专利名称：生产不良水溶性物质的制剂的方法
生产不良水溶性物质的制剂的方法本发明涉及一种通过将微水溶性物质包埋到通过在聚醚存在下聚合乙酸乙烯酯和N-乙烯基内酰胺得到的共聚物中而生产微水溶性物质配制剂的方法。该包埋通过挤出以及在该微水溶性物质的熔点以上的温度下进行，其中所述物质以无定形形式存在于挤出的配制剂中。相应的共聚物适合作为微水溶性物质的增溶剂。在均相配制剂，尤其是生物活性物质的均相配制剂的生产中，疏水性物质，即微水溶性物质的增溶具有非常大的实践重要性。增溶应理解为指在特定溶剂，尤其是水中微溶或不溶的物质通过界面活性化合物，即增溶剂而增溶。该类增溶剂能够将微水溶性或水不溶性物质转化成透明，至多呈乳色的水溶液，而这些物质的化学结构在该过程中不发生任何变化(参见Rihnpp Chemie Lexikon，第 9 版，第 5 卷，第 4203 页，Thieme Verlag, Stuttgart, 1992)。在产生的增溶物中，微水溶性或水不溶性物质以胶体溶解形式存在于例如在水溶液中形成疏水域或胶束的表面活性化合物的分子缔合物中。所得溶液为稳定或亚稳定单相体系，具有视觉上透明至乳色的外观。增溶剂例如可以通过使配制剂透明而改善化妆品配制剂和食品配制剂的外观。此外，在药物配制剂的情况下，通过使用增溶剂可以提高药物的生物利用率以及因此提高效力。对增溶剂的另一所需要求是与微溶性物质形成所谓的“固溶体”的能力。术语“固溶体”描述的是其中物质以胶态分散体或理想分子分散体分布于固体基质，例如聚合物基质中的状态。该类固溶体例如在以微溶性活性成分的固体药物给药形式使用时导致活性成分的释放改善。对该类固溶体的重要要求是它们甚至在储存过程中也长时间稳定，这意味着活性成分不会结晶出来。此外，固溶体的容量，或换言之形成具有最大活性成分含量的稳定固溶体的能力也是重要的。在固溶体的形成中，除了增溶剂形成固溶体的基本能力外，增溶剂的吸湿性也起重要作用。由环境空气吸收太多水的增溶剂导致固溶体的潮解和活性成分的不希望结晶。 在加工成给药形式的过程中太大的吸湿性也可能存在问题。许多已知聚合物增溶剂具有的缺点是它们不形成稳定的固溶体。此外，就在含水体系中的增溶而言它们仍有改进余地。对于加工性，一些已知增溶剂由于其发粘的倾向而也具有缺点，因为它们不是充分自由流动的粉末。DE-A 199 350 63公开了基于乙烯基内酰胺和乙酸乙烯酯的含聚氧化烯的接枝聚合物及其作为气体水化物抑制剂的用途。EP-A 953347公开了含聚氧化烯的接枝聚合物作为增溶剂的用途。其中所述乙酸乙烯酯和聚氧化烯的接枝聚合物通常不为粉末，而是为粘的液体，这就应用而言是不利的。WO 2007/051743公开了 N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的水溶性或水分散性共聚物作为用于药物、化妆品、食品技术、农业化学和其他工业应用的增溶剂的用途。其中非常一般性地描述了对应的接枝聚合物也可以与活性成分一起在熔体中加工。
WO 2009/013202公开了 N-乙烯基内酰胺，乙酸乙烯酯和聚醚的该类接枝聚合物可以在挤出机中熔融并与粉状或液体活性成分混合，其中挤出在显著低于活性成分熔点的温度下进行。然而，熔融接枝聚合物与粉状或液体活性成分的混合不能实现令人满意地高且同时稳定的活性成分负载。具体而言，活性成分的稳定X射线无定形状态并不能总是以令人满意的程度实现。本发明的目的是提供一种能够以改善的溶解度将微水溶性物质掺入配制剂中的改进方法。因此，发现了一种生产微水溶性物质配制剂的方法，其中所述微溶性物质以包埋形式存在于共聚物中并且所述共聚物通过自由基引发聚合具有如下组分的混合物而得到i)30-80重量％ N-乙烯基内酰胺，ii) 10-50重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-50 重量％聚醚，条件是组分i)、ii)和iii)的总和等于100重量％，该方法包括在生物活性物质的熔点以上的温度下进行包埋。在本发明的一个实施方案中，使用由如下组分得到的优选聚合物i) 30-70重量％ N-乙烯基内酰胺，ii) 15-；35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-35 重量％聚醚。特别优选使用的聚合物可由如下组分得到i)40-60重量％ N-乙烯基内酰胺，ii) 15-；35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-30 重量％聚醚。非常特别优选使用的聚合物可由如下组分得到i) 50-60重量％ N-乙烯基内酰胺，ii) 25-；35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-20 重量％聚醚。对于优选和特别优选的组合物，组分i)、ii)和iii)的总和等于100重量％的条件也适用。有用的N-乙烯基内酰胺包括N-乙烯基己内酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或其混合物。优选使用N-乙烯基己内酰胺。所用接枝基质为聚醚。有用的聚醚优选为聚亚烷基二醇。聚亚烷基二醇可以具有 1000-100 OOODa[道尔顿]，优选 1500-35 OOODa，更优选 1500_10000Da 的分子量。分子量由根据DIN 53240测量的OH值确定。特别优选的聚亚烷基二醇包括聚乙二醇。也额外合适的是聚丙二醇、聚四氢呋喃或聚丁二醇，它们由2-乙基环氧乙烷或2，3_ 二甲基环氧乙烷得到。合适的聚醚也为由氧化乙烯、氧化丙烯和氧化丁烯得到的聚亚烷基二醇的无规或嵌段共聚物，例如聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可以为AB类型或ABA类型。
优选的聚亚烷基二醇还包括在一个或两个OH端基上烷基化的那些。有用的烷基包括支化或未支化C1-C22烷基，优选C1-C18烷基，例如甲基、乙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。制备本发明接枝共聚物的一般方法本身是已知的。它们通过自由基引发聚合制备，优选在溶液中、在非水有机溶剂中或在混合非水/含水溶剂中聚合。合适的制备方法例如描述于WO 2007/051743和WO 2009/013202中，对于制备方法明确参考这些文献的公开内容。 包埋优选通过熔体挤出进行。共聚物可以以粉状形式或以溶液或分散体形式供入挤出机中。该聚合物的分散体或溶液可以通过在挤出机中以熔融状态除去分散剂或溶剂并冷却该熔体而转化成固体形式。随后可以将如此得到的熔体冷却并造粒。因为该聚合物通常是水溶性的，因此不太选择通过借助水冷却而将热塑性熔体造粒的常规方法。替换方法是所谓的热切或在空气或保护气体下冷却，例如在Teflon或链带上冷却并随后对冷却的熔体挤出物造粒。原则上可以使用下列方法A-E
权利要求
1.一种生产微水溶性物质的配制剂的方法，其中所述微溶性物质以包埋形式存在于共聚物中并且所述共聚物通过自由基引发聚合具有如下组分的混合物而得到1)30-80重量％ N-乙烯基内酰胺，ii)10-50重量％乙酸乙烯酯，和iii)10-50重量％聚醚，条件是组分i)、ii)和iii)的总和等于100重量％，所述方法包括在所述微溶性物质的熔点以上的温度下将所述微溶性物质包埋到所述共聚物中。
2.根据权利要求1的方法，其中使用由如下组分得到的共聚物i)30-70重量％N-乙烯基内酰胺，ii)15-35重量％乙酸乙烯酯，和iii)10-35重量％聚醚。
3.根据权利要求1或2的方法，其中使用将N-乙烯基吡咯烷酮或N-乙烯基己内酰胺或混合物用作组分i)而得到的共聚物。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中使用将N-乙烯基己内酰胺用作i)而得到的共聚物。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中使用将聚乙二醇用作组分ii)而得到的共聚物。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中使用将分子量为1000-10000道尔顿的聚乙二醇用作组分ii)而得到的共聚物。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中使用K值为10-60的共聚物。
8.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中使用K值为15-40的共聚物。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中所述微水溶性物质为生物活性物质。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其用于生产治疗疾病用药物配制剂。
11.根据权利要求1-8中任一项的方法，其用于生产化妆品配制剂。
12.根据权利要求1-8中任一项的方法，其用于生产食品补充剂或营养试剂。
13.根据权利要求1-8中任一项的方法，其用于生产染料配制剂。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中所述微溶性物质通过熔体挤出包埋到所述共聚物中。
15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其中所述包埋在至多260°C的温度下进行。
16.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中加入防止再结晶的试剂。
全文摘要
本发明涉及一种生产不良水溶性物质的制剂的方法，其中所述不良水溶性物质以包埋形式存在于共聚物中并且所述共聚物通过自由基引发聚合具有如下组分的混合物而得到i)30-80重量％N-乙烯基内酰胺，ii)10-50重量％乙酸乙烯酯，和iii)10-50重量％聚醚，条件是组分i)、ii)和iii)的总和等于100重量％，其中不良溶性物质在共聚物中包埋在该不良溶性物质的熔点以上的温度下进行。
文档编号A61K8/81GK102365082SQ201080013865
公开日2012年2月29日 申请日期2010年3月30日 优先权日2009年3月31日
发明者K·科尔特, K·迈尔-伯姆, R·多布拉瓦, S·费舍尔 申请人:巴斯夫欧洲公司