专利名称：静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳的配方及制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂的制备，特备涉及静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳的配方及制备。
背景技术：
疟疾是除艾滋病以外世界上有明显上升趋势的传染病，它是热带和亚热带地区的一种传播性极强的疾病，每年造成约3. 5 5亿人感染和至少100万人死亡，其中大多数为儿童，在非洲，疟疾已成为头号杀手，每30秒钟就有一位儿童死于疟疾。因此，科学家们进行了大量的研究，力争找寻有效的治疗药物，青蒿素是我国学者在20世纪70年代初从青蒿中分离提纯出的一种有效的抗疟单体，它是含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯化合物，具有快速、高效、无抗药性、低毒性的特点，被世界卫生组织称为"治疗疟疾的最大希望"，可视为我国药学工作者对人类社会的最大贡献。它的发现成为世界抗疟史上继奎宁之后又一个重要的里程碑。青蒿素及其衍生物虽然具有很好的抗疟疗效，但是它们多数水溶性差，在临床用于口服时吸收率很低，在临床用于注射时则需要添加聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇作为助溶载体，而这些助溶载体容易导致组织胺释放使患者产生严重的过敏反应与毒副作用。因此， 如何解决青蒿素类药物的注射问题，提高这类药物的生物利用度，同时增强这类药物的抗疟性能，并且降低其耐药性，是目前治疗疟疾必须解决的问题。脂肪乳(lipid emulsion or fat emulsion)是近年来发展较快的药物新剂型，具有很高的临床和经济价值。脂肪乳是以植物油(主要成分为脂肪酸甘油三酯)、磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水制成的稳定的水包油型(0/W)乳剂，可供静脉注射，能完全被机体代谢和利用。脂肪乳的安全性能好，对静脉无刺激，是临床治疗中广泛使用的肠外营养剂。它不但可以为患者快速提供高能量，还与氨基酸、维生素、电解质等治疗性输液有很好的兼容性，可以同时配合使用。脂肪乳的粒径小且分布均勻，稳定性好，具有一定的靶向性，作为药物载体能解决油状药物和脂溶性药物的制剂难题，明显降低药物的毒副作用，减少药物的刺激性，提高药物的生物利用度，已经成为提高药物疗效的重要制剂研究方向。脂肪乳除了具有生物相容性好、物理稳定性高、便于制备、安全性好、载药量高等特色，还能改善营养不良病人的淋巴细胞活性，有助于病人抵抗疾病和康复。另外，Deharo 等研究报道大豆油脂肪乳具有抑制镰状疟原虫、恶性疟原虫生长的特性，他分别考察了市售的htralipid 和Ivelip 脂肪乳对恶性疟原虫的半数抑制率(IC50)，分别为8. 07士2. 13 和 13. 32 士 2. 05mg/ml。基于上述脂肪乳制剂的优点及其独特的抗疟性能，本专利将目前治疗疟疾的一线药物青蒿素及其衍生物包裹于脂肪乳油相中，制备青蒿素及其衍生物的脂肪乳制剂一方面增加青蒿素及其衍生物的水溶性，解决青蒿素类药物用于注射时存在的问题；另一方面利用大豆油脂肪乳本身具有的抗疟性，在提高青蒿素及其衍生物的生物利用度的同时，提高此类药物治疗疟疾的效果，并激活机体自身的免疫功能，达到一系列有利于治疗的目的。
本专利制备静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳，除了起到上述的作用外， 还将要解决青蒿素及其衍生物的耐药性问题。疟疾是人类生命的一大顽敌，青蒿素是我国的唯一一个被世界卫生组织认可的、并对疟疾有效的中药，是我国人民集体智慧的体现。因此，保护青蒿素类药物，延长青蒿素类药物的使用寿命，降低青蒿素类药物的耐药性也是我们必须解决的问题。聚乙二醇其化学结构如下
权利要求
1.一种青蒿素或其衍生物静脉注射用缓释脂肪乳剂，其特征在于，配方组成如下(1) 青蒿素或其衍生物，其用量为0.1%-20%，(2)植物油，用量为5%-30%，(3)卵磷脂， 用量为0.3%-3%，(4)聚乙二醇磷脂衍生物，用量为0.02%-8%，(5)缓释剂，用量为 0% -10%, (6)稳定剂，用量为0-0.6%, (7)等渗剂，用量为0. 5-5%, (8)维生素E，用量为 0-1%, (9)鳌合剂，用量为0-1%。
2.按照权利要求1的脂肪乳剂，其中所说的青蒿素或其衍生物，选自青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚中的任一种或多种混合物；
3.按照权利要求1的脂肪乳剂，其中所说的植物油选自大豆油、茶油、麻油、中长链脂肪酸酯、橄榄油、莪术油、薏米仁油、大蒜油、红花油、花椒油、川芎油、青蒿油、沙棘油、冬青油、月见草油、当归油、生姜油、荆芥油、连翘油、桉叶油、紫苏油、陈皮油、牡荆油、玫瑰油、蓖麻油、薄荷油、茵陈油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾叶油、 苏子油、姜黄油、白千层油、熏衣草油、木香油、广藿香油、马鞭草油、苦艾油、香紫苏油、苍术油、香桃木油、柠檬油、枳实油、丁香罗勒油、红紫苏叶油、术(松)榴油、椰子油、砂仁油、橄榄油、香茅油、香叶油、香薷草油、留兰香油、杜杉油、广霍香油、苏合香油、黑加伦油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黄柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香柠檬油、白檀油、胡萝卜籽油、柏木叶油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蔻油、洋葱油、檀香油、万寿菊油、百里香油、依兰油中的任一种或多种混合物；
4.按照权利要求1的脂肪乳剂，其中所说的卵磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂。
5.按照权利要求1的脂肪乳剂，其中所说的聚乙二醇磷脂衍生物选自聚乙二醇-脑磷脂衍生物、聚乙二醇-胆固醇衍生物、聚乙二醇-二-脂肪酸甘油酯衍生物、聚乙二醇-脂肪酸酯衍生物、聚乙二醇-脂肪胺衍生物、聚乙二醇-脂肪醇衍生物。
6.按照权利要求1的脂肪乳剂，其中所说的缓释剂选自明胶、葡聚糖、白蛋白、甲壳素、聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸、聚丙交酯乙交酯、聚己内酯 聚羟丁酸中的任一种或几种。
7.按照权利要求1的脂肪乳剂，其中所说的稳定剂选自油酸、油酸钾盐、油酸钠盐、吐温80、F68中的任一种或几种。
8.按照权利要求1的脂肪乳剂，其中所说的等渗剂选自甘油、葡萄糖、木糖醇中的任一种或几种。
9.按照权利要求1的脂肪乳剂，其中所说的鳌合剂选自EDTA或其它阳离子络合剂。
10.按照权利要求1的脂肪乳剂，其组成如下青蒿素或其衍生物50-200mg大豆油50-150g卵磷脂5-15g油酸钠0.2-0.6g聚乙二醇-磷脂2-6g 。甲壳素0.5-1.5g维生素E5-15ml甘油15-25g注射用水加至IOOOml
全文摘要
本发明涉及静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳的配方及制备，包含的主要组分有(1)青蒿素及其衍生物(2)作为乳剂油相，(3)作为乳剂表面活性剂的卵磷脂，(4)作为乳剂制剂稳定剂、乳化剂、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物，(5)作为药物缓释剂的明胶、葡聚糖、白蛋白等，(6)油酸或油酸盐，(7)作为乳剂等渗剂的甘油、葡萄糖等，(8)作为抗氧化剂的维生素E，(9)作为控制金属离子的络合物。
文档编号A61K47/44GK102258467SQ20111018760
公开日2011年11月30日 申请日期2011年7月6日 优先权日2011年7月6日
发明者卢婷利, 王惟娇, 王汝涛, 赵雯, 陈涛, 马玉樊 申请人:西安力邦制药有限公司