专利名称：一种抑制肿瘤细胞增殖的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药及基因工程领域，涉及抑制肿瘤细胞增殖的组合物，尤其涉及含有表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)与阿霉素(Doxorubicin)的抑制肿瘤细胞增殖的组合物。
背景技术：
阿霉素，S卩Adriamycin (Doxorubicin, ADM)，别名羟柔红霉素、羟正定霉素、多柔比星、ADR。阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强， 抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。主要适用于急性白血病，对急性淋巴细胞白血病及粒细胞白血病均有效，一般作为第二线药物，即在首选药物耐药时可考虑应用此药。恶性淋巴瘤，可作为交替使用的首先药物。本品为广谱抗肿瘤药，对机体可产生广泛的生物化学效应，具有强烈的细胞毒性作用。其作用机理主要是本品嵌入DNA而抑制核酸的合成。临床上用于治疗急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、何杰金和非何杰金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、 成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱瘤、甲状腺瘤、绒毛膜上皮癌、前列腺癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。主要的毒性反应有，白细胞和血小板减少，约60°/Γ80%的病人可发生；100%的病人有不同程度的毛发脱落，停药后可以恢复生长；心脏毒性，表现为心律失常，ST-T改变，多出现在停药后的广6个月，及早应用维生素Β6和辅酶QlO可减低其对心脏的毒性；恶心、食欲减退；药物溢出血管外可引起组织溃疡及坏死。另外，用药后尿液可出现红色。茶叶(tea ,camellia sinensis)是深受人们喜爱的饮品之一。全世界每年生产大约250万吨，其中20%为绿茶、78%为红茶、洲为乌龙茶。茶叶的种类虽然很多，但以绿茶为人瞩目。大量的体外研究及动物实验证明绿茶提取物有多种生物活性和药理效应，如防癌抗癌、抗血管生成、抗突变、抗氧化、抗衰老、抗菌、抗炎、降血脂、抗血小板聚集等等，其中与癌症的关系是研究最为广泛、也是最复杂的有意义的重要课题。绿茶中的主要成分为茶多酚，占茶叶干重的30%左右，茶多酚中大部分为儿茶素， 表没食子儿茶素没食子酸酯〔(-)epigallocatechin gallate ( EGCG)〕含量最高，占儿茶素的80%左右。EGCG分子式为C22H18O11,分子量为458. 4。它是一种高效广谱无毒副作用的生物抗氧化剂，俗称没食子儿茶素没食子酸酯。没食子酸酯能有效清除引发多种疾病和衰老的体内自由基和过氧化物，提高人体免疫力，延缓衰老，具有优异的抗病毒、降血脂、 保鲜、美容等效能，在医药、保健、食品、日化等行业有广泛的用途。但是绿茶提取物毕竟不是细胞毒类药物，在体外对肿瘤细胞的直接杀伤作用不明显。绿茶提取物及其主要成分不会也不能取代现有的抗肿瘤药物，其独特价值在于作为肿瘤化疗中的生化调节剂，有望增强现有抗肿瘤药物的抗肿瘤活性，降低抗肿瘤药物的毒性。迄今为止，尚未见有关EGCG与Doxorubicin联合使用的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种抑制肿瘤细胞增殖的组合物，尤其涉及含有表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)与阿霉素(Doxorubicin)的抑制肿瘤细胞增殖的组合物。本发明实验证实，表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)与Doxorubicin (阿霉素)制成的组合物，或在给予Doxorubicin (阿霉素)时联合使用表没食子儿茶素没食子酸酯可显著提高Doxorubicin抑制肿瘤细胞增殖的治疗效果。本发明所述的抑制肿瘤细胞增殖的组合物，包括活性成分和药剂学上必要的辅料，其特征在于，所述的活性成分是以下物质1)表没食子儿茶素没食子酸酯，2) Doxorubicin ；所述的表没食子儿茶素没食子酸酯和Doxorubicin的摩尔比为400 :1_20 1。本发明中，所述的表没食子儿茶素没食子酸酯其分子式为C22H18O11,分子量为 458. 4，可以通过市场销售途径获得。例如，本发明的EGCG购自Sigma公司，货号5(^99，英文全禾尔( )-cis-2- (3, 4, 5-Trihydroxyphenyl) -3, 4-dihydro-l (2H) -benzopyran-3, 5, 7 -triol 3-gallate, ( )-cis-3, 3' , 4' ,5,5' , 7-Hexahydroxy-flavane-3-gallate, EGCG ；CAS 号989-51-5。MDL 号MFCD00075940。本发明中，所述的Doxorubicin通用名阿霉素；Doxorubicin是DNA、RNA合成抑制剂。例如本发明的阿霉素购自Sigma公司，货号为D1515。相关参数如下
CAS 号25316-40-9
权利要求
1.一种抑制肿瘤细胞增殖的药物组合物，包括活性成分和药剂学上必要的辅料，其特征在于，所述的活性成分是以下物质1)表没食子儿茶素没食子酸酯，2)阿霉素；所述的表没食子儿茶素没食子酸酯和阿霉素的摩尔比为400 :1-20:1。
2.如权利要求1所述的抑制肿瘤细胞增殖的组合物，其特征在于，所述的表没食子儿茶素没食子酸酯和阿霉素的摩尔比为400:1 100:1。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的表没食子儿茶素没食子酸酯和阿霉素的摩尔比为400:1 200:1。
4.权利要求1所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征是，所述的肿瘤是肝癌。
6.一种抑制肿瘤细胞增长的方法，其特征在于，在肿瘤细胞中加入权利要求1所述组合物。
7.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的肿瘤细胞是SK-Hep-I细胞。
全文摘要
本发明属于医药和基因工程领域，提供了一种抑制肿瘤细胞增殖的药物组合物。所述的组合物，包括活性成分表没食子儿茶素没食子酸酯和阿霉素以及药剂学上必要的辅料，所述的表没食子儿茶素没食子酸酯和阿霉素的摩尔比为4001-201。本发明实验证实，所述的表没食子儿茶素没食子酸酯与Doxorubicin制成的组合物，或在给予Doxorubicin时联合使用表没食子儿茶素没食子酸酯可显著提高Doxorubicin抑制肿瘤细胞增殖的治疗效果。对裸鼠肝脏和肾脏基本没有毒性，且活性成分中的表没食子儿茶素没食子酸酯资源丰富，价格低廉，在提高肿瘤的抑制率的同时，降低了肿瘤患者的治疗成本。
文档编号A61K31/353GK102526081SQ20101059656
公开日2012年7月4日 申请日期2010年12月20日 优先权日2010年12月20日
发明者丁丽娅, 余龙, 刘祖龙, 张明君, 朱恒锐 申请人:复旦大学