)和泊非霉素(POR)，N-氧化物，诸如替拉扎明 (Tirapazamine) (TRZ ；参见参考文献 Zeeman et al. , 1986, Inst. J. Radiot. Oncol. Biol. Phys. 12 :1239)，奎宁，诸如吲哚醌 E09(indoloquinone E09)(参见参考文献 Bailey et al.，1992，Int. J. Radiot. Oncol. Biol. Phys. 22 :649)，cyclopropamitosenes(EP-A-086813 7)，和米托蒽醌(AQ4N)的叔胺-N-氧化物类似物，其被细胞色素P450 3A4激活(参见参考文献 Patterson，1993，Cancer Metast. Rev. 12 :119 ；禾口 Patterson，1994，Biochem. Pharm. Oncol. Res. 6 :533) 0其他生物还原活性药物前体化合物包括硝基咪唑衍生物，已经报道其作为放射-增敏剂(radio-sensitizing agents)(参见专利公开 EP312858 和 W091/11440)和化学治疗剂的增强剂(参见美国专利4，921，963)用于癌症放射治疗。硝基咪唑也已经被连接到抗癌制剂PARP5-溴异喹啉(bromoisoquinolinone)(参见参考文献Parveen et al.， Jul. 1999，Bioorg. Med. Chem. Lett.，9 :2031-36)。然而，硝基咪唑部分本身对正常细胞微微具有细胞毒性，这是因为它经历氧化还原循环，并在氧化的条件下产生过氧化物。含有连接有各种抗肿瘤药的硝基咪唑的生物还原活性药物前体化合物已描述于 A 2-NITR0IMIDAZ0LE CARBAMATE PR0DRUG0F 5-AMIN0-1-(CHL0R0METHYL)-3-[5, 6，7-TRIMETH0XYIND0L-2-YL)CARB0NYL]-l，2-DIHYDR0-3-BENZ[E] INDOLE(AMIN0-SEC0-CBI-TMI)FOR USE WITH ADEPT AND GDEPT, M. P.Hay et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999) 2237-2242和PCT 公开WO 00/64864 中。在这些文献里描述的所有药物前体中，硝基咪唑直接连接到氨基甲酸酯连接物上，并且，抗-肿瘤药在氮上通过氨基甲酸酯被保护起来，或在碳上通过酯连接物被保护起来。因此，依然需要提供药物来治疗癌症。如果此种药物能比现有的药物更有效地靶向癌细胞，并且具有较少、较轻的副作用，它们将是特别有益处的。本化合物和方法帮助满足该需求。概述本专利描述了治疗癌症的化合物、组合物和方法。本发明提供了式为Hyp-L-N或Hyp-N的被护抗-肿瘤药(protectedanti-neoplastic agent)，其中 Hyp 是低氧激活齐[J (hypoxic activator) ；N 是抗-月中瘤药； 和L是由式/WVX—Y^v所示的连接基团，其中X选自
权利要求
1.制造式Hyp-N的被护抗-肿瘤药的方法，所述方法通过将所述抗-肿瘤药直接连接到低氧激活剂而实施，其中Hyp是下式的低氧激活剂R2 是 S ；
2.权利要求1的方法，其中R1是甲基或醋酸甲酯，&是-H，R3是-H或甲基，和R4是-H。
3.权利要求1的方法，其中因所述低氧激活剂还原作用而释放的化合物的IC5tl小于约其中民是氢或C1-C6烷基。
4.权利要求1的方法，其中所述抗-肿瘤药是烷化剂。
5.权利要求4的方法，其中所述被护抗-肿瘤药具有下式
6.增加抗-肿瘤药的效率和减小抗-肿瘤药的副作用的方法，所述方法通过将所述抗-肿瘤药直接连接到低氧激活剂而实施，其中所述低氧激活剂具有下式
7.权利要求6的方法，其中R1是甲基或醋酸甲酯，&是-H，R3是-H或甲基，和R4是-H。
8.权利要求6的方法，其中因所述低氧激活剂还原作用而释放的化合物的IC5tl小于约 IOOnM.
9.权利要求6的方法，其中所述抗-肿瘤药是烷化剂。
10.权利要求9的方法，其中所述被护抗-肿瘤药具有下式
全文摘要
当单独给药或与一种或多种抗-肿瘤药联合给药时，低氧-激活的药物前体可以被用于治疗癌症。
文档编号A61K31/415GK102161679SQ20101059560
公开日2011年8月24日 申请日期2004年3月29日 优先权日2003年3月28日
发明者J-X·段, M·马泰乌奇, P·拉奥 申请人:施瑞修德制药公司