专利名称：糖皮质激素硝基衍生物在制备利尿药物制剂中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的新用途，具体地说是糖皮质激素硝基衍生物的新用途。
背景技术：
心力衰竭在世界范围内是一种多发的、卫生资源消耗极大的疾病。在美国，超过 500万人罹患此疾病。作为一种复杂的临床血流动力学疾病，心力衰竭以心脏泵衰竭和水钠潴留为特征。其中三分之一的患者会对利尿剂产生抵抗，进而发生水钠潴留参见文献 Ravnan, S.L.，Ravnan, M. C. & Deedwania, P. C. Pharmacotherapy in congestive heart failure :diuretic resistanceand strategies to overcome resistance in patients with congestive heart failure. Congest Heart Fail 8，80-85 (2002).。心房钠尿肽(ANP)在正常人群中具有强在的排钠、排水、消除体内水、钠潴留的作用参见文献 Potter，LR.，Abbey-Hosch, S. & Dickey, D. Μ. Natriuretic peptides，theirreceptors， and cyclic guanosine monophosphate-dependent signaling functions. Endocr Rev 27，47-72 (2006).。自从ANP在1981年发现起，人们一直尝试应用它或它的同类物治疗心力衰竭，以消除水、钠潴留，改善预后。然而，所有的尝试均以失败告终，因为心力衰竭患者会产生钠尿肽抵抗，从而丧失对内源性和外源性钠尿肽的敏感性参见文献Schrier， R. W. &Abraham, W. Τ. Hormones and hemodynamics in heart failure. N Engl J Med 341， 577-585,1999。这种钠尿肽抵抗的主要机制之一便是肾脏钠尿肽A型受体(NPR-A) 下调。参见文献Am J Physiol Renal Physiol 292，F1636-1644(2007) ；Schrier, R. W. & Abraham, W. Τ· Hormones and hemodynamics in heart failure. N Engl J Med 341,577-585 (1999) ；Michel, J.B., etal. Urinary cyclic guanosine monophosphate as an indicator of experimental congestive heartfailure in rats.Cardiovasc Res 24,946-952(1990) ；and Y echieli, H. ， Kahana, L. ， Haramati, Α. ， Hoffman, Α· & Winaver, J. Regulation of renal glomerular and papillary ANP receptors in rats withexperimental heart failure. Am J Physiol 265，F119_125 (1993)。钠尿肽在体液调节方面起着重要作用，血容量扩张直接作用于心脏，牵拉心房肌细胞，心房肌细胞释放ANP 入血，ANP作用于肾脏NPR-A受体，产生强大的排水、排钠作用，进而减少血容量。然而，自从ANP发现以来，人们悲观地发现，ANP排水、排钠的生物学效应在心力衰竭时丧失了。并且，在慢性心力衰竭时，ANP在血液循环中水平与心力衰竭的严重程度呈比例的上升，并与其水、钠潴留程度和死亡率呈正相关。在肾脏，肾上皮细胞，特别是髓质集合管细胞，是肾脏排水、排钠的主要部位，同时也是ANP的主要作用部位。因此，发现一种可以有效增加肾上皮细胞NPR-A密度，特别是增加髓质集合管细胞NPR-A密度，以促进ANP在肾脏中作用的利尿药物，在临床上显得犹为必要
发明内容
本发明的目的就是要提供一种可有效增加肾上皮细胞NPR-A密度，特别是髓质集合管细胞NPR-A密度，以促进ANP在肾脏中作用的利尿药物。本发明是通过以下方式实现的糖皮质激素(GC)的以其抗炎、免疫抑制和抑制血管生成作用(即，广泛意义而言的留体抗炎药物作用)，被广泛用于临床。糖皮质激素受体(GR)的功能受几个受体相关蛋白(RAP)的调节。这些RAP包括热休克蛋白(hsp)90、hsp70、免疫亲和素结合蛋白 51 (immunophilins FK—binding protein 51)禾口环胞霉素 A 结合蛋白 40 (cyclosporine A bindingprotein 40)。目前，虽然不断有新的与GR有关的RAP被发现，但实验表明只有 hsp90和hsp70这两种受体相关蛋白可以决定GR亲合性高低Kanelakis KC, Shewach DS, Pratt WB. J BiolChem. 2002 Sep 13 ；277 (37) :33698-703. Epub 2002 Jul 1. Nucleotide binding states of hsp70 andhsp90 during sequential steps in the process of glucocorticoid receptor. hsp90 heterocomplexassembly.。其他受体相关蛋白只是调节GR的稳定性和向细胞核的转运。因此，当GR与它的配体(人工合成的或天然的糖皮质激素)结合后，首先是hsp90解离，暴露核定位序列。激素-受体复合物形成二聚体，转移至细胞核。在细胞核，它可以调节对下游靶基因发挥转录抑制或转录活化的调节作用。转录抑制是指配体激活的GR单体通过直接的蛋白-蛋白相互作用，抑制促炎症转录因子如核因子-kB(NF-KB)和激活蛋白-I(AP-I)等的转录调节作用，从而产生抗炎效应；转录活化是指配体激活的GR以二聚体形式与靶基因启动子/增强子区域的糖皮质激素应答元件(glucocorticoid response elements, GREs)结合,诱导基因转录。因此，GR的蛋白与蛋白间的相互作用在受体定位与功能发挥方面起着决定性作用。作为一种磷蛋白，GR含有数个可能发生磷酸化的位点。证据显示，改变GR的磷酸化状态可以影响糖皮质激素受体与配体的结合，hsp90与GR的相互作用，受体亚细胞定位，核胞质穿梭，和转导潜力等诸方面Singh，V. B.，V. K. Moudgil. 1985. Phosphorylation of rat liver glucocorticoid receptor. J. Biol. Chem. 260 :3684. Pratt，W. B.，D. 0. Toff. 1997. Steroid receptor interactions with heatshock protein and immunophilin chaperones. Endocr. Rev. 18 306.。同样，也有证据显示，与蛋白磷酸化相似，蛋白硝化也可以显著上调或下调蛋白的功會邑Lanone，S.，P. Manivet，J. Callebert, J. M. Launay, D. Payen，M. Aubier, J. Boczkowski, A.Mebazaa. 2002. Inducible nitricoxide synthase (N0S2)expressed in septic patients is nitrated on selected tyrosine residues !implications for enzymic activity. Biochem. J. 366 :399.。研究显示，硝化糖皮质激素，如NCX1015，可以迅速使GR 中酪氨酸硝化，使得hsp90加速解离，GR核转位，延迟hsp70与GR结合。就受体动体学而言， 所有这些改变均会促进GR的激活。因此，硝化糖皮激素可能会强化GR受体介导的生物学效 ISPaul—Clark MJ, Roviezzo F, Flower RJ, Cirino G， SoldatoPD, Adcock IM, Perretti Μ. J Immunol. 2003 Sepl5 ；171 (6) :3245-52. Glucocorticoid receptornitration leads to enhanced anti~inflammatory effects of novel steroid ligands. J0有研究表明，糖皮质激素可以增加肾脏小管上皮细胞NPR-A密度，特别是集合管细胞NPR-A密度。因此，应用糖皮质激素可以增加肾脏对钠尿肽(如ANP和BNP)的敏感性，产生强大的利尿作用。这种作用是由GR介导的，可被GR的受体阻断剂RU486(米非司酮)所阻断。但是糖皮质激素所诱发的利尿作用有3-4天的等待期，这妨碍了它在临床上的应用(如心力衰竭患者对糖皮质激素强的松的反应非常迟缓)Liu C,Chen H,Zhou C，Ji Z，Liu G，Gao Y，et al· Potent potentiating diuretic effects of prednisone in congestive heart failure. JCardiovasc Pharmacol. 2006 ；48 (4) : 173—6. J0 >[>；01竭;患者中应用强的松，通常需要3-4天的等待期，才能使得其利尿作用发挥出来。另外，长期大剂量的应用糖皮质激素也会引发一系列的副作用，如骨质疏松、高血压和胃肠道反应等。因此如何能够缩短糖皮质激素利尿作用等待期以及减少其用量成为我们研究的重点。本发明人经反复研究发现，将糖皮质激素硝基化后所形成的糖皮质激素硝基衍生物即能够缩短糖皮质激素利尿作用等待期，同时也可减少其用量，由此本发明人发明了糖皮质激素硝基衍生物在制备利尿药物制剂中的应用，尤其是糖皮质激素硝基衍生物在制备用于心力衰竭利尿剂中的应用。本发明所述的糖皮质激素硝基衍生物有如下共同结构
权利要求
1.糖皮质激素硝基衍生物在制备利尿药物制剂中的应用。
2.糖皮质激素硝基衍生物在制备用于心力衰竭利尿剂中的应用。
3.以糖皮质激素硝基衍生物为活性成分，与生理、药理学允许使用的载体均勻混合制备成用于利尿的各种形式的药物制剂。
4.根据权利要求1或3所述糖皮质激素硝基衍生物在制备利尿药物制剂中的应用，其特征在于所述的糖皮质激素硝基衍生物为强的松21-(4'-硝酰甲基)苯甲酸酯，其化学结构如下
5.根据权利要求1或3所述糖皮质激素硝基衍生物在制备利尿药物制剂中的应用，其特征在于所述的糖皮质激素硝基衍生物为氢化可的松21-(4'-硝酰甲基)苯甲酸酯，其化学结构如下
6.根据权利要求2所述糖皮质激素硝基衍生物在制备用于心力衰竭利尿剂中的应用， 其特征在于所述的糖皮质激素硝基衍生物为强的松21-(4'-硝酰甲基)苯甲酸酯，其化学结构如下
7.根据权利要求2所述糖皮质激素硝基衍生物在制备用于心力衰竭利尿剂中的应用， 其特征在于所述的糖皮质激素硝基衍生物为氢化可的松21-(4'-硝酰甲基)苯甲酸酯，其化学结构如下
全文摘要
本发明公开了一种糖皮质激素硝基衍生物在制备利尿药物制剂中的应用，所述的糖皮质激素硝基衍生物可有效增加肾上皮细胞NPR-A密度，特别是髓质集合管细胞NPR-A密度，以促进ANP在肾脏中作用，因此可在制备利尿药物制剂中应用。
文档编号A61K31/573GK102302501SQ20111014785
公开日2012年1月4日 申请日期2011年6月2日 优先权日2010年6月7日
发明者刘坤申, 刘超 申请人:刘坤申, 刘超