专利名称：纳米银乳膏及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种纳米银乳膏及其制备方法。
背景技术：
烧烫伤及其他原因引起的外伤临床上比较常见，特别是在战时更是非常多见，以外用抗感染药物防治创面细菌的深化入侵在整个治疗过程中是起始的也是重要的一环，目前常用的药物是磺胺嘧啶银，经过较长期的应用发现该药具有加深创面、延缓愈合的副作用，且临床已发现该药的耐药菌。细菌的耐药性问题日趋严重，它不仅使患者的病情长期难以治愈，给患者及家庭带来极大的身心痛苦和沉重的经济负担，而且增加了全社会的医疗成本，使有限的医疗资源更加紧缺。目前无细菌耐药性问题的抗生素尚未见报道。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种无细菌耐药性、安全、有效、质量可控的外用抗感染药，将纳米银制成乳膏制剂。目前已报道的含纳米银的外用制剂有纳米银凝胶、纳米银栓剂等，纳米银乳膏尚未见报道，纳米银乳膏具有其它剂型所不具备的特性，在某些方面对创面具有特殊的治疗作用，如它可以为创面的尽快愈合提供湿润的环境，缩短愈合时间；减少瘢痕的形成；提高纳米银局部治疗作用的同时，减少其体内吸收。纳米银的合成工艺及其纯化方法，参见申请号201010566598. 2，利用该方法和工艺能够制备出高纯度的纳米银，它们的全文内容均纳入本说明书中作为参考，就好像其全文内容已经在本说明书中重复叙述过一样。为了便于理解本发明，本发明说明书依上述专利申请中的内容简要例述纳米银的合成工艺及其纯化方法。纳米银的制备及纯化工艺包括如下步骤将硝酸银溶于去离子水中制成重量浓度为lX10_4mol L^-4XlO^mol L—1的溶液，搅拌下加入重量比25% -28%的氨水，使形成二氨合银溶液，氨水在溶液中的浓度为lX10_3mol d 5X10_2mol L—1 ；将还原剂(如麦芽糖)溶于去离子水中制成浓度为lX10_3mol L^1-I X IO^mol L—1的溶液，30-80°C、搅拌下将还原剂溶液缓缓加入到二氨合银溶液中使其充分反应，以“二步纯化法”使纳米银与其他物质分离，得高纯度的纳米银。“二步纯化法”即先后通过两次超滤去除杂质得到高纯度纳米银，第一次超滤是对反应混合液进行超滤，超滤后得到的浓缩液中含有纳米银，得到的超滤液中除纳米银外还含有杂质，超滤液中的纳米银因粒径小于超滤膜的孔径，在超滤过程中流失到超滤液中，为了回收这部分流失的纳米银可采用如下方法向超滤液中加入硝酸并同时搅拌，使纳米银粒子团聚长大，然后加碱中和，最后进行第二次超滤，将超滤后得到的含纳米银的浓缩液与第一次超滤得到的浓缩液合并即可。具体的，准确称取360. 3g麦芽糖，溶于50L去离子水中；准确称取17g硝酸银，溶于50L去离子水中，在搅拌下将62. 5ml氨水加入到硝酸银溶液中，形成二氨合银溶液；40°C、搅拌下将麦芽糖溶液缓缓加到二氨合银溶液中使二者充分反应，将反应混合液进行超滤(第一次超滤)，超滤过程中收集含纳米银的超滤液备用，并适时测定超滤液的PH，待超滤液PH不再呈碱性时，收集浓缩液，停止超滤(第一次超滤完成)。测定上述含纳米银的超滤液的PH，搅拌下向上述含纳米银的超滤液中加入硝酸(16mol/L浓硝酸与去离子水的体积比为I I配制而成)30ml-2000ml使其pH至3-6，放置20分钟-2400小时，搅拌下向其中加入氢氧化钠使PH值升高至未加硝酸时的水平，对上述含纳米银的超滤液进行超滤(第二次超滤)，超滤过程中适时检测超滤液的PH值，待pH值不再呈碱性时，收集浓缩液，停止超滤(第二次超滤完成)，将该次超滤得到的浓缩液与第一次超滤所得的浓缩液合并即得含高纯度纳米银的溶液。在此基础上本发明提供了一种目前尚未见报道、高效低毒的纳米银乳膏及其制备方法。I、所述纳米银乳膏由以下各组分组成，各组分含量如下
甘油50-230g
乙二胺四醋酸二钠O-Ig
羟苯乙脂0_2g
纳米银水溶液100-400mL
硬脂酸50-120g
十八醇30-75g
2，6-二叔丁基对甲酚O-Ig
月桂氮卓酮0-12g
液状石腊60-120g
三乙醇胺4-20g
余量为纯化水或蒸馏水
共制IOOOg所述的纳米银水溶液中的纳米银含量60-100 u g mL'上述纳米银乳膏制备方法之一包括如下步骤水相制备取甘油、乙二胺四醋酸二钠和羟苯乙脂中的全部或部分组分加入纳米银水溶液中，加热至70-95 °C，搅匀，备用；油相制备取硬脂酸、十八醇、2，6_ 二叔丁基对甲酚、月桂氮卓酮与液状石蜡中的全部或部分组分混合，加热至70-96°C，搅匀，备用；随即搅拌下将水相加入油相中或将油相加入水相中，再加入三乙醇胺，边加边搅拌，当温度降至60°C -40°C时，继续搅拌至凝即得纳米银乳膏。
水相和油相混合后的搅拌速度为30_160rpm。上述纳米银乳膏制备方法之二包括如下步骤将所有的组分放在同一个容器内加热至70_95°C，然后停止加热，搅拌至凝即得纳米银乳膏。上述的纳米银乳膏为0/W型或W/0型。
上述的纳米银乳膏可以不含乙二胺四醋酸二钠和/或羟苯乙脂。上述的纳米银乳膏可以不含2，6_ 二叔丁基对甲酚和/或月桂氮卓酮。上述的纳米银乳膏中还可以含有羊毛脂、凡士林、油酸、十六醇、聚氧乙烯硬脂酸酷、十~■烧基硫Ife纳、亚硫Ife氣纳中的一种或几种。2、纳米银乳膏由以下各组分组成，各组分含量如下凡士林350g,油酸20g,十六醇IOg,十八醇30g,聚氧乙烯硬脂酸酯21g,甘油100g，羟苯乙酯2g，纳米银水溶液256mL，余量为纯化水或蒸馏水，共制1000g。所述的纳米银水溶液中的纳米银含量60-100 u g mL'制备方法取凡士林、油酸、十六醇、十八醇混合成油相；另取聚氧乙烯硬脂酸酯、甘油、羟苯乙酯、纳米银水溶液混合成水相，两相分别置适当容器中，加热至熔化或溶解后，保持70_95°C，在搅拌下将水相缓缓加入油相中，并按同一方向随加随搅拌至凝固，即得乳膏。3、纳米银乳膏由以下各组分组成，各组分含量如下十二烧基硫酸钠9g,十六醇81g,液体石腊60g,凡士林150g,亚硫酸氢钠3g,2,6- 二叔丁基对甲酚50g，甘油50g，纳米银水溶液300mL，余量为纯化水或蒸馏水，共制IOOOgo所述的纳米银水溶液中的纳米银含量60-100 u g mL'制备方法(I)油相制备取十六醇、液体石蜡和凡士林，加热熔化，待温度到70_95°C时，力口A 2，6-二叔丁基对甲酚溶解。(2)水相制备取甘油与纳米银水溶液混合，加热至70_95°C时，加入亚硫酸氢钠和十~■烧基硫酸纳，溶解。(3)将油相在搅拌下缓缓加入水相中，搅拌至凝，即得乳膏。纳米银是将粒径做到纳米级的金属银单质[1]，在电学、光学和催化等方面具有十分优异的特性。由于量子效应、小尺寸效应和具有极大的比表面积，纳米银具有传统无机抗菌剂无法比拟的抗菌活性，使银所具有的消毒杀菌功能有了质的飞跃，极少量的纳米银即可产生强大的杀菌作用。在金属型纳米材料中，纳米银的抗菌能力远比铜、锌、锂、镁等金属强[2]。其抗菌机理可能是和细菌细胞壁上暴露的肽聚糖反应，产生可塑性化合物，阻止病菌活动，杀死病菌；纳米级的粒径使其直接进入菌体，与氧代谢酶(-SH)结合，使菌体窒息而亡等[3_4]。纳米银对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、淋球菌、沙眼衣原体等数百种致病微生物都有强烈的抑制和杀灭作用，广谱杀菌且无任何的耐药性[5_6]，并能够促进伤口的愈合、细胞的生长及受损上皮细胞的修复[7]，对皮肤也未发现有任何刺激作用M。美国公共卫生局1990年《关于银毒性的调查报告》中说明“银对人体无明显毒副作用；纳米银是局部用药，银含量少，是最安全的给药方式。经试验考察发现，小鼠在口服最大耐受量925mg k^1,即相当于临床使用剂量的4625倍时，无任何毒性反应；在兔的皮肤刺激实验中，也没有发现任何刺激反应”。纳米银是最新一代的天然抗菌剂。本申请提供的纳米银乳膏可用于烧烫伤、刀伤、枪伤等的抗感染治疗，具有抗菌、促进伤口愈合等功效，不仅适用于平时，更适用于战时，特别是战争时期，对迅速控制感染，尽快恢复伤员健康，减少战斗减员具有重要的意义。
具体实施例方式为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。下述方案中，纳米银液的纳米银含量为60-100 U g mL'
实施例I纳米银乳膏的组分及含量硬脂酸59. Ig,十八醇59. Ig,液状石腊118. 2g,轻苯乙脂0. 5g，三乙醇胺4. 6g，月桂氮卓酮10. lg，2，6-二叔丁基对甲酚0. 5g，乙二胺四醋酸二钠
0.5g，甘油228g，纳米银液232. 6mL，加水至IOOOgo制备方法(I)水相制备取甘油、乙二胺四醋酸二钠和羟苯乙脂加入适量纳米银溶液中，力口热至80°C，搅匀，备用。(2)油相制备取硬脂酸、十八醇、2，6_ 二叔丁基对甲酚、月桂氮卓酮与液状石蜡混合，加热至75°C，搅匀。(3)随即将水相加入油相，再加入三乙醇胺，停止加热，立即快速搅拌，当温度降至50°C时，继续搅拌至凝，即得纳米银乳膏。实施例2纳米银乳膏的组分及含量硬脂酸59. lg，十八醇59. lg，液状石蜡118. 2g，三乙醇胺4. 6g，甘油228g，纳米银液200mL，加水至1000g。制备方法(I)水相制备取甘油、纳米银溶液混合，加热至80°C，搅匀，备用。(2)油相制备取硬脂酸、十八醇、液状石蜡混合，加热至75°C，搅匀，备用。(3)随即将水相加入油相，再加入三乙醇胺，停止加热，立即快速搅拌，当温度降至50°C时，继续搅拌至凝，即得纳米银乳膏。实施例3纳米银乳膏的组分及含量硬脂酸59. Ig,十八醇59. Ig,液状石腊118. 2g,三乙醇胺4. 6g,月桂氮卓酮10. Ig, 2,6- 二叔丁基对甲酹0. 5g,乙二胺四醋酸二钠0. 5g,甘油228g，纳米银液300mL，加水至1000g。制备方法(I)水相制备取甘油、乙二胺四醋酸二钠、纳米银溶液混合，加热至80°C，搅匀，备用。(2)油相制备取硬脂酸、十八醇、2，6_ 二叔丁基对甲酚、月桂氮卓酮与液状石蜡混合，加热至75°C,搅勻，备用。(3)随即将水相加入油相，再加入三乙醇胺，停止加热，立即快速搅拌，当温度降至50°C时，继续搅拌至凝，即得纳米银乳膏。实施例4纳米银乳膏的组分及含量硬脂酸59. lg，十八醇59. lg，液状石蜡118. 2g，三乙醇胺4. 6g，月桂氮卓酮10. Ig, 2,6- 二叔丁基对甲酚0. 5g，甘油228g，纳米银液238mL，加水至IOOOg0制备方法(I)水相制备取甘油、纳米银溶液混合，加热至80°C，搅匀，备用。(2)油相制备取硬脂酸、十八醇、2，6_ 二叔丁基对甲酚、月桂氮卓酮与液状石蜡、混合，加热至75°C,搅勻，备用。随即将水相加入油相，再加入三乙醇胺，停止加热，立即快速搅拌，当温度降至50°C时，继续搅拌至凝即得纳米银乳膏。实施例5纳米银乳膏的组分及含量硬脂酸59. lg，十八醇59. lg，液状石蜡118. 2g，三乙醇胺4. 6g，2,6- 二叔丁基对甲酚0. 5g，甘油228g，纳米银液232. 6mL，加水至IOOOgo制备方法(I)水相制备取甘油、纳米银溶液混合，加热至80°C，搅匀，备用。(2)油相制备取硬脂酸、十八醇、2，6_ 二叔丁基对甲酚与液状石蜡混合，加热至75°C，搅勻，备用。(3)随即将水相加入油相，再加入三乙醇胺，停止加热，立即快速搅拌，当温度降至50°C时，继续搅拌至凝，即得纳米银乳膏。实施例6纳米银乳膏的组分及含量硬脂酸120g，羊毛脂20g，凡士林230g，甘油50g，三乙醇胺20g，纳米银溶液298mL，加水至1000g。制备方法取硬脂酸、羊毛脂、凡士林、甘油、三乙醇胺、纳米银溶液置适当容器中，加热并保持在70°C左右，停止加热，并按一个方向搅拌至凝即得乳膏。实施例7纳米银乳膏的组分及含量月桂氮卓酮0. 5g，十八醇75g，硬脂酸75g，液体石蜡105g，三乙醇胺5g，甘油200g，纳米银溶液278mL，加水至1000g。制备方法(I)油相制备取十八醇、硬脂酸，月桂氮卓酮和液体石蜡，加热融化，继续加热至温度约80°C。(2)水相制备取甘油、纳米银溶液混合，加入三乙醇胺，加热至80°C。(3)将水相缓缓加入油相中，搅拌使乳化，至凝即得乳膏。实施例8纳米银乳膏的组分及含量凡士林350g，油酸20g，十六醇10g，十八醇30g，聚氧乙烯硬脂酸酯21g，甘油100g，羟苯乙酯2g，纳米银溶液256mL，加水至1000g。制备方法取凡士林、油酸、十六醇、十八醇混合成油相；另取聚氧乙烯硬脂酸酯、甘油、羟苯乙酯、纳米银溶液混合成水相，两相分别置适当容器中，加热至熔化或溶解后，保持70°C左右，在搅拌下将水相缓缓加入油相中，并按同一方向随加随搅拌至凝固，即得乳膏。实施例9纳米银乳膏的组分及含量十二烷基硫酸钠9g，十六醇81g，液体石蜡60g，凡士林150g,亚硫酸氢钠3g,2,6- 二叔丁基对甲酹50g,甘油50g,纳米银溶液300mL,加水至IOOOg0制备方法(I)油相制备取十六醇、液体石蜡、凡士林，加热熔化，待温度到约70°C时，加入2，6- 二叔丁基对甲酚溶解。(2)水相制备取甘油、纳米银液与适量蒸馏水混合，加热至约70°C时，加入亚硫 酸氢钠、十二烷基硫酸钠，溶解。(3)将油相在搅拌下缓缓加入水相中至全量，使乳化，搅拌至凝，即得乳膏。本实施例所用试剂商购自甘油(批号090625，湖南尔康制药有限公司生产)；乙二胺四醋酸二钠、羟苯乙脂(批号070703，台山市新宁制药有限公司)；硬脂酸(批号080605，湖南尔康制药有限公司)；十八醇(090201，湖南尔康制药有限公司)；2，6_ 二叔丁基对甲酚、月桂氮卓酮(批号20090216，山西芮城兴庆化工厂)；液状石蜡(批号090905，南昌白云药业有限公司)；三乙醇胺(批号081201，固安希星药业有限公司)；羊毛脂(批号090805，南昌白云药业有限公司)；凡士林(批号090505，南昌白云药业有限公司)；油酸、十六醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠(批号071102，湖南尔康制药有限公司生产)；亚硫酸氢钠(常规化工商店)。参考文献[I]Dubas ST, Pimpan V. Green synthesis of silver nanoparticles forammonia sensing[J] Talanta，2008，76 (I) :29-33.[2]王大全主编.无机抗菌新材料与技术[M].北京化学工业出版社，2006 :49.[3]Sotiriou GA, Pratsinis SE. Antibacterial activity of nanosilver ionsand particles[J]. Environ Sci Technol. 2010,44(14) :5649-5654.[4]Feng QL,Wu J,Chen GQ,et al. A mechanistic study of the antibacterialeffect of silver ions on Escherichia coli and Staphylococcus aureus[J]. Journalof Biomedical Materials Research,2000,52(4) :662-668.[5]Demling RH, DeSanti L. Effects of silver on wound management[J].Wounds,2001,13(1) :5-15.[6]N. George, J. Faoagali and M. Muller. Silvazine (silver sulfadiazineand chlorhexidine)activity against 200 clinical isolates[J]. Burns,1997,23(6)493-495.[7]Rai M, Yadav A, Gade A. Silver nanoparticles as a new generation ofantimicrobials[J]. Biorechnol Adv. ,2009,27(I) :76-83.[8]Leaper DL. Silver dressings their role in wound management[J]. IntWound J，2006 :3(4) :282-294..
权利要求
1.一种纳米银乳膏，其特征在于由以下组分组成，各组分含量如下甘油50-230g 乙二胺四醋酸二钠O-Ig羟苯乙脂0-2g 纳米银水溶液100-400mL 硬脂酸50-120g十八醇30-75g 2，6-二叔丁基对甲酚O-Ig 月桂氮卓酮0-12g 液状石腊60-120g三乙醇胺4-20g 余量为纯化水或蒸馏水共计IOOOg 所述的纳米银水溶液中的纳米银含量60-100 u g mL'
2.如权利要求I所述的纳米银乳膏，其特征在于按以下方法制备 水相制备取甘油、乙二胺四醋酸二钠和羟苯乙脂加入纳米银水溶液中，加热至70—95°C，搅匀，备用； 油相制备取硬脂酸、十八醇、2，6_ 二叔丁基对甲酚、月桂氮卓酮与液状石蜡混合，力口热至70— 96°C，搅匀，备用； 随即搅拌下将水相加入油相中或将油相加入水相中，再加入三乙醇胺,边加边搅拌，当温度降至60°C — 40°C时，继续搅拌至凝即得纳米银乳膏。
3.如权利要求I或2所述的纳米银乳膏的制备方法，其特征在于按以下步骤进行 水相制备取甘油、乙二胺四醋酸二钠和羟苯乙脂加入纳米银水溶液中，加热至70—95°C，搅匀，备用； 油相制备取硬脂酸、十八醇、2，6_ 二叔丁基对甲酚、月桂氮卓酮与液状石蜡混合，力口热至70— 96°C，搅匀，备用； 随即搅拌下将水相加入油相中或将油相加入水相中，再加入三乙醇胺,边加边搅拌，当温度降至60°C—40°C时，继续搅拌至凝即得纳米银乳膏。
4.如权利要求I所述的纳米银乳膏的制备方法，其特征在于按以下步骤进行 将所有的组分放在同一个容器内加热至70— 95°C，然后停止加热，搅拌至凝即得纳米银乳膏。
5.如权利要求I所述的纳米银乳膏，其特征在于所述的纳米银乳膏为0/W型或W/0型。
6.如权利要求I或2所述的纳米银乳膏，其特征在于所述的纳米银乳膏不含乙二胺四醋酸二钠和/或羟苯乙脂。
7.如权利要求I或2所述的纳米银乳膏，其特征在于所述的纳米银乳膏不含2，6-二叔丁基对甲酚和/或月桂氮卓酮。
8.—种纳米银乳膏，其特征在于由以下各组分组成，各组分含量如下 凡士林350g,油酸20g,十六醇IOg,十八醇30g,聚氧乙烯硬脂酸酯21g,甘油IOOg,羟苯乙酯2g，纳米银水溶液256mL，余量为纯化水或蒸馏水，共计IOOOg ；所述的纳米银水溶液中的纳米银含量60-100 u g mL'
9.如权利要求8所述的纳米银乳膏的制备方法，其特征在于按以下步骤进行 取凡士林、油酸、十六醇、十八醇混合成油相；另取聚氧乙烯硬脂酸酯、甘油、羟苯乙酯、纳米银水溶液混合成水相，两相分别置容器中，加热至熔化或溶解后，保持70 - 95°C，在搅拌下将水相缓缓加入油相中，并按同一方向随加随搅拌至凝固，即得乳膏。
10.一种纳米银乳膏，其特征在于由以下各组分组成，各组分含量如下 十二烧基硫酸钠9g,十六醇81g,液体石腊60g,凡士林150g,亚硫酸氢钠3g,2,6-二叔丁基对甲酚50g，甘油50g，纳米银水溶液300mL，余量为纯化水或蒸馏水，共计IOOOg;所述的纳米银水溶液中的纳米银含量60-100 u g mL'
11.如权利要求10所述的纳米银乳膏的制备方法，其特征在于按以下步骤进行 油相制备取十六醇、液体石蜡和凡士林，加热熔化，待温度到70 - 95°C时，加入2，6-二叔丁基对甲酚溶解； 水相制备取甘油与纳米银水溶液混合，加热至70 - 95°C时，加入亚硫酸氢钠和十二烧基硫酸纳，溶解； 将油相在搅拌下缓缓加入水相中，搅拌至凝，即得乳膏。
全文摘要
本发明提供一种纳米银乳膏及其制备方法，涉及医药领域。该纳米银乳膏是以纳米银为主药经一定的制剂工艺制成的O/W型乳膏或W/O型乳膏，可用于烧烫伤、物理机械损伤导致的感染创面、体表慢性溃疡(静脉溃疡、压迫性溃疡等)的抗感染治疗和促进伤口愈合。O/W型乳膏类似于湿润烧伤膏，可为烧烫伤创面提供一种有利于组织再生的湿润环境，同时纳米银乳膏又以其中纳米银所特有的高抗菌活性和良好的促进伤口愈合的作用优于湿润烧伤膏。与磺胺嘧啶银及其他外用抗感染药相比，纳米银乳膏利于创面愈合、无细菌耐药性、高抗菌活性。
文档编号A61K47/44GK102727422SQ20111009397
公开日2012年10月17日 申请日期2011年4月15日 优先权日2011年4月15日
发明者曹恩惠, 李明春, 赵丽艳, 马守栋 申请人:中国人民解放军济南军区第四零一医院