专利名称：苯酚类衍生物及其在制备抗乙肝病毒药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明属中药制药领域，涉及来源于鱼腥草中的苯酚类衍生物在制备抗病毒药物中的用途，具体涉及其中的对二甲氧基苯和香草醛在制备治疗乙肝药物中的用途。
背景技术：
据有关统计显示，全世界大约有3亿多人为慢性乙肝病毒(HBV)携带者，我国约占半数。有报道指出，乙肝病毒感染已成为全球性的影响人类健康的主要疾病之一，由于HBV 感染可以导致慢性肝炎、肝硬化和原发性肝癌，而成为影响人类寿命的九大疾病之一。慢性 HBV感染者较非携带者发生肝癌的相对危险率为217，在全世界每年大约有200万人死于乙肝引起的肝硬化和肝癌，而我国又是乙型肝炎的高发区，每年约有25万人死于与乙肝相关的慢性疾病(肝硬化与肝癌)。上述疾病给人民健康和国民经济带来巨大损失，因此，寻求高效低毒的抗HBV药物已成为刻不容缓的问题。多年来药物化学工作者在筛选抗HBV药物的过程中进行了不懈的努力，但到目前为止还未见能治愈HBV感染的特效药。临床上已获得FDA正式批准使用的干扰素和核苷类药物拉米呋定只能在某种程度上获得治疗效果，对大多数病人还达不到治愈的目的。同时， 停止治疗后的“反跳”现象是医药工作者最感棘手的问题，所以开发研制高效、低毒、不“反跳”的抗HBV新药向药物化学工作者提出了挑战。在筛选抗HBV新药的过程中，越来越多的药物化学工作者将注意力转向了植物来源丰富、价廉易得、毒副作用小、分子结构复杂多样的天然化合物。鱼腥草为三白草科植物蕺菜(Houttuynia cordata Thunb.)的带根全草,是一种常用的清热解毒中药，临床上用于肺炎、上呼吸道感染、流感、肝炎等病的治疗。现代药理研究表明，鱼腥草具有抗菌、抗病毒、抗炎、镇痛、抗肿瘤、免疫调节、抗氧化、抗过敏、利尿、心肌保护等药理作用。鱼腥草主要含挥发油、黄酮、生物碱、苯酚类衍生物、氨基酸、留醇及有机酸等化学成分。鱼腥草在抗病毒方面具有明显优势；研究显示，其中的主要化学成分槲皮苷能够通过减少细胞病变效应、抑制病毒复制，从而起到抗流感A/WS/33病毒的作用。鱼腥草非挥发油部分经腹腔注射、灌胃预防给药后对感染流感病毒FMl的小鼠有明显的治疗作用； 而鱼腥草注射液对出血热病毒(EHFV)有一定的抑制作用，在体外细胞实验中也具有抑制甲型流感病毒及抗靶细胞凋亡的活性；鱼腥草水提物可显著抑制SARS-CoV 3C样蛋白酶 (3CLpro)的活性。蚀斑抑制试验表明，鱼腥草注射液具有显著的抗小鼠肝炎病毒3型(MHV-3)作用。 新鱼腥草素能抑制小鼠肝癌腹水细胞的DNA及RNA的合成。传统中医认为，作为清热解毒中药，鱼腥草对于肝胆湿热型乙肝具有治疗作用，因此，有必要对于鱼腥草抗肝炎，特别是抗乙肝作用进行研究。目前，已有有关鱼腥草中黄酮类成分，如槲皮素、槲皮苷等抗HBV活性的文献；但尚未见鱼腥草中苯酚类单体对抗HBV的作用及用于治疗乙肝的报道。
发明内容
本发明的目的是提供新的抗病毒活性物质，具体涉及来源于鱼腥草中的苯酚类衍生物及其在制备抗病毒药物中的用途，尤其涉及该苯酚类衍生物在制备抗乙肝病毒药物中的用途。本发明的来源于鱼腥草中的苯酚类化合物，包括对二甲氧基苯⑴和香草醛(2)。本发明应用现代药理筛选方法，对植物药中抑制HBV的活性物质进行研究，从三白草科蕺菜属植物鱼腥草(Houttuynia cordata Thunb.)中乙酸乙酯部位提取苯酹类化合物并证实其有抗HBV病毒活性。本发明的 苯酚类化合物具有式 I的化学结构
其中，
权利要求
1.
2.按权利要求I所述的式I的苯酚类衍生物，其特征在于，当R1=OH,R2=H, R3=COOH时， 化合物为对二甲氧基苯(I);当R1=R3=OCH3, R2=H时，化合物为香草醛(2)。
3.权利要求I的苯酚类衍生物的制备方法，其特征在于，其包括步骤取鱼腥草干燥全草，用95%乙醇室温冷浸提取，合并提取液浓缩至无醇味，残渣加水混悬，分别以石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取；得乙酸乙酯萃取物，取乙酸乙酯萃取物进行大孔树脂柱层析，以不同浓度乙醇溶液梯度洗脱，所得的流份再以氯仿-甲醇进行反复硅胶柱层析，分离得到化合物对二甲氧基苯(I)和香草醛(2)。
4.按权利要求3的制备方法，其特征在于，所述方法中，取氯仿-甲醇20:1的洗脱部位以氯仿-丙酮进行反复硅胶柱层析，氯仿-丙酮8:1洗脱下来的部分再以石油醚-丙酮进行层析，得化合物对二甲氧基苯(I)。
5.按权利要求3的制备方法，其特征在于，所述方法中，取氯仿-甲醇50:1的洗脱部位以石油醚-丙酮进行反复硅胶柱层析，得无色针晶，即化合物香草醛(2)。
6.权利要求I的苯酚类衍生物在制备抗乙肝病毒药物中的用途。
7.权利要求I的苯酚类衍生物在制备治疗乙型肝炎药物中的用途。式I的苯酚类衍生物，
全文摘要
本发明属中药领域，具体涉及来源于鱼腥草中的苯酚类衍生物及其在制备抗病毒药物中的用途，本发明的的苯酚类化合物，包括对二甲氧基苯(1)和香草醛(2)。本发明从中药鱼腥草中分离提取得到苯酚类衍生物对二甲氧基苯和香草醛，并证实其具有显著的抗HBV病毒活性，与阳性对照拉米呋啶相比，效浓度较低，细胞毒性较小。本发明所述的苯酚类衍生物可作为活性成分制备治疗乙型肝炎的药物。(Ⅰ)
文档编号A61P31/20GK102603522SQ20111002432
公开日2012年7月25日 申请日期2011年1月23日 优先权日2011年1月23日
发明者卢燕, 周佩, 姜韵, 陈道峰, 黄海 申请人:复旦大学