专利名称：一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物。
背景技术：
头孢哌酮钠是第三代头孢菌素类药的代表，其通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，属于内酰胺类抗生素，与其它第三代头孢菌素相比具有抗菌谱广、抗菌作用强、 毒性低、疗效好、过敏反应少等优点，所以从上市以来，在临床上得到广泛的应用。他唑巴坦钠除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是他唑巴坦对由内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。他唑巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，并且他唑巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。由于他唑巴坦可与某些青霉素结合蛋白相结合，因此敏感菌株可能对头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的敏感性较单用头孢哌酮时更强。由于他唑巴坦难溶于水，现有技术中将他唑巴坦制成钠盐，但他唑巴坦钠对温度比较敏感，其制剂需存放在0 5°C的环境中，对运输和储存的条件非常苛刻，在长期的存放过程中，他唑巴坦钠容易因为其热不稳定而发生降解，致使其和头孢哌酮钠的组合物制剂稳定性差、有关物质含量较多、药品的质量不可控，不利于患者的安全用药。专利CN101696212A公开了一种高纯度的他唑巴坦钠化合物，具体的，通过一种精制方法，提高了他唑巴坦钠原料药的纯的，采用该方法得到的他唑巴坦钠精制品的纯度达到99. 8%以上。该方法试图通过提高他唑巴坦钠的纯度来减少其制剂中的有关物质，但是并未解决他唑巴坦钠因其自身稳定性差而导致有关物质含量增多的问题。专利CN101890022A公开了一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，由以下重量份计数的组分制成头孢哌酮钠4 8份、他唑巴坦钠1份、脂质体膜材2 8份、附加剂0. 5 2份、冻干支持剂2. 5 7. 5份和抗氧剂0 2份。专利CN101912403A公开了一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂， 由头孢哌酮钠、他唑巴坦钠、PLA、司盘60、甘油单硬脂酸酯、葡萄糖组成，采用喷雾干燥法制备了微球。专利CN101632677A公开了一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物混悬粉针剂， 包含头孢哌酮钠4份、他唑巴坦钠1份、乳化剂5 30份、助乳化剂1 15份和冻干支持剂1 40份。并进一步公开了其在制备治疗膀胱炎的药物中的用途。上述专利均未能解决头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物稳定性差、有关物质含量多、质量不可控的问题。有鉴于此，特提成本技术方案。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，该药用组合物具有稳定性高、有关物质含量较少、质量可控等优点，提高了患者的用药安全。
为实现本发明的目的，采用如下技术方案一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，以重量份计，所述药物组合物包括头孢哌酮钠4 8份和他唑巴坦钠1份；所述他唑巴坦钠用粉末X射线衍射测定法测定，以 2 θ 士0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6. 9° ,10. 5°、11.4°、16. 6° ,19. 2°、 22.7°、27.0° ,29. 7° ,33. 5°处显示出特征衍射峰。以重量份计，优选所述的药物组合物包括头孢哌酮钠4份和他唑巴坦钠1份。以重量份计，优选所述的药物组合物包括头孢哌酮钠8份和他唑巴坦钠1份。所述的药物组合物还包括抗氧剂和防腐剂；所述抗氧剂、防腐剂的种类和用量的选择均可由本领域技术人员参考现有技术，或者经过简单的实验来获得所适合的辅料，辅料的选用不以和药物组合物发生反应、不影响药物疗效为前提。所述抗氧化剂优选包括焦亚硫酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、抗坏血酸、亚硫酸钠或硫代硫酸钠；所述防腐剂优选为苯甲酸钠、苯甲酸钾、乙醇、山梨酸、山梨酸钾、丙二醇、丙三醇、 异丙醇或丙酸钠中的一种或几种组合。与现有技术提供的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物相比，本发明提供的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物中辅料的种类和用量少，降低了辅料带来的杂质的种类和含量，大大降低了药物组合物的安全风险。本发明提供的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物为粉针剂。本发明提供的药物组合物粉针剂可以参考现有技术中的制备方法，本发明优选的制备方法为(1)在无菌操作室内按处方量准确称取无菌头孢哌酮钠、无菌他唑巴坦钠和无菌的药用辅料，混勻；(2)无菌分装于抗生素玻璃瓶中；(3)加塞、轧盖；(4)成品包装入库并送检。本发明提供的药物组合物中活性成分他唑巴坦钠的制备方法为所述的他唑巴坦钠的制备方法为将N，N-二甲基甲酰胺与丙酮以1 3 1的体积比配制成混合溶剂，取他唑巴坦钠原料药，加入N，N-二甲基甲酰胺与丙酮的混合溶剂，搅拌至全部溶解，用醋酸将溶液的PH调至5. 0 5. 5，将溶液进行磁处理，处理完的溶液中加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中加入环己烷，过滤，得到滤饼，用丙酮洗涤滤饼，再减压干燥2 4h，即得白色微晶粉末。上述制备方法中，将N，N-二甲基甲酰胺与丙酮以3 1的体积比配制成混合溶剂。上述制备方法中，所述的磁处理为将溶液以7 15m/s的速度流动通过0. 5T的
直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直。上述制备方法中，所述的N，N_ 二甲基甲酰胺/丙酮的混合溶剂与环己烷的体积比为4 6 1。为了进一步提高制剂产品质量，本发明还可优选在脱色过滤后，再次使用超滤膜过滤ο
采用现有技术合成或重结晶得到的他唑巴坦钠稳定性差，根据本发明提供的上述方法重结晶得到的他唑巴坦钠具有非常好的稳定性。由于同一种固态化合物，由于内部固态结构不同，导致其晶格能不同，从而导致其物理性能也不同，进而影响到该固态化合物的稳定性。据于此，发明人试图通过改变他唑巴坦钠的内部固态结构，从而提高他唑巴坦钠的稳定性。本发明的发明人经过反复的实验，不断改变结晶方法以及包括温度、溶剂、pH、混合溶液的处理手段、反溶剂等结晶条件，最终在以N，N-二甲基甲酰胺与丙酮以1 3 1 的体积比配制成溶剂，溶液经过磁处理，以环己烷为反溶剂下结晶，得到一种白色微晶粉末状他唑巴坦钠。现有技术提供的他唑巴坦钠为无定形，其熔程为140_147°C，他唑巴坦钠分子不受晶格限制，其稳定性较差；而本发明提供了的他唑巴坦钠为晶体，熔点为158 160°C，其 X-RD谱中具有特征衍射峰，他唑巴坦钠分子受晶格的束缚，具有较高的晶格能。稳定性实验表明，与现有技术提供的他唑巴坦钠相比，采用本发明重结晶方法得到的他唑巴坦钠晶体具有非常好的稳定性；与现有技术提供的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物相比，本发明提供的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物也具有非常好的稳定性，提高了患者的用药安全。本发明提供的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物具有如下优点(1)药物组合物稳定性好、有关物质少，质量可控、对储存和运输的环境的容忍性强；(2)药物组合物的安全性高。
图1为本发明实施例1提供的他唑巴坦钠X-射线粉末衍射图。
具体实施例方式以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。实施例1本发明提供的他唑巴坦钠的制备方法为将N，N_ 二甲基甲酰胺与丙酮以3 1的体积比配制成混合溶剂，取他唑巴坦钠原料药100g，加入N，N- 二甲基甲酰胺与丙酮的混合溶剂850ml，搅拌至全部溶解，用醋酸将溶液的pH调至5. 5。将溶液以10m/S的速度流动通过0. 5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直。待溶液经过一次磁处理后，加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中加入5100ml环己烷，过滤，得到滤饼，用丙酮洗涤滤饼，再减压干燥4h，即得白色微晶粉末。收率为90. 5%，采用高效液相色谱分析，纯度为 99. 85%, mp :158 160°C。采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400II元素分析仪，元素分析(％ )计算值为 C(53. 33), H(4. 25), 0(17.76)，N(12. 44), Na(5. 10)，S(7. 12)；元素分析(% )测定值 C(53. 36)，H(4. 21)，0(17. 78)，N(12. 45)，Na(5. 07)，S(7. 13)。
使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图(见图1)中特征峰在2 θ处 6.9° ,10. 5° ,11. 4° ,16. 6° ,19. 2° ,22. 7° ,27. 0° ,29. 7° ,33. 5° 显示。实施例2本发明提供的他唑巴坦钠的制备方法为将Ν，Ν_ 二甲基甲酰胺与丙酮以1 1的体积比配制成混合溶剂，取他唑巴坦钠原料药100g，加入N，N_ 二甲基甲酰胺与丙酮的混合溶剂1050ml，搅拌至全部溶解，用醋酸将溶液的pH调至5. 0。将溶液以7m/s的速度流动通过0. 5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直。待溶液经过一次磁处理后，加入活性碳脱色，过滤，再次0. 22 μ m超滤膜过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中加入4200ml环己烷， 过滤，得到滤饼，用丙酮洗涤滤饼，再减压干燥2h，即得白色微晶粉末。收率为89. 7%，采用高效液相色谱分析，纯度为99. 91%, mp 158 1600C0采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400II元素分析仪，元素分析结果与实施例1的
结果一致。使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。实施例3本发明提供的他唑巴坦钠的制备方法为将Ν，Ν_ 二甲基甲酰胺与丙酮以2 1的体积比配制成混合溶剂，取他唑巴坦钠原料药100g，加入N，N- 二甲基甲酰胺与丙酮的混合溶剂900ml，搅拌至全部溶解，用醋酸将溶液的pH调至5. 3。将溶液以15m/s的速度流动通过0. 5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直。待溶液经过一次磁处理后，加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中加入5100ml环己烷，过滤，得到滤饼，用丙酮洗涤滤饼，再减压干燥2 4h，即得白色微晶粉末。收率为89. 1%，采用高效液相色谱分析， 纯度为 99. 87%, mp :158 160°C。采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400II元素分析仪，元素分析结果与实施例1的
结果一致。使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。实施例4头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物粉针的制备方法在无菌操作室内准确称取无菌头孢哌酮钠800g、本发明制备的无菌他唑巴坦钠200g，混勻；按每瓶含头孢哌酮钠0. Sg、 他唑巴坦钠0. 2g的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。实施例5头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物粉针的制备方法在无菌操作室内准确称取无菌头孢哌酮钠800g、本发明制备的无菌他唑巴坦钠100g，混勻；按每瓶含头孢哌酮钠0. Sg、 他唑巴坦钠0. Ig的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。实施例6头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物粉针的制备方法在无菌操作室内准确称取无菌头孢哌酮钠1200g、本发明制备的无菌他唑巴坦钠200g，混勻；按每瓶含头孢哌酮钠 1. 2g、他唑巴坦钠0. 2g的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。实施例7头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物粉针的制备方法在无菌操作室内准确称取无菌头孢哌酮钠800g、本发明制备的无菌他唑巴坦钠100g、亚硫酸氢钠lg，混勻；按每瓶含头孢哌酮钠0. Sg、他唑巴坦钠0. Ig的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。实施例8头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物粉针的制备方法在无菌操作室内准确称取无菌头孢哌酮钠800g、本发明制备的无菌他唑巴坦钠100g、苯甲酸钠lg，混勻；按每瓶含头孢哌酮钠0. Sg、他唑巴坦钠0. Ig的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。实施例9头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物粉针的制备方法在无菌操作室内准确称取无菌头孢哌酮钠800g、本发明制备的无菌他唑巴坦钠100g、亚硫酸氢钠lg、苯甲酸钠Ig,混勻；按每瓶含头孢哌酮钠0. Sg、他唑巴坦钠0. Ig的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。实验例1本试验例检测了本发明制备的他唑巴坦钠中有关物质的含量表1他唑巴坦钠晶体的含量及有关物质的检验结果
权利要求
1.一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于，以重量份计，所述药物组合物包括头孢哌酮钠4 8份和他唑巴坦钠1份；所述他唑巴坦钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ 士0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6. 9°、10.5°、11.4°、16.6°、 19.2°、22. 7° ,27. 0° ,29. 7° ,33. 5° 处显示出特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量份计，所述的药物组合物包括头孢哌酮钠4份、他唑巴坦钠1份。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量份计，所述的药物组合物包括头孢哌酮钠8份、他唑巴坦钠1份。
4.根据权利要求1 3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括抗氧剂和防腐剂；所述抗氧化剂优选包括焦亚硫酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、抗坏血酸、亚硫酸钠或硫代硫酸钠；所述防腐剂优选为苯甲酸钠、苯甲酸钾、乙醇、山梨酸、山梨酸钾、丙二醇、丙三醇、异丙醇或丙酸钠中的一种或几种组合。
5.根据权利要求1 3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为粉针剂。
6.根据权利要求1 5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的他唑巴坦钠的制备方法为将N，N-二甲基甲酰胺与丙酮以1 3 1的体积比配制成混合溶剂，取他唑巴坦钠原料药，加入N，N-二甲基甲酰胺与丙酮的混合溶剂，搅拌至全部溶解，用醋酸将溶液的PH调至5. 0 5. 5，将溶液进行磁处理，处理完的溶液中加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中加入环己烷，过滤，得到滤饼，用丙酮洗涤滤饼，再减压干燥2 4h，即得白色微晶粉末。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，将N，N-二甲基甲酰胺与丙酮以 31的体积比配制成混合溶剂。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的磁处理为将溶液以7 15m/s的速度流动通过0. 5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的N，N-二甲基甲酰胺与丙酮组成的混合溶剂与环己烷的体积比为4 6 1。
全文摘要
本发明涉及一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，以重量份计，所述药物组合物包括头孢哌酮钠4～8份和他唑巴坦钠1份；所述他唑巴坦钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°、10.5°、11.4°、16.6°、19.2°、22.7°、27.0°、29.7°、33.5°处显示出特征衍射峰。该药用组合物具有稳定性高、有关物质含量较少、质量可控等优点，提高了患者的用药安全。本发明还涉及具有上述特征衍射峰技术特征的他唑巴坦钠的制备方法。
文档编号A61K31/431GK102274233SQ20111026024
公开日2011年12月14日 申请日期2011年9月5日 优先权日2011年9月5日
发明者周晓东, 夏智红 申请人:周晓东