专利名称：制备水难溶或不溶药物的超细颗粒的方法
技术领域：
本发明涉及药物微粒化领域，更具体地，涉及水不溶性药物的超细颗粒化特别是纳米化领域。
背景技术：
据统计在美国药典中有三分之一以上的药物为难溶性药物，新药开发中有40%以上的工作量是为了提高难溶性药物的溶解度以及改善生物利用度，目前至少有40%的药物因溶解度问题而使其使用受到限制。因此，提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药剂学研究的主要工作内容之一。有文献报道，使用混合溶剂或加入增溶剂、助溶剂等表面活性剂的经典方法可以在一定程度上改善药物的溶解度，但部分表面活性剂的加入会 影响制剂的吸收和生理活性，增加制剂的刺激性或毒性。也有文献报道通过制成脂质体、环糊精包合物等方法提高药物溶解度，但是用这些方法制得的药物制剂通常会有很大的毒副作用，例如环糊精可对人的肾脏造成伤害并增大患胰腺瘤的风险，同时这些制剂也存在载药量低、制备工艺复杂、稳定性及重现性差等问题。近几年来，随着纳米技术发展突飞猛进，纳米技术与药学相结合日益紧密和深化，衍生出了纳米药物，即药物与辅料制成的粒径I 1000 nm的载药粒子(如纳米粒、纳米脂质体、纳米乳)或纳米药物晶体。由于纳米药物制剂具有独特的小尺寸效应和一定的表面效应等特性，因而表现出许多优异的性能和全新的功能比如药物溶解度增大、口服药物吸收良好、生物利用度增强、药物靶向作用增强等。鉴于纳米药物的良好性能，研发人员对药物的纳米化的方法和技术进行了大量的研究。目前开发的药物纳米化制备技术可分为两大类一类是通过机械的方法将大块固体粉碎至亚微米级或纳米级的“自上而下”技术(top-down technologies),如气流粉碎法、Nanosystems公司开发的介质研磨法、高压均质法等；另一类是将原子或分子态的物质凝聚成所需要的超细颗粒的“自下而上”技术(bottom-up technologies),如、超临界法、喷雾干燥法、喷雾庐冷冻干燥法等。机械粉碎法是目前药厂广泛使用的药物微粉化方法，但粉碎法存在能耗大、效率低、产品粒度分布宽等缺点；超临界流体技术是一种被广为研究的先进技术，可以制备出粒径分布较窄的药物纳米颗粒，但普遍都以实验室研究为主，设备投资大、产量普遍偏低，且较难实现工业化生产。张海霞等在《液相可控沉淀技术制备纳微结构药物颗粒》(C/EST/oaraai Vol. 61No. 7 July勿20:27%-77忽)中论述热了液相沉淀法制备纳微药物的的原理、方法以及应用，并具体描述了吉非罗齐、琥珀酸舒马普坦、布地耐德、泼尼松龙、头孢呋辛酯、头孢拉定等纳微结构的药物颗粒的制备方法和结果表征。液相沉淀法制备纳微结构药物颗粒，其过程虽然具有工艺简单、操作弹性大、设备投资小的特点，但是这种方法不能实现对对药物颗粒的粒径做到较为精确的控制，这对提高生物利用度和药效的发挥具有不利的影响
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、成本较低、能够精确控制颗粒粒径的药物超细颗粒的制备方法。进一步地，本发明还提供康唑类抗真菌药物特别是伊曲康唑和泊沙康唑的纳米颗粒的制备方法。本发明还提供伊曲康唑或泊沙康唑纳米颗粒在制备抗真菌药物中的应用。为实现上述目的，本发明采用下述的技术方案
首先，本发明提供一种制备水难溶或不溶药物的超细颗粒的方法，该方法包括将水难溶或不溶的药物溶解于可溶该药物的溶剂中，制得药物溶液；药物溶液在压力的作用下，透过分散膜上的微孔，进入溶有稳定剂的水溶液，生成超细药物颗粒的悬浮混合液，对悬浮有超细药物颗粒的混合液进行干燥处理，得到干燥的超细药物颗粒。上述干燥处理的方式主要是冷冻干燥处理和喷雾干燥处理。较好地，在生成超细药物颗粒的悬浮溶液后，可先用过滤膜滤去其中的较大颗粒，再进行干燥处理。一般来说，超细颗粒是指直径小于10 μ m的颗粒，生物医学上的纳米颗粒泛指粒径小于I IOOOnm的颗粒；水难溶或不溶的药物是指，在20°C时溶解度小于O. Olg的药 物。难溶或不溶于水的药物，一般可溶于一些有机溶剂，诸如甲醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等，或其混合溶剂。进一步地，上述制备方法中的分散膜为高分子膜、无机陶瓷膜或金属膜；稳定剂为纤维素醚类稳定剂、乙烯基类均聚物和共聚物稳定剂、磷脂类稳定剂、丙烯酸类均聚物和共聚物类稳定剂、环氧乙烷类均聚物和共聚物类稳定剂、生物降解聚合物类稳定剂、脂肪酸甘油酯类稳定剂、多元醇类稳定剂、抗氧剂类稳定剂、肽或蛋白类稳定剂、其他类稳定剂以及上述稳定剂中两种或以上的混合稳定剂。优选地，所述的高分子膜、无机陶瓷膜或金属膜上的微孔孔径为5 5000nm ;较优地，所述的高分子膜、无机陶瓷膜或金属膜上的微孔孔径为10 IOOOnm ;更优地，所述的高分子膜、无机陶瓷膜或金属膜上的微孔孔径为50 200nm。一般地，上述的高分子膜常采用稳定性较好的聚四氟乙烯(PTFE)中空纤维膜或聚偏二氟乙烯(PVDF)纤维膜。优选地，所述的稳定剂为为羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、羟基卵磷脂、氢化磷脂、合成磷脂，卡波姆，聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆，聚乳酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚酯、聚酰胺类的改性蛋白和白蛋白、2-氰基丙烯酸酯，单硬脂酸甘油酯，蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、司盘、吐温，维生素C、维生素E、乙二胺四乙酸及其衍生物、亚硫酸盐类，白蛋白、免疫球蛋白或修饰的免疫球蛋白、聚氨基酸，阿拉伯胶、瓜尔豆胶、壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐、苯扎氯铵、苯扎溴铵，以及上述稳定剂中两种或以上的混合稳定剂。进一步地，所述的药物包括康唑类药物、紫杉烷类药物、他汀类药物、贝特类药物、糖皮质激素类药物，以及其他类水难溶或不溶的药物。这些药物一般难溶或是不溶于水，但是可溶于甲醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等有机溶剂，或其混合溶剂。优选地，所述的康唑类药物包括伊曲康唑(Itraconazole)、泊沙康唑(Posaconazole)、氣康唑(Fluconazole)、雷夫康唑(Ravuconazole)、丽康唑(Ketoconazole)、特康唑(Triaconazole)，或其混合物。优选地,所述的紫杉烧类药物包括紫杉醇(Paclitaxel)、多烯他赛(Docetaxel)、卡巴他赛(Cabazitaxel),或其混合物。
优选地,所述的他汀类药物包括阿托伐他汀I丐(Atorvastatin calcium)、匹伐他汀隹丐(Pitavastatin Calcium)、洛伐他汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin),或其混合物。优选地，所述的贝特类药物包括氯贝特(Clofibrate)、利贝特(Lifibrate)、苯扎贝特(Bezafibrate)、非诺贝特(Fenofibrate)或吉非贝齐(Gemf ibrozil),或其混合物。优选地，所述的糖皮质激素类药物包括可的松(Cortisone)、氢化可的松(Hydrocortisone)、泼尼松(Prednisone)、泼尼松龙(Prednisolone)、甲基泼尼松龙(Methylprednisolone)、倍他米松(Betamethasone)、地塞米松(Dexamethasone)、曲安西龙(Triamcinolone)、布地奈德(Budesonide),或其混合物。本发明还进一步地提供利用上述的制备水难溶或不溶药物的超细颗粒的方法制备伊曲康唑或泊沙康唑药物纳米颗粒的方法，该方法包括
(1)将伊曲康唑或泊沙康唑药物溶于甲醇与四氢呋喃混合溶剂中，震荡至完全溶解，得溶液A;
(2)将聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲基纤维素溶于水，混合均匀，得溶液B；
(3)在搅拌下，将原料溶液A，通过无机陶瓷膜管压入溶液B中，生成超细颗粒悬浮液，继续搅拌使反应均匀；
(4)使用滤膜过滤所得的悬浮液，去除较大的颗粒；
(5)对产生颗粒的浆料分别进行冷冻干燥处理或喷雾干燥处理，即得到干燥的伊曲康唑或泊沙康唑的粉体。本发明还提供利用上述的方法制备的伊曲康唑或泊沙康唑超细颗粒在制备抗真菌药物中的应用。由于采用上述技术方案，本发明具有如下的有益效果
(O.由于制得的药物超细颗粒特别是纳米颗粒的粒径主要由分化膜的微孔的孔径和沉淀溶液的搅拌速度所决定，因此，通过控制微孔的孔径和搅拌速度就能够实现对成粒粒径的范围进行较为精确控制，制得的超细颗粒均匀并且稳定，这对提高水溶性差的药物的溶解度和生物利用度具有十分重要的作用；
(2).该方法采用的技术方案无需复杂昂贵的设备，并且不会对环境造成污染，因此具有工艺简单、成本较低、环境友好的特点；
(3).经过超细颗粒化尤其是纳米化的药物，大大提高了其溶解度和生物利用度，并且会增大药物的靶向性，从而提高了药效、降低药物的毒副作用。
图I实施例I制得ITA/HPMC纳米粒冷冻干燥后的SEM照片，呈球形，粒径为
O.2 I. O μ m
图2实施例I制得的ITA/HPMC纳米粒冷冻干燥后分散在水中的SEM照片，呈球形，粒径为O. I O. 4 μ m
图3实施例I制得的ITA/HPMC纳米粒进行冷冻干燥，分散在水中使用DLS检测粒径照片，平均粒径130nm
图4 实施例I制得的ITA/HPMC纳米粒进行喷雾干燥后，分散在水中使用DLS检测粒径图，平均粒径410 nm
图5 实施例2制得的ITA/PVP微粒的SEM照片，颗粒呈球形，表面上有小孔，粒径为O. 5-2. Oym
图6实施例2制得的ITA/PVP微粒喷雾干燥后重新分散在水中，使用DLS表征的粒径图，平均粒径190nm
图7实施例3中用GC顶空进样法检测ITA/HPMC和ITA/PVP中四氢呋喃/甲醇的残留测试结果图。
具体实施例方式为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
主要装置或设备蠕动泵及软管、PTFE中空纤维素膜、单通道陶瓷膜管、磁力搅拌器、烧杯、离心机、冷冻干燥仪和喷雾干燥仪、扫描电子显微镜(SEM)、动态光散射粒径仪(DLS)、GC顶空气相色谱仪
实施例I羟丙甲基纤维素(HPMC)分散伊曲康哔(ITA)制备其超细颗粒首先将O. 5g的伊曲康唑(ITA)溶于50ml的甲醇/四氢呋喃(I :1)混合溶剂中，震荡IOmin左右，使之完全溶解得溶液A1 ;然后再配制750ml的8. Omg/ml的HPMC水溶液，搅拌使之混合均匀，得溶液B1 ;然后，在500rpm的搅拌速率下，将原料溶液A1通过平均孔径为IOOnm的单通道PTFE膜(住友电工的POREFLON系列，型号FP-010_60)压入溶液B1中，生成白色的超细颗粒悬浮液，继续搅拌2min使反应均匀；然后再使用I. Oym滤膜过滤所得的沉淀，去除较大的颗粒；最后再对产生超细颗粒的浆料分别进行冷冻干燥处理或喷雾干燥处理。冷冻干燥的处理过程如下将浆料在SOOOrpm下离心lOmin，收集沉淀，将沉淀重悬于IOml的水中，混合均匀，放入冰箱中冷冻3小时，使之完全凝固，然后放置在已经预冷的真空冷冻干燥仪中，放置48小时左右，待其中的水分和残留的溶剂挥发完全。ITA/HPMC纳米颗粒冻干燥后的SEM照片显示，颗粒呈球形，粒径在O. 2 I. O μ m之间；ITA/HPMC纳米粒冷冻干燥后分散在H2O中的SEM照片显示，药物颗粒呈球形，粒径在O. I O. 4 μ m之间；ITA/HPMC纳米粒进行冷冻干燥后分散在水中，使用DLS检测粒径，平均粒径为130nm。喷雾干燥的处理如下浆料通过喷雾干燥的入口温度为140°C、出口温度为70°C、进料速度为20ml/min及压力为O. 5MPa的条件下干燥，得到干燥的ITA粉体。将ITA/HPMC超细颗粒进行喷雾干燥后分散在水中，使用DLS检测粒径，平均粒径为410nm。实施例2聚乙烯吡咯烷酮(PVP)分散伊曲康唑(ITA)制得其超细颗粒 首先将O. 5g的伊曲康唑(ITA)溶于50ml的甲醇/四氢呋喃(I :1)混合溶剂中，震荡
IOmin左右，使之完全溶解得溶液A2 ;然后再配制750ml的8. Omg/ml的PVP水溶液，搅拌使之混合均匀，得溶液B2 ;再次，在500rpm的搅拌速率下，将原料溶液A2,通过平均孔径为IOOnm的单通道PTFE膜(住友电工的POREFLON系列，型号FP-010_60)压入溶液B2中，生成白色的超细颗粒悬浮液，继续搅拌2min使反应均匀；然后再使用I. Oym滤膜过滤所得的沉淀，去除较大的颗粒；最后再对产生颗粒的浆料分别进行冷冻干燥处理或喷雾干燥处理。冷冻干燥的处理过程如下将浆料在SOOOrpm下离心lOmin，收集沉淀，将沉淀重悬于IOml的水中，混合均匀，放入冰箱中冷冻3小时，使之完全凝固，然后放置在已经预冷的真空冷冻干燥仪中，放置48小时左右，待其中的水分和残留的溶剂挥发完全。ITA/PVP纳米颗粒冻干燥后的SEM照片显示，颗粒呈球形，表面上有溶剂挥发时形成的小孔，颗粒的粒径O. 5 2. Oym之间。喷雾干燥的处理如下浆料通过喷雾干燥的入口温度为140°C、出口温度为70°C、进料速度为20ml/min及压力为O. 5MPa的条件下干燥，得到干燥的ITA粉体。将ITA/PVP超细颗粒喷雾干燥后重新分散在水中，使用DLS表征的粒径为190nm。实施例3 GC顶空进样法检测ITA复合纳米粒中四氢呋喃和甲醇的残留
运用GC顶空进样法检测实施I和实施例2所获得的ITA复合纳米粒中的溶剂残留，结果显示ITA/HPMC中四氢呋喃含量约为llppm，ITA/PVP中四氢呋喃含量约为23. 7ppm,甲醇均未检出。 运用GC顶空进样法检测ITA/HPMC经不同方法干燥处理后，四氢呋喃和甲醇的残留，其中甲醇峰表示lOOOppm，四氢呋喃峰表示500ppm，结果表示两种溶剂的残留量远远低于药典规定的上限浓度。通过上述的实验结果对比，可知选择HPMC作为分散剂和冷冻干燥作为条件较为合适，而且有机溶剂残留远远低于药典规定的上限。实施例4羟丙甲基纤维素(HPMC)分散泊沙康哔制备其超细颗粒
首先将O. 5g的泊沙康唑溶于50ml的四氢呋喃溶剂中，震荡IOmin左右，使之完全溶解得溶液A3 ;然后再配制750ml的8. Omg/ml的HPMC水溶液，搅拌使之混合均匀，得溶液B3 ；再次，在500rpm的搅拌速率下，将原料溶液A3,通过平均孔径为50nm的单通道陶瓷膜管(南京天亚膜分离技术有限公司生产)压入溶液B3中，生成白色的超细颗粒悬浮液，继续搅拌2min使反应均匀；然后再使用I. Oym滤膜过滤所得的沉淀，去除较大的颗粒；然后将浆料在5000rpm下离心lOmin，收集沉淀，将沉淀重悬于IOml的水中，混合均匀，放入冰箱中冷冻3小时，使之完全凝固，然后放置在已经预冷的真空冷冻干燥仪中，放置45小时左右，待其中的水分和残留的溶剂挥发完全。将泊沙康唑/HPMC超细颗粒进行冷冻干燥后分散在水中，使用DLS检测粒径，平均粒径为80nm。实施例5羟基卵磷脂分散多烯他赛制备其超细颗粒
首先将O. 6g的多烯他塞溶于50ml的乙酸乙酯溶剂中，震荡IOmin左右，使之完全溶解得溶液A4;然后再配制800ml的7. O mg/ml的羟基卵磷脂水溶液，搅拌使之混合均匀，得溶液B4 ;再次，在700rpm的搅拌速率下，将原料溶液A4，通过平均孔径为200nm的单通道陶瓷膜管(南京天亚膜分离技术有限公司生产)压入溶液比中，生成乳悬液，继续搅拌2min使反应均匀；然后再使用I. Ομπι滤膜过滤所得的沉淀，去除较大的颗粒；最后将浆料在IOOOOrpm下离心lOmin，收集沉淀，将沉淀重悬于IOml的水中，混合均匀，放入冰箱中冷冻3小时，使之完全凝固，然后放置在已经预冷的真空冷冻干燥仪中，放置40小时左右，待其中的水分和残留的溶剂挥发完全。将多烯他赛/氢基卵磷脂的超细粒进行冷冻干燥后分散在水中，使用DLS检测粒径，平均粒径为270nm。实施例6羟丙甲基纤维素(HPMC)分散紫杉醇制备其超细颗粒
首先将O. 6g的紫杉醇溶于50ml的丙酮溶剂中，震荡IOmin左右，使之完全溶解得溶液A5 ;然后再配制800ml的8. O mg/ml的HP MC水溶液，搅拌使之混合均匀，得溶液B5 ;再次，在700rpm的搅拌速率下，将原料溶液A5,通过平均孔径为200nm的单通道陶瓷膜管(南京天亚膜分离技术有限公司生产)压入溶液B5中，生成白色的超细颗粒悬浮液，继续搅拌2min使反应均匀；然后再使用I. Oym滤膜过滤所得的沉淀，去除较大的颗粒；最后将浆料在IOOOOrpm下离心lOmin，收集沉淀，将沉淀重悬于IOml的水中，混合均匀，放入冰箱中冷冻3小时，使之完全凝固，然后放置在已经预冷的真空冷冻干燥仪中，放置45小时左右，待其中的水分和残留的溶剂挥发完全。将紫杉醇/HPMC超细颗粒进行冷冻干燥后分散在水中，使用DLS检测粒径，平均粒径为290nm。实施例7聚乙二醇-400 (PEG-400)分散阿托伐他汀钙制备其超细颗粒 首先将I. Og的阿托伐他汀钙溶于IOOml的甲醇溶剂中，震荡IOmin左右，使之完全溶
解得溶液A6 ;然后再配制IOOOml的8. Omg/ml的HPMC水溶液，搅拌使之混合均匀，得溶液B6 ;再次，在500rpm的搅拌速率下，将原料溶液A5,通过平均孔径为450nm单通道PTFE膜(住友电工的POREFLON系列，型号FP-045-80)压入溶液B6中，生成大量白色的超细颗粒悬浮 液，继续搅拌2min使反应均匀；然后再使用2. Oym滤膜过滤所得的沉淀，去除较大的颗粒；最将浆料在8000rpm下离心lOmin，收集沉淀，将沉淀重悬于IOml的水中，混合均匀，放入冰箱中冷冻3小时，使之完全凝固，然后放置在已经预冷的真空冷冻干燥仪中，放置40小时左右，待其中的水分和残留的溶剂挥发完全。将阿托伐他汀钙/ PEG-400超细颗粒进行冷冻干燥后分散在水中，使用DLS检测粒径，平均粒径为570nm。实施例8泊洛沙姆-188分散瑞舒伐他汀钙制备其超细颗粒
首先将0. 8g的瑞舒伐他汀钙溶于IOOml的甲醇溶剂中，震荡IOmin左右，使之完全溶解得溶液A7 ;然后再配制1000ml的8. Omg/ml的泊洛沙姆-188水溶液，搅拌使之混合均匀，得溶液B7 ;再次，在500rpm的搅拌速率下，将原料溶液A7,通过平均孔径为500nm的单通道陶瓷膜管(南京天亚膜分离技术有限公司生产)压入溶液B7中，生成白色的超细颗粒悬浮液，继续搅拌2min使反应均匀；然后再使用2. Oym滤膜过滤所得的沉淀，去除较大的颗粒；最将浆料在8000rpm下离心lOmin，收集沉淀，将沉淀重悬于IOml的水中，混合均匀，放入冰箱中冷冻3小时，使之完全凝固，然后放置在已经预冷的真空冷冻干燥仪中，放置45小时左右，待其中的水分和残留的溶剂挥发完全。将瑞舒伐他汀钙/泊洛沙姆-188超细颗粒进行冷冻干燥后分散在水中，使用DLS检测粒径，平均粒径为630nm。实施例9羟丙甲基纤维素(HPMC)分散布地奈德制备其超细颗粒
首先将0. 3g的布地奈德溶于IOOml的乙酸乙酯溶剂中，震荡IOmin左右，使之完全溶解得溶液A8 ;然后再配制500ml的8. Omg/ml的HPMC水溶液，搅拌使之混合均匀，得溶液B8 ；再次，在500rpm的搅拌速率下，将原料溶液A8,通过平均孔径为I μ m的单通道PTFE膜(住友电工的POREFLON系列，型号FP-100-100)压入溶液B8中，生成白色的超细颗粒悬浮液，继续搅拌2min使反应均匀；然后再使用2. O μ m滤膜过滤所得的沉淀，去除较大的颗粒 ’最将浆料在IOOOOrpm下离心lOmin，收集沉淀，将沉淀重悬于IOml的水中，混合均匀，放入冰箱中冷冻3小时，使之完全凝固，然后放置在已经预冷的真空冷冻干燥仪中，放置40小时左右，待其中的水分和残留的溶剂挥发完全。将布地奈德/HPMC超细颗粒进行冷冻干燥后分散在水中，使用DLS检测粒径，平均粒径为I. 25 μ m。应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围 之内。
权利要求
1.一种制备水难溶或不溶药物的超细颗粒的方法，其特征在于，该方法包括将水难溶或不溶的药物溶解于可溶解该药物的溶剂中，制得药物溶液；药物溶液在压力的作用下，透过分散膜上的微孔，进入溶有稳定剂的水溶液，形成悬浮有超细药物颗粒的混合液，对悬浮有超细药物颗粒的混合液进行干燥处理，得到干燥的超细药物颗粒。
2.根据权利要求I所述的制备水难溶或不溶药物的超细颗粒的方法，其特征在于，所述的分散膜为高分子膜、无机陶瓷膜或金属膜；稳定剂为纤维素醚类稳定剂、乙烯基类均聚物和共聚物稳定剂、磷脂类稳定剂、丙烯酸类均聚物和共聚物类稳定剂、环氧乙烷类均聚物和共聚物类稳定剂、生物降解聚合物类稳定剂、脂肪酸甘油酯类稳定剂、多元醇类稳定剂、抗氧剂类稳定剂、肽或蛋白类稳定剂、其他类稳定剂以及上述稳定剂中两种或以上的混合稳定剂。
3.根据权利要求2所述的制备水难溶或不溶药物的超细颗粒的方法，其特征在于，所述的稳定剂可以为羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、羟基卵磷脂、氢化磷脂、合成磷脂，卡波姆，聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆，聚乳酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚酯、聚酰胺类的改性蛋白和白蛋白、2-氰基丙烯酸酯，单硬脂酸甘油酯，蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、司盘、吐温，维生素C、维生素E、乙二胺四乙酸及其衍生物、亚硫酸盐类，白蛋白、免疫球蛋白或修饰的免疫球蛋白、聚氨基酸，阿拉伯胶、瓜尔豆胶、壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐、苯扎氯铵、苯扎溴铵，以及上述稳定剂中两种或以上的混合稳定剂。
4.根据权利要求2所述的制备水难溶或不溶药物的超细颗粒的方法，其特征在于，所述的高分子膜、无机陶瓷膜或金属膜上的微孔孔径为5 5000nm。
5.根据权利要求4所述的制备水难溶或不溶药物的超细颗粒的方法，其特征在于，所述的高分子膜、无机陶瓷膜或金属膜上的微孔孔径为10 lOOOnm。
6.根据权利要求5所述的制备水难溶或不溶药物的超细颗粒的方法，其特征在于，所述的高分子膜、无机陶瓷膜或金属膜上的微孔孔径为50 200nm。
7.根据I 6任一权利要求所述的制备水难溶或不溶药物的超细颗粒的方法，其特征在于，所述的药物包括康唑类药物、紫杉烷类药物、他汀类药物、贝特类药物或糖皮质激素类药物。
8.根据权利要求7所述的制备水难溶或不溶药物的超细颗粒的方法，其特征在于，所述的康唑类药物包括伊曲康唑、泊沙康唑、氟康唑、雷夫康唑、酮康唑、特康唑，或其混合物。
9.根据权利要求7所述的制备水难溶或不溶药物的超细颗粒的方法，其特征在于，所述的紫杉烷类药物包括紫杉醇、多烯他赛、卡巴他赛，或其混合物。
10.根据权利要求7所述的制备水难溶或不溶药物的超细颗粒的方法，其特征在于，所述的他汀类药物包括阿托伐他汀钙、匹伐他汀钙、洛伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀，或其混合物。
11.根据权利要求7所述的制备水难溶或不溶药物的超细颗粒的方法，其特征在于，所述的贝特类药物包括氯贝特、利贝特、苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐，或其混合物。
12.根据权利要求7所述的制备水难溶或不溶药物的超细颗粒的方法，其特征在于，所述的糖皮质激素类药物为可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、倍他米松、地塞米松、曲安西龙、布地奈德，或其混合物。
13.一种利用权利要求8所述的制备水难溶或不溶药物的超细颗粒的方法制备伊曲康唑或泊沙康唑药物纳米颗粒的方法，其特征在于，该方法包括 (1)将伊曲康唑或泊沙康唑药物溶于甲醇与四氢呋喃混合溶剂中，震荡至完全溶解，得溶液A ; (2)将聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲基纤维素溶于水，混合均匀，得溶液B； (3)在搅拌下，将原料溶液A，通过无机陶瓷膜管压入溶液B中，生成超细颗粒悬浮液，继续搅拌使反应均匀； (4)使用滤膜过滤所得的悬浮液，去除较大的颗粒； (5)对产生颗粒的浆料分别进行冷冻干燥处理或喷雾干燥处理，即得到干燥的伊曲康唑或泊沙康唑的粉体。
14.利用权利要求13所述的方法制备的伊曲康唑或泊沙康唑超细颗粒在制备抗真菌药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了水难溶或不溶药物的超细颗粒的制备方法，该方法主要包括将水难溶或不溶的药物溶解于其他溶剂中，制得药物溶液；药物溶液透过分散膜，进入溶有稳定剂的水溶液，形成悬浮有超细药物颗粒的溶液，对悬浮有超细药物颗粒的溶液进行干燥处理，即得。该发明还公开了利用上述方法制得的超细药物颗粒，在该药物的适应症中的应用。采用上述方法制备药物的超细颗粒，可以实现对药物颗粒的粒径的范围进行较为精准的控制，并且该方法还具有工艺简单、成本较低、环境友好的特点，十分贴合工业化生产的需求。
文档编号A61P31/10GK102836128SQ20111017364
公开日2012年12月26日 申请日期2011年6月25日 优先权日2011年6月25日
发明者袁建栋 申请人:博瑞生物医药技术(苏州)有限公司