专利名称：包含吡喃葡萄糖基二苯基甲烷衍生物的药物组合物、其药物剂型、其制备方法及其在患者 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含SGLT-2抑制剂作为活性药物成份的药物组合物。此外，本发明涉及包含该药物组合物的药物剂型。此外，本发明涉及制备该药物剂型的方法。此外，本发明涉及药物组合物和药物剂型在治疗和/或预防所选疾病及医学病症中的用途，尤其一种或多种选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常及高血糖症的病症。此外，本发明涉及治疗和/或预防这些疾病及医学病症的方法，其中向有需要的患者给予本发明的药物组合物或药物剂型。
现有技术II型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著缩短。 因为糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病目前为工业世界中成人发作的目盲、肾衰竭及截肢的最常见起因。此外，II型糖尿病的存在与心血管疾病的风险增加2至5倍有关。在疾病长期持续之后，大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成胰岛素依赖性，必须每天注射胰岛素且每日进行多次葡萄糖测量。英国前瞻性糖尿病研究(UnitedKingdom Prospective Diabetes Study,UKPDS) 证明以二甲双胍、磺酰脲或胰岛素强化治疗仅产生有限的血糖控制改善(HbAlc差异为约 0.9%)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制还随时间显著恶化，这归因于β细胞功能退化所致。重要地，强化治疗不与大血管并发症(即心血管事件)的显著减少相关。 因此，许多II型糖尿病患者仍不能充分治疗，部分是因为现有抗高血糖疗法的长期功效、 耐受性及给药便利性的限制。疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(初始或追加(add-on))组合疗法)中常用的口服抗糖尿病药物包括(但不限于)二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈 (glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制剂。治疗失败的高发生率为II型糖尿病患者中高比例的与长期高血糖症相关的并发症或慢性损伤(包括微血管及大血管并发症，例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病变、 或心血管并发症)的主要原因。因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关及与降低心血管发病率及死亡率相关的良好功效同时显示改善的安全性状况的方法、药物及药物组合物的未满足的需要。SGLT2抑制剂代表一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的新药物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在现有技术中公开为SGLT2抑制剂，例如公开于 W 01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、W02006/034489, WO 2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、W02007/025943、WO 2007/028814、WO 2007/031548, WO 2007/093610、W02007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940 中。提出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为泌尿系统糖排泄诱导剂及作为治疗糖尿病的药物。
在其它机理中，葡萄糖的肾脏过滤及再吸收有助于稳态血浆葡萄糖浓度，且因此可用作抗糖尿病靶点。穿过肾上皮细胞再吸收过滤的葡萄糖将经位于小管的刷状缘膜 (brush-border membrane)中的钠依赖性葡萄糖共转运载体(SGLT)沿钠梯度进行。存在至少三种表达模式以及物理化学特性不同的SGLT亚型。SGLT2仅表达于肾脏中，而SGLTl还表现于如肠、结肠、骨骼及心肌的其他组织中。已发现SGLT3为肠间质细胞中的葡萄糖感应器而不具有任何转运功能。其它相关但尚未表征的基因还可能进一步促进肾脏葡萄糖再吸收。在血糖浓度正常的情形下，葡萄糖完全由肾脏中的SGLT再吸收，而肾脏的再吸收能力在葡萄糖浓度大于IOmM时饱和，从而导致糖尿(“糖尿病”)。此阈浓度可能因SGLT2受抑制而降低。在SGLT抑制剂根皮苷(phlorizin)的实验中已显示，抑制SGLT将部分抑制葡萄糖自肾小球滤液再吸收至血液中，从而导致血糖浓度降低且导致糖尿。本发明的目的本发明的目的在于提供包含SGLT-2抑制剂的药物组合物，其避免或减少组合物生产过程期间的粘附。本发明的另一目的在于提供包含SGLT-2抑制剂的药物组合物，其避免或减少组合物生产过程期间的成膜(filming)。本发明的另一目的在于提供包含SGLT-2抑制剂的药物剂型，该药物剂型具有短的崩解时限、良好的溶出性质和/或使得SGLT-2抑制剂在患者中具有高的生物利用度。本发明的另一目的在于提供包含SGLT2抑制剂的药物组合物，该药物组合物具有高含量均一性和/或允许在药物剂型的时间和成本方面的有效生产。本发明的另一目的在于提供包含SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供预防代谢障碍(尤其II型糖尿病)、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法。本发明的另一目的在于提供包含SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供改善有需要患者(尤其II型糖尿病患者)中的血糖控制的方法。本发明的另一目的在于提供包含SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供改善血糖控制不充分患者中的血糖控制的方法。本发明的另一目的在于提供包含SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供预防、减缓或延迟葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(ire)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成π型糖尿病的方法。本发明的另一目的在于提供包含SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法。本发明的另一目的在于提供包含SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供在有需要的患者中降低体重或预防体重增加的方法。本发明的另一目的在于提供具有高效的治疗代谢障碍的包含SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，这些代谢障碍尤其为糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常 (IFG)和/或高血糖症，其具有良好至极佳的药理学和/或药代动力学和/或物理化学特性。本发明的另一目的在于提供在成本和/或时间方面有效的制备本发明的药物剂型的方法。由上下文的描述及实施例，本领域技术人员将明了本发明的其它目的。发明_既述在一方面中，本发明提供包含SGLT-2抑制剂作为活性药物成份及一种或多种赋形剂(尤其一种或多种稀释剂和/或一种或多种崩解剂)的药物组合物。在另一方面中，药物组合物还包含一种或多种粘合剂。在一方面中，本发明的药物组合物为固体药物组合物，例如用于口服给药的固体药物组合物。在一个实施方式中，活性成份占药物组合物重量的25%或25%以下。活性成份优选占药物组合物重量的0. 5 %至25 %。活性成份更优选占药物组合物重量的1. 0 %至20 %。活性成份甚至更优选占药物组合物重量的2. 0%至15%。在本发明范围中，已发现包含粒径分布为X90 < 200 μ m，尤其粒径分布为Iym< X90 < 200 μ m的SGLT-2抑制剂作为活性药物成份的药物组合物显示有利的溶解特性和/或良好的生物利用度，且具有高含量均一性且允许在药物剂型的时间和成本方面的有效生产。因此，在另一方面中，本发明提供包含SGLT-2抑制剂作为活性药物成份及一种或多种赋形剂的药物组合物，其中活性成份的粒径分布为X90 < 200 μ m，尤其粒径分布为1 μ m < X90 < 200 μ m,优选通过激光衍射法根据体积确定。在一个实施方式中，本发明组合物中崩解剂与粘合剂的比例为1.5 3.5至1 1。在一个实施方式中，药物组合物中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一个实施方式中，药物组合物中的粘合剂为羟丙基纤维素。在一个实施方式中，药物组合物中的稀释剂为乳糖单水合物或微晶纤维素。在一个实施方式中，药物组合物包含乳糖单水合物及微晶纤维素。在一个实施方式中，药物组合物还包含助流剂，例如胶体二氧化硅或滑石。在一个实施方式中，药物组合物还包含润滑剂。在一个实施方式中，本发明组合物中的粘合剂为具有细粉粒度(fineparticlesize)的粘合剂。在一个实施方式中，至少99% (重量)的粘合剂颗粒为250 μ m或更小。在一个实施方式中，至少99. 5% (重量)的粘合剂颗粒为250 μ m或更小。在一个实施方式中，至少99. 9% (重量)的粘合剂颗粒经过60目(即250 μ m或更小)筛号的筛网。在另一个实施方式中，本发明提供包含本发明的药物组合物的剂型，例如片剂。在一个实施方式中，例如片剂的剂型包含
权利要求
1.药物组合物，其包含式(1.9)化合物，
2.药物组合物，其包含式(1.9)化合物，
3.如权利要求1或2的药物组合物，其中所述组合物的粒径分布为X90< 200 μ m。
4.如权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述式(1.9)化合物占所述组合物重量的25%或25%以下。
5.药物组合物，其包含式(1.9)化合物，
6.如权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含所述式(1.9)化合物的晶型(I.9X)。
7.如权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含崩解剂及粘合剂，其中所述崩解剂与所述粘合剂的比例为1.5 3.5至1 1(重量/重量)。
8.如权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中至少99%(重量)的所述粘合剂的颗粒为250 μ m或更小。
9.如权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述组合物通过高剪切湿法制粒获得，其中所述组合物还包含稀释剂，其中5-20% (重量)的所述稀释剂在该湿法制粒后，作为干添加料加入至所述组合物中。
10.如权利要求1-9中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含
11.如权利要求1-10中任一项的组合物，其还包含一种或多种润滑剂。
12.如权利要求1-11中任一项的药物组合物，其还包含一种或多种助流剂。
13.如权利要求1-12中任一项的药物组合物，其还包含一层或多层膜包衣。
14.药物剂型，其包含权利要求1至13中任一项的药物组合物。
15.如权利要求14的药物剂型，其中该剂型为片剂。
16.一种治疗患者的代谢障碍，尤其改善患者的血糖控制的方法，包括向患者给予权利要求1至13中任一项的药物组合物或权利要求14或15的药物剂型。
17.如权利要求16的方法，其中所述代谢障碍选自1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(ire)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症及代谢综合征。
18.一种用于制备包含式(1.9)化合物及一种或多种赋形剂的药物剂型的湿法制粒方法，
19.药物组合物，其可通过权利要求18的方法获得。
20.一种用于制备包含式(1.9)化合物及一种或多种赋形剂的药物组合物的直接压制
21.药物组合物，其可通过权利要求20的方法获得。
22.一种用于制备包含式(1.9)化合物及一种或多种赋形剂的药物组合物的干法制粒
23.药物组合物，其可通过权利要求22的方法获得。
全文摘要
本发明涉及包含SGLT-2抑制剂的药物组合物、药物剂型、其制备、其治疗代谢障碍的用途及方法。
文档编号A61K9/00GK102387783SQ201080015987
公开日2012年3月21日 申请日期2010年2月11日 优先权日2009年2月13日
发明者A.巴塔, D.李, L.舒尔兹, N.S.拉迪齐恩斯基, S.马察, W.伊森里克, Z.王 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司