专利名称：介入式药物递送系统及相关方法
技术领域：
本发明的实施方案涉及介入式药物递送系统，更具体地，涉及在体内帮助将各种负荷物诸如治疗剂递送至体内组织的目标位点的系统，以及涉及与此相关的方法，其中所述系统施加电场以便驱动负荷物通过组织，如在电离子透入途径中那样。相关技术的说明现已存在许多用于将药物和治疗剂递送至身体的技术。传统的给药方法包括例如口服给药、局部给药、静脉内给药和肌内、皮内和皮下注射。除了局部给药外(其允许向特定身体区域局部递送治疗剂)，上述药物递送方法通常导致所述药剂遍布全身的全身递送。 因此，对于将药物和治疗剂局部靶向到特定身体组织而言，这些递送方法不是最佳的。因此，人们已开发了其他的方法诸如血管内医疗装置、基于经自然腔道内镜手术 (natural orifice transluminal endoscopic surgery) (NOTES)的装置禾口电离子透入法， 以便使将治疗剂局部靶向到特定体内组织。电离子透入法是使用电流来加强带电分子穿过或通过组织的运动的递送形式。电离子透入法通常定义为这样的非侵入性方法使用少量电荷施加到含有以类似方式带电的活性剂及其载体的电离子透入室上，通过排斥性电动势经皮肤驱动高浓度的带电物质(通常为治疗剂或生物活性剂)。在一些情况下，一个或两个室填充了含有活性成分及其溶剂(称为载体)的溶液。带正电荷的室(阳极)排斥带正电荷的化学品进入皮肤或其他组织，而带负电荷的室(阴极)排斥带负电荷的试剂进入皮肤或其它组织。不像传统的经皮肤给药方法(这类方法涉及治疗剂的被动吸收)，电离子透入法依靠电场内的主动运输。在电场的存在下，电迁移和电渗是物质运输中的主导动力。 作为例子，在经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)中，电离子透入法已经被用于治疗扩张的血管，并由此限制或预防再狭窄。在PTCA中，在局部麻醉下将导管插入心血管系统，然后使可膨胀球囊部分膨胀以便压缩动脉粥样硬化和扩张动脉腔。通过电离子透入法递送药物或治疗剂避免了首过药物代谢——与口服给药治疗剂有关的重要缺点。当药物被口服并从消化道吸收入血液时，含有该药物的血液在进入脉管系统(在那里它将被递送至待治疗的组织)之前首先通过肝脏。然而，大部分口服摄入的药物在有机会对身体发挥药理作用之前可能被代谢灭活。而且，人们希望完全避免全身递送以便实现局部高剂量同时避免在其他地方的潜在副作用，其中局部递送合乎局部病症的需要。能实现局部放置治疗剂的现有医疗装置技术无法提供将治疗剂包埋/固定在有关组织中的可能。因此，希望提供改进的系统和方法，以将各种药物和治疗剂选择性地和局部地靶向递送至体内组织，并在体内将此类负荷物固定于有关组织中。
发明内容
本发明的方面满足以上和其他的需要，在一个实施方案中，本发明提供递送系统， 具体地提供用于将药物局部递送至体内组织的目标位点的递送系统。所述递送系统包括适合放置在体内组织的目标位点附近的源电极。对电极与所述源电极电连通。所述对电极设计成用来与所述源电极配合以便在所述目标位点附近形成局部电场。可以使用电极部署装置并且所述电极部署装置设计成用来在体内将所述源电极和所述对电极中的至少一个插入到所述体内组织的目标位点附近。贮槽(reservoir)能与所述局部电场相互作用。所述贮槽设计成用来携带负荷物，所述负荷物在曝露于所述源电极和所述对电极之间形成的局部电场时能被递送至所述目标位点。在一些方面，能远距离地用所述负荷物填充所述药物贮槽。另一个方面提供将负荷物递送至体内组织的目标位点的方法。此类方法包括使用电极部署装置在体内将源电极安置在体内组织的目标位点附近，和安置与所述源电极电连通的对电极，其中所述对电极设计成用来与所述源电极配合以便在所述目标位点附近形成局部电场。所述方法还包括安置贮槽以便所述贮槽能与所述局部电场相互作用。所述贮槽设计成用来携带负荷物，所述负荷物在曝露于所述源电极和所述对电极之间形成的局部电场时能被递送至所述目标位点。在一些方面，能远距离地用所述负荷物填充所述药物贮槽。 所述方法还包括在所述源电极和对电极之间施加电压以便形成电场，由此将至少一部分所述负荷物递送至所述目标位点。另一个方面提供治疗体内组织的目标位点的方法。此类方法包括递送治疗剂至患者的体腔以储存所述治疗剂。所述方法还包括将第一电极放置于身体组织的目标位点附近，并放置第二电极使得所述第二电极与所述第一电极电连通。所述方法还包括在所述源电极和对电极之间施加电压以便驱动所述治疗剂从所述体腔到所述目标位点。如此，我们提供本发明的实施方案以实现将各种负荷物高度定向并有效地递送至预定的目标位点。关于这一点，本发明的方面提供显著的优势，这将在本文中另外具体叙述。附图简述为了帮助理解本发明的实施方案，现在参考附图，所述附图不一定是按比例绘制的。附图仅仅是示例性的并且不应解释为对本发明的限制。
图1A-1G是本公开的一个实施方案的递送系统的各种实施方案的示意图，所述递送系统具有设计成用来配合形成电场以递送负荷物的源电极和对电极；图2是本公开的另一实施方案的递送系统的局部图，所述递送系统具有源电极， 所述源电极具有多个(an array of)探头；图3是本公开的另一个实施方案的递送系统的局部图，所述递送系统具有源电极，所述源电极具有多个探头；图4是本公开的一个实施方案的递送系统的局部图，该图说明源电极，所述源电极具有与其接合(engaged)的多个绝缘元件；图5是安置在组织腔内的本公开的一个实施方案的递送系统的局部图，所述递送系统具有多个独立受控的源电极和多个绝缘元件，所述绝缘元件设计成用来提供用于特定地靶向所述组织腔的目标位点的受控递送区；图6是本公开的一个实施方案的递送系统的局部图，所述递送系统使用用于放置源电极的导管装置，其中所述递送系统包括多个独立受控的源电极和多个绝缘元件，所述绝缘元件设计成用来提供用于特定地靶向目标位点的受控递送区；图7是本公开的一个实施方案的递送系统的局部图，所述递送系统具有被聚合物基质贮槽包裹的源电极，所述贮槽内含有负荷物；图8A和8B是递送系统的局部图，所述递送系统具有源电极，所述源电极具有与其接合的至少一个绝缘元件，所述源电极和至少一个绝缘元件被其中含有负荷物的聚合物基质贮槽包裹；图9是本公开的一个实施方案的递送系统的局部图，所述递送系统具有多个独立受控的源电极和被布置用来提供受控递送区的多个绝缘元件，其中所述源电极和所述绝缘元件被包裹在聚合物基质中；图10是本公开的一个实施方案的递送系统的局部图，所述递送系统具有依次排列在一对可膨胀元件之间的源电极，所述一对可膨胀元件设计成用来封闭目标位点，其中所述可膨胀元件处于松弛状态；图11是图10的递送系统的局部图，该图说明处于膨胀状态以便封闭所述目标位点使得负荷物的递送局限于此的可膨胀元件；图12是本公开的一个实施方案的递送系统的局部图，所述递送系统具有源电极， 所述源电极包括设计成用来将负荷物递送至体内组织的目标位点的中空管针状元件；图13A和1 是递送系统的局部图，所述递送系统具有相对源电极按不同方向放置的对电极以便将负荷物靶向递送到预定的体内位置的目标位点；图14是本公开的一个实施方案的递送系统的局部图，所述递送系统具有围绕对电极延伸以向其提供冷却的冷却剂装置(coolant device)，所述冷却剂装置具有安置在所述对电极周围的膜部分；图15是本公开的一个实施方案的递送系统的局部图，所述递送系统具有围绕对电极延伸以向其提供冷却的冷却剂装置，其中所述对电极安排在绝缘元件和所述冷却剂装置的膜部分之间；图16是递送系统的局部图，所述递送系统具有围绕对电极延伸以向其提供冷却的冷却剂装置，所述冷却剂装置具有安置在其远端以允许冷却剂物质从其中离开的孔；图17A和17B的图像说明根据本公开的一个方面的递送系统的实验性实施方案；图18A和18B的图像说明根据本公开的另一个方面的递送系统的实验性实施方案；图19A-19C的图像说明根据本公开的另一个方面的递送系统的实验性实施；图20A和20B的图像说明根据本公开的另一个方面的递送系统的实验性实施；图21的图像说明根据本公开的另一个方面的递送系统的实验性实施；图22的图像说明根据本公开的另一个方面的递送系统的实验性实施；图23A和23B的图像说明根据本公开的一个方面的递送系统的实验性实施；图24A和MB的图像说明根据本公开的另一个方面的递送系统的实验性实施；图25的图像说明根据本公开的一个方面的递送系统的实验性实施；
8
图26A和^B的图像说明根据本公开的另一个方面的递送系统的实验性实施；图27的图像说明根据本公开的一个方面的递送系统的实验性实施；图28A和^B的图像说明根据本公开的一个方面的递送系统的实验性实施；图四的图像说明根据本公开的另一个方面的递送系统的实验性实施；图30A-30C的图像说明根据本公开的另一个方面的递送系统的实验性实施；图31A和31B的图像说明根据本公开的一个方面的递送系统的实验性实施；图32A说明根据本公开的一个方面的递送系统的实验性实施；图32B显示根据本公开的一个方面的图32A的实验性实施的评估结果；图33A-33D描绘根据本公开的另一个方面的递送系统的各种透视图；图34显示根据本公开的一个方面的实验性实施的评估的实验结果；图35说明根据本公开的一个方面的实验性实施的评估的实验结果；图36的图像说明根据本公开的另一个方面的递送系统的实验性实施；图37描绘根据本公开的一个方面的递送系统的实验性实施的示例性尺寸。优选实施方案的详述下文将参考附图更充分地说明本发明的实施方案。本发明可以具体化为许多不同的形式，但不应解释为局限于本文所述的实施方案；相反地，提供这些实施方案以使本公开满足适用的法律要求。自始至终，同样的编号表示同样的元件。本发明的实施方案涉及以安全且有效的方式递送治疗或治疗剂(另外其在本文中也被称为“负荷物”)至特定位置(包括细胞内位置)的系统和方法。此类系统可以将有效量的所述药剂递送至患病位点，而不会危害正常组织或细胞，并因此减少或预防不希望的副作用的发生。而且，此类系统可以通过电学方式加强治疗剂进入活体的壁组织或细胞的局部递送。这些系统被设计成用来靶向特定的组织和细胞位置并将所述治疗剂直接递送至这些位置，同时最大程度减少对非靶组织和细胞的任何影响。具体地，本发明的实施方案涉及如此的系统，所述系统使用电离子透入法和其他方法提供电驱动力，所述电驱动力能提高药物和其他治疗剂迁移出贮槽进入身体组织和细胞的速度。更具体地，本发明的实施方案依靠带电的和不带电的物质在有关位点处产生的局部电场的影响下的输送。带电的和不带电的物质的整个输送基于三种典型的驱动力，包括被动扩散、电渗和电迁移。被动扩散包括化学物质从高浓度区运动至低浓度区。电渗是溶质物质通过溶剂流动的运动，其伴随外部带电物质的运动。电渗包括被称为水动性的溶剂流动。电迁移是带电物质通过所施加的电场向极性相反的电极的运动。电中性物质的输送仅通过被动扩散和电渗来驱动，然而，所有输送方式——被动扩散、电渗和电迁移——都形成带电物质流。在这一方面，本发明的实施方案可以提供使用受控电场将治疗剂局部递送至人体内部位置的介入式药物递送系统和方法。所述系统可以构造成将所述药剂特定地递送至有关位点，改进所述药剂的渗透同时限制对非靶组织的影响。本发明的实施方案可以设计成通过血管内、腹膜内、最低限度地侵入性手术和经自然腔道内镜手术(N0TEQ的形式递送所述药剂。可以通过程序控制的电源或函数发生器来控制所述电场的作用。通过使用不同的电极设计和放置布局(placement configurations)，可以实现负荷物向有关组织的高度局限性和集中的递送。所述递送系统的整体控制释放特征可以取决于化学物质和纳米颗粒的电荷、尺寸、导电性、浓度和PKa、周围环境的pH、有关位点的抵抗(resistance)、施加的电流和电压、电极设计和有关位点的外部离子量。在以下不同领域中的治疗剂递送中可以实施本发明的实施方案肿瘤学应用、肺应用、肠胃(Gl)应用和神经学应用。本发明的实施方案可用于介入肿瘤学领域以治疗各种癌症，所述癌症可以包括例如胰腺癌、肺癌、食管癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、肝转移、胆管癌、肾癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、子宫癌和白血病。具体地，接触(accessing) 骨髓组织可能是有利的。其他应用可以包括肺部疾病、神经病以及心血管应用。在一些情况下，本发明的实施方案可以采用使用电离子透入法的方法。如本文中使用的，术语“电离子透入法”表示由所施加的低水平电势驱动可电离分子通过介质迁移。 该电介导的分子进入组织的运动与浓度梯度依赖性扩散过程叠加。如果所述分子穿过的介质或组织也携带电荷，则发生某种电渗流。然而，带有净负电荷的分子向正极迁移(反过来也一样)的速度通常由运动分子的净电荷和施加的电势所决定。所述驱动力也可以看作是静电排斥。电离子透入法通常需要约2-5mA的较低恒DC电流。为电离子透入法所施加的电势取决于多种因素，诸如电极的构造和在组织上的位置，以及待递送的分子的特性和电荷性质。本发明涉及负荷物的递送，所述负荷物包括但不限于具有或不具有负载和/或靶向能力的治疗剂(诸如药物分子、蛋白质、多肽、抗体、抗体支架(antibody scaffolds)或抗体片段、核苷酸)、造影剂和染料(包括放射性示踪标记、荧光团和螯合磁性物质)、脂质体、微团、纳米颗粒；多分子聚集物(诸如白蛋白/紫杉醇或Abraxane )以及它们的组合。 小分子可以包括化疗剂诸如烷基化剂、抗代谢剂、植物生物碱和萜类化合物、长春花生物碱、鬼白毒素、紫杉烷类、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素以及镇痛剂和局部麻醉剂。本发明的实施方案还涉及前药、小分子和纳米颗粒的递送，在一些情况下，这些物质在递送前是电中性的，随后在生理条件下可以带电或被触发而释放负荷物。而且，所述负荷物可以包括小离子分子、核酸、蛋白质、治疗剂、诊断剂、显像剂以及有机纳米颗粒，所述有机纳米颗粒可以包封各种治疗剂、诊断剂和显像剂。所述负荷物可以设计成基于大小、形状、电荷和表面官能度而优先通行(traffic)；和/或可控制地释放治疗剂。此类负荷物可以包括但不限于小分子药物、治疗性和诊断性蛋白质、抗体、DNA和RNA序列、显像剂和其他活性药物成分。而且，此类负荷物可以包括活性剂，所述活性剂可以包括但不限于镇痛剂、抗炎剂(包括NSAID)、抗癌剂、抗代谢剂、驱肠虫剂 (anthelmintics)、抗心律失常剂、抗生素、抗凝血剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗毒蕈碱剂、抗分枝杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑镇静剂(催眠剂和精神安定剂)、收敛剂、肾上腺素受体阻断剂、血液制品和代用品、心脏正性肌力剂、造影剂、皮质类固醇、镇咳剂(祛痰剂和粘液溶解剂)、诊断剂、诊断显像剂、利尿剂、多巴胺能剂(抗帕金森病药剂)、止血剂、免疫剂、治疗性蛋白质、酶、脂质调节剂、肌松剂、拟副交感神经剂、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射性药剂、性激素(包括类固醇)、抗过敏剂、兴奋剂和消瘦剂、拟交感神经剂、甲状腺药剂 (thyroid agent)、血管扩张剂、黄嘌呤类和抗病毒剂。此外，所述负荷物可以包括多核苷酸。所述多核苷酸可以作为反义药剂或干扰RNA分子诸如RNAi或siRNA分子的形式提供， 以便中断或抑制编码蛋白的表达。CN 102421479 A
说明书
6/18 页
其它负荷物可以包括但不限于MR显像剂、造影剂、钆螯合物、钆系造影剂、辐射敏化剂，诸如1，2，4-苯并三嗪-3-胺1，4-二氧化物(SR4889)和1，2，4-苯并三嗪-7-胺1， 4-二氧化物(WIN59075)；钼配位复合物，诸如顺钼和卡钼；蒽二酮，诸如米托蒽醌；取代的脲，诸如羟基脲；和肾上腺皮质抑制剂，诸如米托坦和安鲁米特。在其他实施方案中，所述负荷物可以包括采用Particle Replication In Non-wetting Templates (I3RINT)纳米颗粒(有时被称为装置)，诸如在DeMmone等人的PCT WO 2005/101466、DeSimone 等人的 PCT W02007/024323、DeSimone 等人的 WO 2007/030698 和DeSimone等人的W02007/094829中所公开的，以上专利文献各自通过援引加入本文。 PRINT是制备单分散的、形状特异性颗粒的技术，这些颗粒能包封各种各样的负荷物，包括小分子、生物制剂、核酸、蛋白质、显像剂的各种负荷物。小于1微米的带阳离子电荷的 PRINT纳米颗粒在较短时间范围内被细胞容易地吸收，但是该颗粒渗透到整个组织中是一个较长的过程。为了有效递送PRINT纳米颗粒至整个组织中，所述渗透需要在合理的操作时间范围内发生。就这点而论，所述递送系统通过采用电离子透入法可以用于实现这样的渗透，其中使用排斥性电动势驱动带电的PRINT纳米颗粒进入身体组织，所述PRINT颗粒可以含有或不含治疗剂。在一些情况下，所述颗粒可以包含PLAG。此外，所述PRINT纳米颗粒可以设计成用来实现某种任务和内设操作(design-in handles)，所述操作允许远距离地控制以在外部启动所述负荷物或将其关闭。就这点而论，可以使用超声、低剂量辐射、磁、光和其他合适的机制来控制所述负荷物。所述颗粒可以用金涂布，例如用于热烧蚀治疗的金纳米壳。图1-15说明本发明的递送系统100的各种实施方案和方面。通常，所述递送系统用于将负荷物递送至或通过通道或其他体内组织的局部区域，以便治疗所述通道或组织的局部区域同时对其他身体组织产生最小的(如果有的话)不希望的影响。可以在管腔内通过自然腔道或通过最小程度的侵入性手术实施此类系统，以便可以在体内使用所述系统。 所述递送系统100通常可以包括源电极、对电极、携带负荷物(例如治疗剂)的贮槽和电极部署装置。如上所述，所述递送装置100可以用电离子透入法将负荷物递送至目标位点以进行局部治疗。通常，电离子透入技术使用穿过目标位点(例如半透性屏障)的电势或电流以便在离子溶液中驱动离子固定剂或药物(或驱动非离子固定剂或药物)。电离子透入法既有助于输送所述固定剂或药物穿过所述目标位点，又提高组织渗透。在电离子透入法的应用中，两种电极，源电极和对电极(在一些情况下，所述电极可以放置于所述目标位点的相对侧，但是此类布局或安排不是必需的)，用于产生所需的电势或电流。可以使用电极部署装置150完成所述电极的放置。所述电极部署装置150能放置所述源电极、所述对电极和所述贮槽，以便可以通过血管内、腹膜内和经自然腔道内镜手术(N0TEQ的方式递送所述治疗剂。本发明的一些实施方案可以采用反向电离子透入(reverse iontophoresis)技术，其中，可以从周围介质中提取小分子或其它物质。通过这种方式，可以从体内部位除去毒性物质或过多的负荷物物质。在一些情况下，所述电极部署装置150可以包括使用血管内路径部署在体内的导管装置。在其他实施方案中，所述电极部署装置150可以包括内窥镜装置以通过身体的自然腔道部署。在其他情况下，所述电极部署装置150可以包括腹腔镜装置用于最小程度的
11侵入性手术介入。在其他实施方案中，所述电极部署装置150可以通过外科手术植入在合适的体内部位诸如腹膜腔中。在其他情况下，所述电极部署装置150可以实施以上所列实施方案中的两个或多个的组合。根据一些实施方案，所述电极部署装置150可以通过使用成像系统来将所述源电极、对电极和/或贮槽安置于有关目标位点。图1-11说明通过所述递送系统100实施的源电极200的各种实施方案。通过将所述源电极200放置于有关的目标位点处或附近来产生驱动带电荷的负荷物通过目标位点组织的排斥力。所述递送系统100可以包括一个或多个源电极200。通过优化所述源电极200的放置和几何形状(geometric profile)，可以实现相当程度地控制递送所述负荷物至所述目标位点的渗透深度、方向和全部区域。所述源电极200可以设计成单个探头或多个探头，所述探头包括例如细金属丝、箔、网、小球、圆盘、支架、钳、叉、夹子、针、中空管或它们的组合。例如，如图1中所示，所述源电极200可以包括与对电极500位置相对的网状设置(mesh arrangement) 225(也可见于图1B、1C和18B)。根据这样的实施方案，在一些情况下，所述对电极500可以放置在例如胰/有关器官的外表面上。具有所述网状设置225 的源电极200也可以放置在所述外表面上以便覆盖特定的目标组织诸如肿瘤，如图IB中所
7J\ ο在另一个实施方案中，所述网状设置225源电极200可以设计成用来将所述目标组织的一部分包裹起来(例如，圆锥形的网包裹住胰尾，如图IC中所示)。在其他情况下， 所述源电极200可以设计成或设置成箔或片状电极235，如图ID中所示，其中，所述药物贮槽300与所述源电极200连接。所述片状源电极235可以设计成位于所述电极部署装置 150端部的钳或叉，例如内窥镜或腹腔镜装置，如图2中所示，其中中间的叉208可以包括所述片状源电极235。在这一方面，可以修改所述设计以通过所述电极部署装置150在内部部署，其中所述网状设置225可以替换为支架装置用作所述源电极200)，如图IE中所示，所述支架装置245位于胰管20内，而所述对电极500可以位于相同胰管的另一分支内或者胆管25内，如图IF中所示。在一些情况下，所述源电极可以包括与其连接的或以其他方式附加与其上的贮槽300，用于容纳待被递送至所述目标位点的负荷物。通过这种方式， 可以将所述贮槽300和/或有关组织至少部分地安置在所述源电极200和所述对电极500 之间。所述源电极200可以由各种材料制成，包括但不限于导电金属诸如银、氯化银、钼、 铝，或导电聚合物诸如聚吡咯、聚苯胺或聚乙炔。在一些情况下，所述源电极200和所述对电极500可以都是片状源电极235，它们可以并排地或以其他方式邻近地放置在器官、组织或其它目标位点上，如图IG中所示。即，当在所述源电极200和所述对电极500之间施加电压时，所述贮槽300的负荷物可以渗透所述目标位点以到达例如肿瘤。当然，所述片状源电极235可以位于所述器官、组织或目标位点的相对侧，或者可以其他方式适当地设计以便将所述负荷物递送到所述目标位点。根据一些实施方案，所述源电极200可以包括多个多功能探头，结合成像和药物递送功能，如图2和3中所示。在这一方面，为了成像的目的，可以在探头体中使用顺磁性或不透射线的材料。在其他情况下，导管装置能同时递送显像剂。根据其他实施方案，对于内窥镜装置，可以在探头中加入光源和照像机。可以通过所述递送系统100来实现此类成像和递送探头的各种组合。例如，如图2中所示，中间的叉208可以包括电极元件204，而外部的叉210、212包括能帮助放置源电极200的成像装置和/或显像剂。参考图3，所述电极
12元件204可以被成像装置210或显像剂、其他源电极200或其他探头元件径向地包围，这可以根据所述目标位点在患者体内的位置来设计。在一些情况下，所述源电极200可以具有一个或多个与其附加的、连接的或以其他方式接合的绝缘层或绝缘元件250。配置所述绝缘元件250是为了赋予所述负荷物60相对所述目标位点的输送路线(transport profile)以方向性，如图4中所示，图4显示所述源电极200安置在组织腔50内。即，对应于所述源电极200的绝缘区，负荷物流量会减少。 在这一方面，部分绝缘的源电极200可以用于控制向特定体内位置的靶向递送。S卩，通过使源电极表面的一部分绝缘，可以非常确定的方式实现控制向组织或器官系统的递送。在这一方面，从暴露于所述源电极200的未屏蔽部分的目标位点部分的输送的程度可能大于从所述源电极200的被屏蔽的或绝缘的区域的输送的程度。根据本发明的一些方面，可以配置多个源电极200，其中，每个源电极200可以相对其他源电极200受到独立地控制。通过这种方式，可以操作所述递送系统100以便靶向不同的位点以递送所述负荷物60，如图5中所示，图5显示所述源电极200安置在组织腔 50内。即，通过允许独立控制电离子透入递送的参数诸如电流、电压和时间，可以在相同组织腔内的不同位点产生可变的递送区。此外，所述源电极200可以在不同长度终止以便进一步提供对所述负荷物向所述目标位点的递送的控制。而且，在一些情况下，所述多个源电极200可以具有安置在它们之间和它们附近的绝缘元件250，以便同样具体地指定用于递送所述负荷物60至所述目标位点的递送区沈0。根据一个替代的实施方案，所述源电极可以安置在所述电极部署装置150诸如导管装置350内，如图6所示。所述导管装置350可以包括多孔聚合物套管352。即，所述导管装置350可以具有多个由其限定的孔354，使得所述负荷物60可以离开所述导管装置350。在一个具体的实施方案中，所述源电极200在不同长度终止并且可以是独立供电的以便能可变地控制探头。所述源电极200可以包括安置在所述源电极200之间和所述源电极200附近的绝缘元件250以便形成基本上与所述导管装置350的孔邪4对准(aligned)的负荷物递送区。在这一方面，可以通过所述导管装置350将所述负荷物60输送到所述导管装置350末端部分处的目标位点附近，在那里，由于施加在所述源电极200和所述对电极之间的电场，所述负荷物60可以被从其中吸出。参考图7，在一些情况下，所述源电极200 (和/或所述对电极)可以被包裹在凝胶状固体诸如软聚合物基质280中，所述凝胶状固体预防因所述源电极200 (和/或所述对电极)的插入和抽出引起的损伤。所述聚合物基质280还可以用作负荷物贮槽300，从中可以调动治疗剂。即，负荷物60可以包含在所述聚合物基质观0中，以便在激活所述电场后所述负荷物60可以扩散到所述聚合物基质280外并被递送至所述目标位点。图8A和8B表示源电极200，其具有一个或多个安置在其附近的绝缘元件250，以便所述源电极200和所述绝缘元件250被包裹在所述聚合物基质观0中。图8A显示单个绝缘元件250，其沿所述源电极200纵向安置以便所述负荷物60可以被导向所述目标位点。图8B显示多个绝缘元件250，其与所述源电极200接合，以便限定不同的负荷物递送带或区，用于将所述负荷物 60递送至所述目标位点的特定区域。在这一方面，在激活所述电场以向所述目标位点驱动所述负荷物60后，在某一段时间时，在所述聚合物基质观0内可以存在一个或多个负荷物排空区域290和一个或多个正常区域四5。图9显示类似于图5的递送系统100的实施方案，其中可以配置多个独立控制的源电极200，以便可以靶向不同的目标位点和/或区域进行递送。如上所述，所述源电极200 终止处的长度可以改变并且可以配置所述绝缘元件250以便进一步控制所述负荷物60的递送。在一些情况下，如图9中所示，可以将所述源电极200和绝缘元件250包裹在携带所述负荷物60的凝胶状固体诸如所述聚合物基质280中。通过这种方式，在激活所述电场以向所述目标位点驱动所述负荷物60后，在某一段时间时，在所述聚合物基质观0内可以存在一个或多个负荷物排空区域290和一个或多个正常区域四5。在一个实施方案中，如图10和11中所示，可以使用具有一对可膨胀元件402的导管装置诸如球囊导管400以便将所述负荷物60递送至所述目标位点。所述源电极200可以依次安置在所述一对可膨胀元件402之间，所述可膨胀元件设计成用来封闭所述目标位点。在这一方面，所述可膨胀元件402可以用于密封或封闭所述源电极200之前和/或之后的管腔内区域，以便将所述负荷物(例如治疗剂)的递送局限于有关区域。即，在将所述导管和/或源电极200放置在所述目标位点附近的过程中，所述可膨胀元件402可以处于松弛状态(图10)。之后，可使所述可膨胀元件402膨大至膨胀状态(图11)以便接触管道或其它通道410以密封所述目标位点，使得负荷物递送被隔离至所述目标位点，由此限制健康组织暴露于负荷物物质。在一个实施方案中，所述递送系统100可以包括可膨胀元件 402，如图10和11中示意性显示的，图10和11分别显示所述导管装置400的具有处于松弛和膨大/膨胀状态的末端。所述导管装置400可以包括用于将所述导管装置400放置在所述目标位点附近的导丝。如本应用中使用的，术语导管意在广泛地包括设计成用来插入身体通道以允许注射或抽取液体以便保持通道张开或任意其他目的的任何医疗装置。在其他情况下，可以通过使用球囊或聚合物帽或纤维(未显示)阻断或拦起一个区域来封闭待治疗的区域。参考图12，在本发明的一些实施方案中，可以通过使用中空管针状元件500来完成所述负荷物诸如所述PRINT纳米颗粒的放置，所述中空管针状元件具有电离子透入尖端 (tip)以帮助将所述颗粒分配到周围的目标位点(组织)中。在此类实施方案中，针尖可以代表所述源电极200，而所述对电极位于身体内部或外部，以便在供电时产生电压，如以上关于电离子透入技术所述。可以使用此类技术用于疾病状态，包括癌症(脑、前列腺、结肠等)、炎症、损坏组织的“急救”情况(例如心脏/神经/外周血管)、眼睛疾病、鼻炎和其他应用。而且，所述针状元件500的中空管部分可以用作所述负荷物的贮槽，其中所述针状元件500可以与位于外部的开口元件(未显示)相连接以便从外部填充和/或再填充所述贮槽。参考图13A、13B、14、15和16，所述递送系统100可以配置一个或多个对电极500， 其中所述对电极500由与所述源电极200极性相反的探头组成，其使所述系统的电路完整。 即，在使用本发明的实施方案以通过电离子透入法加强药物的递送时，使用与所述源电极 200极性相反的独立的电极，以便产生穿过动脉或其它身体组织的电位梯度。在一些情况下，所述对电极500可以位于身体内部或外部(诸如位于患者体表(通常是皮肤))，并且可以使用任意已知的方式诸如ECG导电凝胶来连接。即，可以改变所述源电极200和所述对电极500的放置以便适合待治疗的组织位置和疾病状态。例如，可以将所述源电极200 和所述对电极500放置在体内、体外，或者一个在体内一个在体外，只要能产生适当的电连接。放置在体内的电极可以相对于彼此以及所述组织靠近或远离。
在一些情况下，如图13A和1 中所示，所述对电极500可以设计成用来使所述负荷物(例如治疗剂)最大程度地向其自身运动并远离所述源电极200，以便形成不同的和可变的递送区阳0。即，可以操纵所述对电极500的位置以便对向特定体内位置的靶向递送施加控制。例如，如图13A的构造所示，可以基本与所述源电极200垂直地放置所述对电极 500，而如图1 的构造所示，可以同中心地围绕所述源电极200放置所述对电极500。所述对电极500的此类构造可以实现高度定向的输送带或更宽的输送带，这取决于相对于所述源电极200的构造和方位。在一些情况下，所述对电极500可以具有离子选择性膜部分502以使离子朝向所述对电极500运动和从所述对电极500运动离开。在一些情况下，所述对电极500可以具有冷却剂装置510，以此用来维持所述对电极500的温度并使组织烧伤的可能性降至最低， 如图14-16中所示。所述冷却剂装置510可以设计成用来允许冷却剂物质512至少部分围绕所述对电极500流动。在这一方面，可以放置所述膜部分502以防止离子(其可以是冷却剂物质512的一部分)干扰待放置的负荷物、药物或材料。在一些实施方案中，所述冷却剂装置510可以包括多孔的管状结构514，其限定孔516以允许在所述对电极500周围释放冷却剂，如图16中所示。所述冷却剂物质512可以是例如水、电解质溶液或凝胶状物质，所述凝胶状物质具有高热容以便保持较冷的温度。除了履行冷却功能，所述冷却剂物质512 可以实现连续的电解质流动以便使最大量的离子转移至组织内，并且维持所述对电极500 周围的PH水平。还可以使用围绕所述对电极500的凝胶状膜来最大程度减少发生在导电表面和组织的界面处的pH变化。在一个具体的实施方案中，所述对电极500可以安置在所述绝缘元件250和所述膜部分502之间以便改善对所述负荷物向所述目标位点的递送的控制。本发明的实施方案进一步包括贮槽(参见例如图1、6_9和12)，所述贮槽设计成用来储存或携带所述负荷物以便所述负荷物可以至少部分处于所述源电极200和所述对电极500之间。通过这种方式，所述负荷物可以与形成于所述源电极200和所述对电极500之间的电场相互作用以便被递送至所述目标位点。可以保持所述贮槽作为溶液、分散体、乳液或凝胶状固体，如以上关于图7-9所述。所述贮槽存纳所述负荷物(例如治疗剂)直到施加物理、化学或电刺激。在一个实施方案中，所述负荷物贮槽可以位于远离所述源电极200 的位置，并且可以通过中空导管与所述源电极200相连。在另一个实施方案中，所述贮槽和所述源电极200被设计成是单个组件。在任何情况下，可以远距离地或在每次使用后再填充所述贮槽。可以配置大的、中等的和小的贮槽以便实现被送入有关组织的负荷物(例如治疗剂)的方向性和浓度。在本发明的一个具体实施方案中，腹膜内腔可以用作所述药物贮槽。在这一方面， 可以用在适当缓冲液中的所选负荷物或药物充满腹膜腔。所述源电极和对电极200、500可以被放置胰脏的目标位点附近，诸如在胰管中和在靠近肿瘤的胰脏表面上的一个或多个适当位置处。可以实施所述源电极和对电极的不同设置，以便放置所述负荷物使其与所述电场相互作用(在激活所述电场后)，以驱动所述负荷物到胰脏的目标位点。即，可以将所述电极中的一个、或两个都放置在胰脏内，或者两个都不放置在胰脏内。例如，两个电极可以都放置于胰脏外部并且在胰脏相对侧。在一个具体的例子中，所述电极中的一个可以设计为金属丝网状设置，其可以位于胰脏外表面并与之接触。然后，可以施加电流以便驱动所述负荷物(例如药物或治疗剂)从腹膜腔到达胰脏和肿瘤位点。在另一种情况下，可以将所述贮槽植入到腹膜内腔中以便将所述贮槽安置在远离所述源电极200和所述对电极500的位置。然而，本发明的实施方案还可以结合其他体腔来使用，其中至少部分所述体腔是内部体腔，而其他不是。例如，所述负荷物可以被递送至颅腔(脑癌)、口腔(头颈癌、甲状腺癌)、胸腔或纵隔(胸腺癌、食管癌和心脏疾病)、胸膜腔(肺癌、囊性纤维化病、肺纤维化、肺气肿、成人呼吸窘迫综合征(ARDQ和结节病)、盆腹腔或腹膜腔(胰腺癌、肝癌和肝转移、胃癌、小肠癌、生殖器疣、炎性肠疾病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、肾癌和肾转移、脾脏癌、霍奇金氏病)、骨盆腔(睾丸癌、前列腺癌、卵巢癌输卵管、子宫颈癌、子宫内膜癌、子宫癌、卡波西氏肉瘤、结直肠癌和膀胱癌)。为了在所述源电极200和所述对电极500之间施加电压，所述源电极200和所述对电极500是电连通的。在这一方面，所述源电极200和所述对电极500与电源(未显示) 相连。在一些情况下，所述电源可以包括程序控制的电源和能在不同电压下和不同时间间隔产生直流和脉冲波形的函数发生器。所述电源可以在所述源电极200和所述对电极500 之间产生引起所述负荷物(例如治疗剂)的电迁移和电渗所需的电势差。函数发生器能控制所述电源产生的波。可以使用正方形、三角形、锯齿形、多阶梯波形来驱动直流电通过所述源电极和对电极200、500。如上所述，在驱动所述负荷物到组织的目标位点方面，已公开的电离子透入技术可以采用内部-外部或外部-内部方法。即，在上文所述的所有实施方案中都可以采用反向电离子透入技术，而且例如如实施例8所述。在这一方面，所述源电极可以安置在管道、 器官、组织或目标位点的外部，而所述对电极可以放置于管道、管腔、器官等的内部，以便将所述负荷物从所述目标位点外部向内朝所述目标位点驱动。得益于以上说明中提供的教导，本发明涉及的技术领域的技术人员会明白本发明的许多变型和其他实施方案；本领域的技术人员会明白在不脱离本发明的范围或精神的情况下可以做出本发明的变型和修改形式。因此，应该理解，本发明不局限于已公开的特定实施方案，而且修改形式和其他实施方案也包括在所附权利要求的范围内。虽然本文中采用了特定的术语，但是，这些术语仅按一般的和描述性的意义使用而无限制的意图。我们通过说明而非限制的方式提供以下实施例。实验实施例1 递送罗丹明6G染料至琼脂糖模型中制作在去离子(D. I.)水中的2% (w/v)琼脂糖凝胶的圆柱形管作为模型，其外径 (o. d.) =2. 5cm且长度 34cm。从所述凝胶圆柱体的上表面沿该圆柱体的纵轴去心以形成容纳染料的同心贮槽(o. d = 0. 8cm、长度 2cm)。由铝箔制成电极(宽度 0. 5cm、长度 15cm、厚度 0. Icm)。使用0. 5%罗丹明6G的D. I.水溶液来模仿小分子药物的递送。 将染料填入琼脂糖模型的去心贮槽中并将源电极(在此例中为阳极)插入染料贮槽中。用弹簧夹将所述阳极的另一端连接直流电源。将该琼脂糖模型浸入含有0. 25x PBS溶液的烧杯中，如图17A中所示。将阴极(另一片铝箔)置于PBS中于所述琼脂糖模型旁边并连接直流电源。在阴性对照中，在无任何电流通过的情况下使染料被动扩散10分钟。在该实验条件下，驱动5mA(电压 9. 5V)的恒定电流通过电极持续相同的时间(IOmin)。如图17B中所示，为了表征电离子透入输送的程度，沿所述琼脂糖模型的长度每0. 5cm截取其横截面。 定量染料从所述去心贮槽边缘的径向输送。在阴性对照中(OmA)，染料局限于所述贮槽的内壁，而在所述实验条件(5mA)下，染料径向扩散至琼脂糖模型的边缘。实施例2 控制向特定体内位置的靶向递送的未屏蔽电极构造开发了未屏蔽电极构造以证明对向特定体内位置的递送的控制。这些包括由金属丝(银、氯化银)、金属箔(银、钼、铝)和金属网制造的电极，如图18A和18B中所示。这些是代表性的例子，可以制造类似的设计，其在尺寸、材料和对基本构造的附加改进或改良方面有所变化。图18A中所示的金属丝和箔电极的优点是使用简易、灵活插入微小的腔道和管道、精确控制尺寸和具有微型化的潜力。它们的主要局限是它们具有水解导电液体介质的倾向。银电极还易受氧化，而氯化银电极可以被还原成金属。如图18B中所示，金属丝网电极可以制成用于放置在管腔内的支架构造，或者制成用于放置在器官或目标组织外表面上的片状或网状构造。此类构造可以更好地控制递送的表面积以及提供更好的热流以便减小组织烧伤的可能性。此外，这些电极构造可以由导电聚合物制造或涂布生物可降解聚合物以便产生与器官表面性质和几何轮廓高度一致的设计。棚列3剖細·_針递开发了绝缘电极以证明对向特定体内位置的递送的控制。通过使电极表面的一部分绝缘，可以非常确定的方式控制向组织或器官系统的递送。例如，对应于电极的绝缘区， 药物或颗粒的流量会减少。将铝箔折叠成适当尺寸(长度 10cm、宽度 0. km、厚度 0. Icm)的长矩形。以节段交替的方式用绝缘带(宽度 1cm)缠绕所述铝箔。将该绝缘电极浸入琼脂糖模型(在去离子水中的2%琼脂糖)的中心贮槽中，如图19A中所示。使用 0.5%罗丹明6G的D. I.水溶液来模仿小分子药物的递送。将染料填入琼脂糖模型的去心贮槽中并将所述绝缘的源电极(在此例中为阳极)插入染料贮槽。将该琼脂糖模型浸入含有0.25x PBS溶液的烧杯中。裸露的铝箔电极用作阴极并放置在PBS中于所述模型旁边。 两个电极都用弹簧夹与直流电源连接。在阴性对照中，在无任何电流通过的情况下使染料被动扩散10分钟。在该实验条件下，驱动5mA(电压 9. 5V)的恒定电流通过电极持续相同的时间(IOmin)。为了表征电离子透入输送的程度，纵向切开所述琼脂糖模型。与来自阴性对照的扩散相比，观察到从暴露于电极的未屏蔽部分的模型部分的输送的程度的不同， 分别显示在图19B禾口 19C中。由于不可能将待递送的药物限制在目标组织的局部空腔或管腔中，所以我们开发了具有内置(built-in)药物贮槽的电极。通过将之前描述的绝缘的箔电极包裹在琼脂糖凝胶基质中来制造此类实例。首先将含有用作模型药物的0. 5%罗丹明6G溶液的琼脂糖凝胶倾倒入直径1.2cm的玻璃试管中。然后，将绝缘电极插入该凝胶溶液中。使凝胶固化，通过打破所述试管取出电极。制备具有内径 1.5cm的中心贮槽的琼脂糖凝胶模型。然后， 将所述电极插入该模型中并测试在5mA恒定电流下的电离子透入递送lOmin。结果显示穿过凝胶的受控递送区，所述受控递送区在短波UV光下可见，如图20B中所示。图20A显示具有内置药物贮槽的电极，所述药物贮槽在实验完成后至少部分排空了所述模型药物。在穿过肌肉和脂肪组织的输送中也见到类似的结果。实施例5 递送染料进入肌肉组织(鸡胸)
由含有5%罗丹明6G的D.I.水溶液的2% (w/v)琼脂糖凝胶，通过在试管 (o. d. = 13mm且长度 25mm)中浇铸所述凝胶并且沿中心轴插入铝箔电极，制造了软凝胶电极。选择鸡胸作为代表性组织以证明根据本发明递送系统的一个实施方案的电离子透入递送。从所述组织样品的中心除去圆柱形核心以便产生ο. d. = 15mm的药物贮槽。然后将所述软凝胶电极放置于所述组织样品内的贮槽中，源电极(在此例中为阳极)用弹簧夹与直流电源连接。将该组织样品浸入含有去离子水的烧杯中。将阴极(无凝胶的常规铝箔电极)置于PBS中于所述组织样品旁边并连接直流电源。在阴性对照中，在无任何电流通过的情况下使染料被动扩散至组织中30分钟。在该实验条件下，驱动10mA(电压 1. 4V)的恒定电流通过电极持续相同的时间(30min)。如图21中所示，为了表征电离子透入输送的程度，沿所述样品的深度每0. 5cm截取该组织样品的横截面。定量染料从所述药物贮槽的边缘的径向输送。如图21的顶行所示，在阴性对照(OmA)中，染料局限于贮槽的内壁。如图21的底行所示，在所述实验条件(IOmA)下，染料沿径向扩展至距离贮槽边缘 5mm的组织中。实施例6 递送染料讲入脂肪组织(牛)选择牛脂肪作为另一个代表性的组织以证明电离子透入递送。从所述组织样品的中心除去圆柱形核心以便产生ο. d. = 15mm的药物贮槽。然后将类似于之前所述的软凝胶电极(但用钼箔(0. 5mm厚)作为源电极)放置于所述组织样品中心处的贮槽中，用弹簧夹与直流电源连接。将该组织样品浸入含有去离子水的烧杯中(模拟填充腹膜腔)。一个氯化银电极直接插入组织样品中用作阴极并与直流电源连接。在阴性对照中，在无任何电流通过的情况下使染料被动扩散至该脂肪组织中30分钟。在该实验条件下，在电极之间施加 20V恒定电压持续相同的时间(30min)。允许电流在5_15mA内增加以便维持恒定电势差。 为了表征电离子透入扩散的程度，沿所述样品的深度每0. 5cm截取该组织样品的横截面。 定量染料从所述药物贮槽的边缘的径向扩散。在阴性对照(OV)中，染料局限于贮槽的内壁 (未显示)。在该实验条件(20V)下，达到离贮槽边缘 8mm的最大渗透深度，如图22中所
7J\ ο实施例7 放置对电极以控制向特定体内位置的靶向递送如上所述，可以操纵对电极的位置以便对向特定体内位置的靶向递送施加控制。 在本实施例中，在图23A和23B中说明两种可能的构造，它们分别对应于图13A和13B的构造。在第一种构造中，放置对电极使其与所述琼脂糖凝胶模型的外表面进行直接的点接触。 在第二种构造中，使对电极围绕凝胶的中间段，如图23B中所示。所述琼脂糖模型与实施例 1中使用的相同，允许恒定的电流5mA流过电极10分钟。在第一种构造中，在与对电极直接接触的琼脂糖模型一侧见到高度定向的扩散，如图23A中所示。在第二种构造中，围绕中间段见到更宽的扩散带，证明向围绕着模型的对电极的扩散性更高。 通过采用逆向电离子透入的原理，证明从周围介质(像填充腹膜腔)提取小分子到位于琼脂糖模型内的贮槽中的能力。为了实现从凝胶的外表面至中心贮槽的扩散，将所述模型置于罗丹明6G去离子水溶液中。为了该应用，交换电极的极性，将对电极放置在中心药物贮槽中，而将源电极放置在凝胶外面的染料溶液中，如图24A中所示。然后用弹簧夹连接所述电极与直流电源。在阴性对照中，在无任何电流通过的情况下将凝胶浸泡在染料
18溶液中10分钟。在该实验条件下，驱动5mA(电压 9. 5V)的恒定电流通过电极持续相同的时间(IOmin)。为了表征逆向电离子透入扩散的程度，沿长度每0. 5cm截取琼脂糖模型的横截面。定量染料从凝胶的外表面向中心贮槽的内部边缘的径向扩散。在阴性对照(OmA) 中，染料局限于凝胶的外壁，如图MB的顶行所示。在该实验条件(5mA)下，染料向中心贮槽径向扩散并集中在那里，如图24B的底行所示。在该实验条件下，10分钟内蓄集的染料的总体积足以填满3mL的玻璃小瓶，如图MB的底部小瓶所示。该实施例证明本发明从器官的外表面向内部核心递送药物分子的可能性。它也说明了这样的应用，其要求从目标组织提取毒素到中心贮槽中，从所述中心贮槽可安全、容易地取出毒素。实施例9 使用独立控制的电极可变地递送罗丹明6G染料讲入琼脂糖樽型开发了两个独立供电的绝缘电极的组件以说明如上所述的可变的受控递送。通过允许独立控制电离子透入递送的参数诸如电流、电压和时间，我们能够证明位于相同管腔内的两个不同位点的可变递送区。根据图5中所示的示意图，将类似于以上实施例3中所示的两个绝缘铝箔电极组合成单个组件。将所述绝缘的双电极组件浸入琼脂糖模型(在去离子水中的2%琼脂糖)的中心贮槽中。使用0.5%罗丹明6G的D. I.水溶液来模仿小分子药物的递送，将该溶液填充入所述琼脂糖模型中的去心贮槽内。将该琼脂糖模型浸入含有0.25x PBS溶液的烧杯中。一对裸露的铝箔电极用作阴极并放置在PBS中于所述模型旁边。用弹簧夹将两组电极与两个独立的直流电源连接。在阴性对照中，在无任何电流通过的情况下使染料被动扩散5分钟。在该实验条件下，设定一个电极通过5mA的恒定电流，而另一个在20V的恒定电压下操作。递送持续时间保持恒定在5分钟，但是如之前所述，可以独立控制所有以上参数。为了表征电离子透入扩散的程度，纵向切开所述琼脂糖模型。在 UV光下见到从暴露于组件中两个电极的未绝缘部分的模型部分的扩散的程度的不同，如图 25中所示。例如，底部电极显示在孔底部的均勻扩散，而顶部电极的未绝缘部分显示在与绝缘(后)侧相对的裸露(前)侧发生更多扩散。该实施例证明，可以使用类似的电极组件来控制在同一管腔或其分支内的多个相邻位点处的递送位置和程度。这对靶向递送至同一器官内的转移性瘤(可以通过共同的导管或脉管网络接触所述转移性瘤)可能特别有用。实施例10 使用独立控制的具有内置药物贮槽的电极可变地递送罗丹明6G染料至琼脂糖樽型开发以上实施例9中所述的双电极组件的变形形式，其具有内置药物贮槽。将所述绝缘的双电极组件浸入含有2%琼脂糖凝胶的试管中，所述琼脂糖凝胶含有5mg罗丹明 6G水溶液。然后将该软凝胶电极组件插入具有去心中心腔(直径1.5mm)的2%琼脂糖模型中。将该琼脂糖模型浸入含有0. 25x PBS溶液的烧杯中，如图^A中所示。两个裸露的铝箔电极用作阴极并放置在PBS中于所述模型旁边。用弹簧夹将两组电极与两个独立的直流电源连接。在阴性对照中，在无任何电流通过的情况下使染料被动扩散7分钟。为了证明两个电极的独立控制，设定一个电极通过5mA的恒定电流5分钟，而另一个在15mA的恒定电流下操作7分钟。为了表征电离子透入扩散的程度，纵向切开所述琼脂糖模型。在UV光下见到从暴露于组件中两个电极的未绝缘部分的模型部分的扩散的程度的不同，如图26B 中所示。从暴露于电极的未绝缘尖断的凝胶区域见到染料排空。而且，可见到由两个独立控制的电极形成的两个不同的递送区。实施例11 递送阿霉素进入琼脂糖模型
制作在去离子(D. I.)水中的2% (w/v)琼脂糖凝胶的圆柱形管作为模型，其外径 (o. d.) =2. 5cm且长度 34cm。从所述凝胶圆柱体的上表面沿该圆柱体的纵轴去心以形成容纳染料的同心贮槽(o. d = 0. 8cm、长度 2cm)。由钼箔制成电极(宽度 0. 25cm、长度 3cm、厚度 0. 05cm)。使用0. 25%阿霉素在4. 875% DMSO和94. 875% DI水中的溶液来模仿小分子药物的递送。将染料填入琼脂糖模型的去心贮槽中并将源电极(在此例中为阳极)插入染料贮槽中。用弹簧夹将所述阳极的另一端连接直流电源。将该琼脂糖模型浸入含有DI水的烧杯中。将阴极(另一片钼箔)置于PBS中于所述琼脂糖模型旁边并连接直流电源。在阴性对照中，在无任何电流通过的情况下使染料被动扩散5分钟。在该实验条件下，驱动5mA(电压 9. 5V)的恒定电流通过电极持续相同时间(5min)。如图27中所示，为了表征电离子透入扩散的程度，沿所述琼脂糖模型的长度每0. 5cm截取其横截面。定量染料从所述去心贮槽边缘的径向扩散。在阴性对照(OmA)中，染料局限于所述贮槽的内壁(底行)，而在所述实验条件(5mA)下，染料径向扩散至琼脂糖模型的边缘(顶行)。实施例12 沣射罗丹明6G至胰管内并将电极放置在胰脏外表面上如图28A中所示，将含有0.5%罗丹明6G的D. I.水溶液的液化的2% (w/v)琼脂糖凝胶通过18G IV导管注入胰管，该琼脂糖凝胶在那里于接触后固化。将由铝箔制成的源电极放置在胰脏的一侧，将由铝箔制成的对电极放置于胰脏的相对侧。用弹簧夹连接所述电极与直流电源。将该组织样品浸入含有D. I.水的烧杯中。在该实验条件下，驱动5mA(电压 2. 4V)的恒定电流通过电极持续相同时间(30min)。如图28B中所示，为了表征电离子透入扩散的程度，沿所述样品的深度每0. 5cm截取该组织样品的横截面。定量染料从所述药物贮槽边缘的径向扩散。在所述实验条件(5mA)下，染料径向扩散至距离贮槽边缘 3mm的组织中。实施例13 使用扁平电极递送染料进入胰脏由含有0. 5%罗丹明6G的D. I.水溶液的液化的2% (w/v)琼脂糖凝胶，通过在培养皿中浇铸该凝胶并且在凝胶顶部插入铝箔电极，制造了软凝胶源电极。将源电极放置在胰脏的一侧，并将对电极放置于胰脏的相对侧。用弹簧夹连接所述电极与直流电源。将该组织样品浸入含有DI水的烧杯中。在该实验条件下，驱动5mA(电压 2. 4V)的恒定电流通过电极持续相同时间(30min)。如图四中所示，在该实验条件(5mA)下，染料从琼脂糖源电极移动至组织内。实施例14 使用探测电极通过胰管递送染料由含有0. 5%罗丹明6G的D. I.水溶液的液化的2% (w/v)琼脂糖凝胶，通过在试管(o.d. = 5mm且长度 25mm)中浇铸该凝胶并且沿中心轴插入钼丝，制造了软凝胶源电极。将该软凝胶源电极探入胰管中，并将由钼箔制成的对电极放置于胰脏的外表面上，如图 30A中所示。然后用弹簧夹连接所述电极与直流电源。将该组织样品浸入含有DI水的烧杯中。在阴性对照中，在无任何电流通过的情况下使染料被动扩散至组织中30分钟。在该实验条件下，驱动20mA(电压 9. 2V)的恒定电流通过电极30min。为了表征电离子透入扩散的程度，沿所述样品的深度每Icm截取该组织样品的横截面。如图30B中所示，在该实验条件QOmA)下，染料从琼脂糖源电极移动至组织内。如图30C所示，在阴性对照(OmA)中，染料局限于胰管的内壁。在所述实验条件(20mA)下，染料沿径向扩散至距离贮槽边缘 3mm 的细织中。
实施例15:递送PRINT 纳米颗粒进入琼脂糖模型使用微型化琼脂糖模型来说明使用电离子透入技术递送PRINT 纳米颗粒。将2% 琼脂糖凝胶倾倒入小试管(直径13mm)中并使用毛细管(o. d. Imm)产生中心贮槽。使荧光聚两性电解质I3RINT 纳米颗粒(大小343nm，电荷 59mV，浓度9. 5mg/mL)的水溶液沉积在贮槽中。将钼丝(直径0.25mm)插入贮槽中作为阳极，一个类似的金属丝作为阴极位于该模型外部。然后将模型浸入0.25x PBS的溶液中，使用弹簧夹使电极与直流电源连接。在阴性对照中，在不施加电流的情况下使所述颗粒被动扩散至凝胶中5分钟。对于电离子透入递送，用5mA恒定电流驱动纳米颗粒进入凝胶持续相同时间。然后将模型切成Imm 厚横向切片，将切片置于载玻片上以便在荧光显微镜下成像。由电场导致的迁移程度的区别显示在图3IA和3IB中。图3IA代表被动扩散，而图3IB显示在5mA电流下迁移的结果。以下实施例(不表示限制)一般涉及有关电场辅助递送(EFAD)的概念验证研究和EFAD装置的设计，已经实施了对大型动物的探索性研究，而且已经形成了局部递送机制的药代动力学分析方法。EFAD的概念验证研究在肿瘤组织替代物和胰脏肿瘤组织中进行。 设计出两种EFAD装置并作为到达原发性胰腺肿瘤的不同途径(包括导管内(endoductal) 和外科手术植入)的原型。针对不同装置途径(device approach)，评估了四种大型动物模型，选择狗模型因为它对所有装置途径的顺应性最好。我们还开发了组织取样系统以及组织和血浆药代动力学分析方法。总之，在新兴介入肿瘤学领域内，这些装置可能会提供治疗胰腺癌的全新形式。而且，这些装置的进一步开发可以直接转化成对其他类型原发性肿瘤和转移性疾病的新疗法。棚列16中翩织冲_送为了评估和优化在组织中的电输送参数，建立了输送试验系统(见图32A)。使用该输送试验系统，在原位异种移植肿瘤中评估吉西他滨的输送(目前的胰腺癌护理标准治疗)(见图32B)。该研究所选肿瘤的直径是1.25-1. 5cm，因为与输送元件(transport cell) 的尺寸相容。根据目前的临床制剂(Eli Lilly and Company的Gemzar · )，以与临床给药浓度相关的浓度使用吉西他滨。对三个肿瘤施加20mA的恒定电流20分钟，使用高效液相色谱(HPLC)分析方法评估吉西他滨的量。对另外三个肿瘤不施加电流，使吉西他滨被动扩散至肿瘤内，使用相同的HPLC分析法评估吉西他滨的量。如图32B中所示，与对照(不施加电流)相比，施加20mA的恒定电流20分钟时，在原位异种移植肿瘤中测定出8倍量的吉西他滨。实施例17 可棺入装置开发了腹腔镜可植入装置用于通过外科手术植入到靠近肿瘤的胰脏表面上。该装置可以缝合或生物附着到胰脏上。如图33A-D中看到的，该腹腔镜可植入系统设计成具有药物贮槽、纤维素膜、聚氨酯壳、AgCl电极、导线以及用于药物流入和流出贮槽的进口和出口。所述贮槽覆盖有半透膜，药物可通过该半透膜输送。药物流经进口管并通过出口管离开贮槽。金属电极位于贮槽后面。导线穿过贮槽以与该金属电极连接。装置上存在锚点用于连接组织。贮槽和流动系统使电极周围的药物浓度恒定并除去氧化还原反应的副产物。 所述纤维素膜会最大程度减少药物不受控制地流出所述系统。实施例18 大型动物研究
由于没有容易获得的胰腺癌大型动物模型，我们会在健康大型动物实施装置的开发和评估。对于三种接近胰脏的装置途径，我们评估了四种大型动物模型，包括山羊、绵羊、 狗和猪。表1显示每一种动物模型的相对评估。我们确定了狗对所有装置途径的顺应性最好。
权利要求
1.用于将药物局部递送至体内组织的目标位点的递送系统，其包括适合放置在体内组织的目标位点附近的源电极；与所述源电极电连通的对电极，所述对电极设计成用来与所述源电极配合以便在所述目标位点附近形成局部电场；和能够与所述局部电场相互作用的贮槽，所述贮槽设计成用来携带负荷物，所述负荷物在曝露于所述源电极和所述对电极之间形成的所述局部电场时能被递送至所述目标位点。
2.权利要求1的递送系统，其还包括电极部署装置，所述电极部署装置设计成用来在体内将所述源电极和所述对电极中的至少一个插入到所述体内组织的目标位点附近。
3.权利要求2的递送系统，其还包括与所述电极部署装置连通的控制系统，所述控制系统设计成用来弓I导所述电极部署装置放置所述源电极和所述对电极。
4.权利要求2的递送系统，其中所述电极部署装置包括以下各项之一导管装置、内窥镜装置、腹腔镜装置、可植入装置和它们的组合。
5.权利要求4的递送系统，其中所述导管装置包括沿所述导管装置的纵轴依次排列的第一和第二可膨胀元件，所述源电极轴向安置在所述第一和第二可膨胀元件之间，以便在所述第一和第二可膨胀元件膨胀以封闭所述目标位点时，所述目标位点被隔离并且所述负荷物的递送局限于所述目标位点。
6.权利要求4的递送系统，其中所述导管装置包括多孔的聚合物套管，所述负荷物能通过由所述多孔聚合物套管限定的多个孔离开所述导管装置，且所述源电极包括多个在不同长度终止并且独立供电的探头，以便能可变地控制所述探头，所述源电极还包括安置在所述探头周围和所述探头之间的多个绝缘元件以便形成基本上与所述多孔聚合物套管的孔对准的负荷物递送区。
7.权利要求4的递送系统，其中所述内窥镜装置包括近端和远端，在所述远端的周围安置有所述源电极用于放置在所述目标位点附近，所述源电极包括形成所述 >贮槽的中空针状元件，所述近端具有开口以通过流体连接所述近端和远端以便能远距离地用所述负荷物填充所述贮槽。
8.权利要求1的递送系统，其中所述负荷物包括以下至少一项小离子分子、核酸、蛋白质、有机纳米颗粒、治疗剂和显像剂。
9.权利要求1的递送系统，其中所述源电极包括多个探头，所述探头包括以下各项之一细金属丝、箔、网、小球、圆盘、支架、钳、叉、夹子、针、中空管和它们的组合。
10.权利要求1的递送系统，其中所述源电极和所述对电极包括以下各项之一金属材料、导电聚合物材料和它们的组合。
11.权利要求1的递送系统，其还包括至少部分地安置在所述源电极周围的至少一个绝缘元件，所述至少一个绝缘元件设计成用来赋予从所述贮槽释放的所述负荷物的输送路线以方向性。
12.权利要求1的递送系统，其中所述源电极包括多个探头，至少一个所述探头包括成像装置以便能将所述源电极成像从而将其放置在所述目标位点附近。
13.权利要求1的递送系统，其中所述对电极包括至少部分地安置在其周围的离子选择性膜，所述离子选择性膜用于限制非负荷物离子干扰要递送至所述目标位点的所述负荷物。
14.权利要求1的递送系统，其还包括与所述对电极可操作地接合的冷却剂装置，所述冷却剂装置设计成用来在使用所述对电极以形成所述电场的过程中向所述对电极提供冷却。
15.权利要求1的递送系统，其中所述贮槽包括至少部分包裹所述源电极的聚合物基质，所述聚合物基质将所述负荷物包含于其中，以便在激活所述电场后所述负荷物扩散到所述聚合物基质外并向所述对电极扩散。
16.权利要求15的递送系统，其中所述源电极包括至少部分地安置在其周围的至少一个绝缘元件，以便所述聚合物基质还包裹所述至少一个绝缘元件，所述至少一个绝缘元件设计成用来赋予从所述贮槽释放的所述负荷物的输送路线以方向性。
17.权利要求15的递送系统，其中所述源电极包括多个在不同长度终止并且独立供电的探头，以便能可变地控制所述探头，所述源电极还包括布置在所述探头周围和所述探头之间的多个绝缘元件以便形成负荷物递送区。
18.权利要求1的递送系统，其中聚合物基质至少部分包裹所述对电极，所述聚合物基质设计成用来接收和保留目标物质以便从所述目标位点提取所述目标物质。
19.权利要求1的递送系统，其中所述对电极设计成用来接触所述目标位点以便促进向所述目标位点定向输送所述负荷物。
20.权利要求1的递送系统，其中所述贮槽安置在远离所述源电极处，所述贮槽和所述源电极通过中空导管元件流体连通以便促进从所述贮槽输送所述负荷物至所述源电极附近。
21.权利要求1的递送系统，其中所述贮槽和源电极可操作地接合以便形成单个组件。
22.权利要求1的递送系统，其中所述贮槽包括浸透了所述负荷物的片状元件，所述片状元件适合植入到所述目标位点附近。
23.权利要求1的递送系统，其中所述对电极包括片状元件，所述片状元件设计成用来在外部施加到身体部分以便将所述源电极和所述对电极放置于所述目标位点的相对侧或靠近所述目标位点，所述负荷物要被递送至所述目标位点。
24.权利要求1的递送系统，其中所述源电极和所述对电极各自包括片状元件，所述源电极的片状元件将所述负荷物包含在其中。
25.权利要求M的递送系统，其中所述源电极和对电极的片状元件被安置在身体器官的目标位点的表面上。
26.递送负荷物至体内组织的目标位点的方法，所述方法包括在体内将源电极安置在体内组织的目标位点附近；安置与所述源电极电连通的对电极，所述对电极设计成用来与所述源电极配合以便在所述目标位点附近形成局部电场；安置贮槽以便所述贮槽能够与所述局部电场相互作用，所述贮槽设计成用来携带负荷物，所述负荷物在曝露于所述源电极和所述对电极之间形成的局部电场时能被递送至所述目标位点；和在所述源电极和对电极之间施加电压以便形成电场，由此将至少一部分所述负荷物递送至所述目标位点。
27.权利要求沈的方法，其中安置所述源电极包括使用电极部署装置在体内将所述源电极安置在所述体内组织的目标位点附近。
28.权利要求27的方法，其还包括用与所述电极部署装置连通的控制系统引导所述电极部署装置，所述控制系统设计成用来引导所述电极部署装置放置所述源电极和所述对电极。
29.权利要求27的方法，其中安置源电极还包括用电极部署装置安置源电极，所述电极部署装置包括以下各项之一导管装置、内窥镜装置、腹腔镜装置、可植入装置和它们的组合。
30.权利要求四的方法，其中安置源电极还包括用电极部署装置安置源电极，所述电极部署装置包括导管装置，所述导管装置具有沿所述导管装置的纵轴依次排列的第一和第二可膨胀元件，所述源电极轴向安置在所述第一和第二可膨胀元件之间，以便在所述第一和第二可膨胀元件膨胀以封闭所述目标位点时，所述目标位点被隔离并且所述负荷物的递送局限于所述目标位点。
31.权利要求四的方法，其中安置源电极还包括用电极部署装置安置源电极，所述电极部署装置包括导管装置，所述导管装置具有多孔聚合物套管，所述负荷物能通过由所述多孔聚合物套管限定的多个孔离开所述导管装置，且所述源电极包括多个在不同长度终止并且独立供电的探头，以便能可变地控制所述探头，所述源电极还包括安排在所述探头周围和所述探头之间的多个绝缘元件以便形成基本上与所述多孔聚合物套管的孔对准的负荷物递送区。
32.权利要求四的方法，其中安置源电极还包括用电极部署装置安置源电极，所述电极部署装置包括内窥镜装置，所述内窥镜装置具有近端和远端，在所述远端的周围安置有源电极用于放置在所述目标位点附近，所述源电极包括中空针状元件以形成所述贮槽，所述近端具有开口以通过流体连接所述近端和远端以便能远距离地用所述负荷物填充所述贮槽。
33.权利要求沈的方法，其中安置贮槽还包括安置设计成用来携带负荷物的贮槽，所述负荷物包括以下至少一项小离子分子、核酸、蛋白质、有机纳米颗粒、治疗剂和显像剂。
34.权利要求沈的方法，其中安置源电极还包括安置具有多个探头的源电极，所述探头包括以下各项之一细金属丝、箔、网、小球、圆盘、支架、钳、叉、夹子、针、中空管和它们的组合。
35.权利要求沈的方法，其中安置源电极和对电极还包括安置包括以下各项之一的源电极和对电极金属材料、导电聚合物材料和它们的组合。
36.权利要求沈的方法，其还包括安置至少部分地在所述源电极周围的至少一个绝缘元件，所述至少一个绝缘元件设计成用来赋予从所述贮槽释放的所述负荷物的输送路线以方向性。
37.权利要求沈的方法，其中安置源电极还包括安置具有多个探头的源电极，至少一个所述探头包括成像装置以便能将所述源电极成像从而将其放置在所述目标位点附近。
38.权利要求沈的方法，其中安置对电极还包括安置具有至少部分地安置在其周围的离子选择性膜的对电极，所述离子选择性膜用于限制非负荷物离子干扰要递送至所述目标位点的所述负荷物。
39.权利要求沈的方法，其还包括使冷却剂装置与所述对电极可操作地接合，所述冷却剂装置设计成用来在使用所述对电极以形成所述电场的过程中向所述对电极提供冷却。
40.权利要求沈的方法，其中安置贮槽还包括包裹包括至少部分地在所述源电极周围的聚合物基质的贮槽，所述聚合物基质将所述负荷物包含于其中，以便在激活所述电场后所述负荷物扩散到所述聚合物基质外并向所述对电极扩散。
41.权利要求40的方法，其中安置源电极还包括安置如此的源电极，所述源电极具有至少部分地安置在其周围的至少一个绝缘元件，以便所述聚合物基质还包裹所述至少一个绝缘元件，所述至少一个绝缘元件设计成用来赋予从所述贮槽释放的所述负荷物的输送路线以方向性。
42.权利要求40的方法，其中安置源电极还包括安置如此的源电极，所述源电极具有多个在不同长度终止并且独立供电的探头，以便能可变地控制所述探头，所述源电极还包括安置在所述探头周围和所述探头之间的多个绝缘元件以便形成负荷物递送区。
43.权利要求26的方法，其中安置对电极还包括安置被聚合物基质至少部分包裹的对电极，所述聚合物基质设计成用来接收和保留目标物质以便从所述目标位点提取所述目标物质。
44.权利要求沈的方法，其中安置对电极还包括安置对电极使得所述对电极接触所述目标位点以便促进向所述目标位点定向输送所述负荷物。
45.权利要求沈的方法，其中安置贮槽还包括将贮槽安置在远离所述源电极处，所述贮槽和所述源电极通过中空导管元件流体连通以便促进从所述贮槽输送所述负荷物至所述源电极附近。
46.权利要求沈的方法，其还包括使所述贮槽和所述源电极可操作地接合以便形成单个组件。
47.权利要求沈的方法，其中安置贮槽还包括安置包括携带所述负荷物的片状元件的贮槽，所述片状元件设计成用于植入到所述目标位点附近。
48.权利要求沈的方法，其中安置对电极还包括安置包括片状元件的对电极，所述片状元件设计成用来在外部施加到身体部分以便将所述源电极和所述对电极放置于所述目标位点的相对侧或靠近所述目标位点，所述负荷物要被递送至所述目标位点。
49.治疗身体组织的目标位点的方法，所述方法包括递送治疗剂至患者的体腔以储存所述治疗剂；将第一电极放置在体内组织目标位点附近；放置第二电极使得所述第二电极与所述第一电极电连通；和在所述第一电极和第二电极之间施加电压以便驱动所述治疗剂从所述体腔到所述目标位点。
50.权利要求49的方法，其中递送治疗剂至体腔还包括在所述体腔内植入装置，所述装置设计成用来携带治疗剂并且于在所述第一和第二电极之间施加电压后释放所述治疗剂。
51.权利要求49的方法，其中递送治疗剂至体腔还包括递送治疗剂至以下各项之一 腹膜腔、颅腔、口腔、胸膜腔、盆腹腔和骨盆腔。
52.权利要求51的方法，其中放置第一电极还包括放置第一电极于胰脏的胰管中。
53.权利要求51的方法，其中放置第二电极还包括放置具有金属网状设置的第二电极于胰脏的外表面上。
全文摘要
本发明提供将药物局部递送至体内组织的目标位点的递送系统。所述递送系统包括适合放置在体内组织的目标位点附近的源电极。对电极与所述源电极电连通并设计成用来与所述源电极配合以便在所述目标位点附近形成局部电场。贮槽设计成其安置使得所述贮槽能与所述局部电场相互作用。所述贮槽设计成用来携带负荷物，所述负荷物在曝露于所述局部电场时能被递送至所述目标位点。本发明还提供了相关方法。
文档编号A61N1/30GK102421479SQ201080018560
公开日2012年4月18日 申请日期2010年2月25日 优先权日2009年2月26日
发明者J·J·叶, J·伯恩, J·德西蒙, J·皮莱, L·M·劳什, M·内皮尔, M·帕罗特 申请人:北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校, 流体技术公司