专利名称：防治糖尿病的黄酮类化合物及其药物用途的制作方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，涉及黄酮类化合物高车前苷及其苷元高车前素的制备方法，并涉及高车前苷和高车前素在防治糖尿病、糖尿病引起的脂代谢紊乱及动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病方面的应用。
背景技术：
糖尿病是由遗传和环境因素相互作用而引起的一组代谢异常综合征，以高血糖为特征，代谢紊乱为表现，与胰岛素分泌密切相关。糖尿病可分为胰岛素依赖型糖尿病Gnsulin Dependent Diabetes Mellitus, IDDM又称1型)和非胰岛素依赖型糖尿病(Noinsulin Dependent Diabetes Mellitus，NIDDM 又称 II 型)，后者约占患者总数的 95 %-99%0糖尿病的主要危害在于它的血管并发症，糖尿病患者并发心脑血管病的几率要远远高于非糖尿病患者。目前的研究认为糖尿病引起的并发症(如心血管疾病)是导致患者死亡的主要原因，是继心血管和肿瘤之后的第三大严重威胁人类健康的非传染性疾病。 因此，预防和治疗糖尿病现已成为全球性的卫生问题。游离脂肪酸是连接肥胖和糖尿病最主要的纽带。游离脂肪酸通过抑制葡萄糖氧化、抑制肌糖原合成、促进糖异生、引起高胰岛素血症以及激活氧化应激过程导致胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)。而胰岛素抵抗是导致代谢异常和心血管疾病的共同病理生理基础或“共同土壤”，是引起代谢综合征中其它异常改变的基础。在血管内皮细胞，胰岛素通过激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路刺激内皮一氧化氮(NO)的产生来实现对血管的保护作用，如NO可引起血管舒张，从而增加其血流量，增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用。但是，IR时血管内皮的NO合成系统受损，NO合成减少，血管内皮细胞功能障碍，引起血管收缩痉挛、血小板被激活、白细胞附壁、平滑肌细胞增生和血管重塑等病理过程，最终导致动脉粥样硬化和冠心病等心血管疾病。目前治疗糖尿病的药物主要有磺脲类，双胍类、胰岛素、α -葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷酮类等。这些药会引起一些副作用如低血糖，肝毒性，乳酸性酸中毒及腹泻。而传统中药及天然药物治疗糖尿病是多环节、多途径、多靶点，并具有药源丰富、相对安全且价格低廉的特点。因此，开发中药及天然药物作为预防和治疗糖尿病的药物具有广阔的发展前景。荔枝草(Salvia plebeia R. Br.)为唇形科鼠尾草属植物，别名青菜七、雪见草、过冬青等，具有清热解毒，凉血散瘀，利水消肿等功效，用于治疗急性扁桃体炎、慢性气管炎、 肾炎水肿、痔疮肿痛等。荔枝草全草含高车前苷(Homoplantaginin)、高车前素(粗毛豚草素Hispidulin)等化合物，文献报道高车前苷及高车前素具有抗氧化、保肝等活性，但对其在降血糖、降血脂、对抗游离脂肪酸所致的血管内皮细胞NO生成减少，从而改善游离脂肪酸所致的胰岛素抵抗和保护血管内皮细胞作用，尚未见报道。
发明内容
本发明提供了一种从荔枝草中制备高车前苷和高车前素的方法，以及高车前苷和高车前素在降血糖、降血脂、改善游离脂肪酸所致的胰岛素抵抗及保护血管内皮细胞作用， 及其在防治糖尿病、糖尿病引起的脂代谢紊乱及动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病方面的应用。1、高车前苷和高车前素的提取分离和结构鉴定(1)将荔枝草全草干燥、粉碎；(2)用乙醇或甲醇或丙醇或它们的含水物回流提取，或浸渍提取，提取液减压浓缩；(3)提取液减压浓缩，将浓缩的提取物依次用石油醚、乙酸乙酯萃取3 4次；(4)将乙酸乙酯萃取液减压浓缩至干，再用硅胶柱进行柱层析；(5)用氯仿甲醇(100 2)洗脱，收集洗脱液，浓缩，重结晶得高车前素。(6)用氯仿甲醇(100 8)洗脱，收集洗脱液，浓缩，重结晶得到高车前苷。上述制备方法的条件范围为步骤O)中乙醇或甲醇或丙醇的浓度为10 90%， 提取方法为回流、浸渍；步骤(5)中也可用氯仿丙酮(100 5)洗脱；步骤(6)中也可用氯仿丙酮(100 15)洗脱。高车前苷，黄色粉末，C22H22O11,mp 240 242 °C，UV (CH3OH) λ maxnm :275. 6，331. 2。 ESI-MS m/z :461. 1 [M-H]446. 0 [M-H-CH3]298. 9 [M-C6H10O5] ^0 IR(KBr) υ 3405 (OH), 1642 (C = 0)，1599，1565，llOOcnf1。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ :6·85(1Η，s, C3-H), 12. 96 (1H, s, C5-OH) ,7. 03 (1H, s, C8-H)，3· 78 (3H，s, C6-OCH3), 7. 96 (2Η, d, J = 8. 8Ηζ, C2,和 C6,-H)，6· 95 QH，d, J = 8. 8Hz, C3,和 C5,-H)，5· 12 (1Η，d, J = 7. 6Hz, C1^-H), δ 3. 21-3. 78(6Η，m，Η-2，，，3，，，4，，，5，，，6，，)。13C NMR(75MHz, DMS0-d6) δ :164.3(C_2)， 102. 8 (C-3)，182. 2 (C-4)，152. 4 (C-5)，132. 5 (C-6)，152. 1 (C-7)，94. 4 (C-8)，156. 4 (C-9)， 105. 7(C-10) ,60. 3(6-0CHs)，121. 2(C-1' )，128. 5 0>2，，6，)，161. 2 (C-4‘ )，115. 9(C_3，， 5，)，100. 2(C-1，，)，73(C-2，，)，76. 5 (C-3 ") ,69. 5 (C-4") ,77. 2 (C-5 ") ,60. 5(C_6，，)。 以上数据与与文献报道的高车前苷理化性质与光谱数据基本一致，鉴定为高车前苷 (Homoplantaginin)。其结构式如下
Homoplantaginin高车前素，黄色针状结晶，C16H12O6, mp :284 286 °C (甲醇)，ESI-MS m/z 299 [M-H]+，283 [M-CH3]+。UV(CH3OH) λ maxnm :274. 2,334. 8 IR(KBr) υ 3446 (OH), 1659 (C =0)，1614，1572，1496CHT1。1H NMR(300MHz，DMS0_d6) δ 6. 60 (1H, s, C3-H), 13. 08 (1H, s, C5-OH), 6. 77 (1H, s, C8-H), 3. 77 (3H, s, C6-OCH3), 7. 92 (2H, d, J = 8. 8Hz, C2’禾口 C6’-H)， 6. 93 (2H, d, J = 8. 8Hz, C3’ 和 C5’ -H)，δ 10. 50 (2Η, br. s C7-OH 和 Ci, -OH)。13C NMR(75MHz, DMS0-d6) δ :157. 3 (C-2)，102. 5 (C-3)，182. 2 (C-4)，152. 9 (C-5)，131. 5 (C-6) 163. 9 (C-7)， 94. 3 (C-8)，152. 5 (C-9)，104. 2 (C-10) ,60. 1 (6-0CH3)，121. 4(C-1' )，128. 6 (C-2 ‘, 6 ‘)，161.3(C-4’)，116.3(C-3’，5’)。以上数据与文献报道的高车前素理化性质与光谱数据一致，故鉴定为高车前素(Hispidulin)。其结构式如下
权利要求
1.一种从荔枝草中提取、制备高车前苷和高车前素的方法用有机溶剂回流提取或浸渍提取荔枝草，得浸膏，提取所用的有机溶剂为乙醇或甲醇或丙醇或它们的含水物；将浸膏萃取后得乙酸乙酯提取物，用硅胶柱进行柱层析，用氯仿甲醇或氯仿丙酮洗脱，收集相应的流份，浓缩，重结晶，分别得到高车前素和高车前苷。
2.一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于含有权利要求1的高车前苷或高车前素，与一种或多种辅助剂和/或赋形剂混合。
3.根据权利要求2的药物组合物，其特征在于其被制备成各种剂型，针剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、糖衣丸剂、溶液剂等都为可供选择的药物剂型。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其所得到的高车前苷和高车前素均能显著降低糖尿病小鼠高血糖、降血脂，改善游离脂肪酸所致的胰岛素抵抗，保护血管内皮细胞。
5.根据权利要求4所述的高车前苷和高车前素的作用，其特征在于所述药物可用于预防和治疗糖尿病、糖尿病引起的脂代谢紊乱及动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病。
全文摘要
本发明属于制药技术领域。本发明公开了防治糖尿病的黄酮类化合物及其药物用途，该黄酮类化合物为高车前苷和高车前素，是从唇形科鼠尾草属植物荔枝草(Salvia plebeia R.Br.)全草中分离得到。高车前苷和高车前素具有明显的降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖，降低血清总胆固醇和甘油三酯含量，且能显著改善游离脂肪酸所致内皮细胞—氧化氮生成减少，从而改善游离脂肪酸所致的胰岛素抵抗，保护血管内皮细胞作用。综上所述，高车前苷和高车前素具有良好的降血糖、降血脂、保护血管内皮细胞功能，可用于制备预防和治疗糖尿病、糖尿病引起的脂代谢紊乱及动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病的药物。
文档编号A61K31/7048GK102151281SQ20111002470
公开日2011年8月17日 申请日期2011年1月24日 优先权日2011年1月24日
发明者吴斐华, 李伟光, 梁敬钰, 王辉 申请人:中国药科大学