专利名称：注射用兰索拉唑冻干粉针剂及制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域。更具体涉及一种兰索拉唑冻干粉针剂，同时还涉及一种兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，按该发明制备的注射用兰索拉唑冻干粉针剂在临床上可用于治疗反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等。兰索拉唑(Lansoprazole)是继奥美拉唑之后的第二个质子泵抑制剂型的抗溃疡药，结构上与奥美拉唑类似，由于引入了氟原子，其在化学稳定性和治疗作用上都优于奥美拉唑。本品由血液进入壁细胞内后，在酸性条件下被活化并与质子泵的(Η+/Κ+)-ΑΤΡ酶的筑基结合，抑制酶的活性从而抑制酸分泌。在临床上主要用于①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤。本发明所述的兰索拉唑(国外商品名为PREVACID")的化学名为2_ [ [ [3_甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑。具有如下的化学结构式该药物为类白色至淡黄褐色的结晶性粉末，无臭，对光和热均不稳定，遇空气也易变质；在氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在乙酸乙酯中微溶，在水中不溶，且在酸性溶液中易转变成亚磺酸胺衍生物，因而本品不宜直接口服，需将其制备成肠溶制剂后使用或制备成注射剂使用。由于其水溶液也不稳定，不能高温灭菌，因而只能制备成粉针剂使用。由此可见，为了满足口服疗法不适用的患者需求，只宜将其开发成粉针剂使用，但必须首先解决该产品在水溶液中的溶解性、稳定性及复溶性等问题。据报道，采用常规处方和工艺制备的兰索拉唑冻干粉针剂在复溶时其可见异物和不溶性微粒均偏高，特别是在临床使用过程中和大输液配伍时会有大量细小微粒出现，因而引起毛细血管阻塞和静脉炎，影响了临床用药安全。美国FDA批准上市的兰索拉唑冻干粉针剂(商品名为PREVACID" I. V.)规定了本品在临床使用时必须通过1. 2um的一次性的微孔滤膜过滤器进行过滤以除去所产生的不溶性微粒，这样使用不很方便，同时也增加了使用成本。日本专利JP 2005200409(A)首先公开了“一种兰索拉唑注射剂”采用兰索拉唑 30m，甘露醇(赋形剂、骨架)60mg和葡甲胺(稳定剂)IOmg组成的冻干粉针剂，并证明了处方中加入l_15mg的EDTA 二钠络合剂可以增加其复溶效果，降低复溶时不溶性微粒数目。 但该专利并没有研究静脉注射剂处方中加入EDTA 二钠络合剂在临床使用时可能产生的风险。而EDTA在静脉注射会明显降低使用者的血钙。中国专利CN1660091 (申请号200410036486. 0)公开了 “兰索拉唑可供注射的冻
背景技术：
干组合物及其制作方法”其处方组成为兰索拉唑30-60份，辅料中助溶剂2-20份、稳定剂碱性氨基酸5-50份，水0. 3-8. 5份。所用的稳定剂碱性氨基酸为精氨酸，可以使兰索拉唑沉淀析晶的时间延长，在生产全过程中不出现析晶，以提高产品质量。但据文献报道精氨酸在碱性条件不稳定，容易分解形成有毒的尿素，从而增加临床使用中的不良反应。中国专利CN1660092(申请号200410065853. X公开了 “注射用兰索拉唑钠制剂及其制备方法”其处方组成为兰索拉唑钠10 50、赋形剂甘露醇5 50、PH调节剂磷酸二氢钠5 50、抗氧化剂亚硫酸氢钠5 50。试验表明，该处方工艺并没有解决兰索拉唑生产及使用过程中的稳定性问题，同时因加入抗氧化剂亚硫酸氢钠也会增加静脉注射时的不良反应。中国专利CN1709M8(申请号200510040368. 1)公开了一种含有乙二胺四乙酸 (EDTA)和/或其盐的兰索拉唑冻干粉针剂及其制备方法。由活性成分兰索拉唑、稳定剂 EDTA、赋形剂、pH调节剂、注射用水配制而成，其原料各组分的重量份配比为兰索拉唑1、 稳定剂0. 05-0. 5、赋形剂1-10、pH调节剂1-2、注射用水余量，该处方工艺存在的问题与日本专利 JP 2005200409 (A)类似。中国专利CN101057846(申请号200610025754.8)公开了“注射用兰索拉唑及其制备方法”，它包括(1) 10-50重量份兰索拉唑；(2) 2-20重量份葡甲胺；(3) 1-5重量份氢氧化钠；(4) 20-100重量份甘露醇。该处方工艺也没能解决溶液的稳定性和复溶的问题。中国专利CN181(^44(申请号200610045935. 7)公开了 “兰索拉唑钠冻干针剂及其制备方法”，是以兰索拉唑钠为活性成分，添加甘露醇或葡甲胺作为赋形剂，所述的兰索拉唑钠与赋形剂的重量配比为兰索拉唑钠15 30g、赋形剂5 50g。该处方工艺同中国专利CN101057846类似，同样没能解决溶液的稳定性和复溶性的问题。中国专利 CN101129368(申请号:200710147351. 5)和中国专利 CN101874789A(申请号201010221999.4)公开了“含有兰索拉唑的冻干粉针”，包括兰索拉唑1份，赋形剂 0. 05 50份，聚乙二醇0. 1 10份；该冻干粉针的制备方法包括称取兰索拉唑，加入至注射用水中，加入PH调节剂调节溶液pH值为10 12. 5，搅拌至溶液中的兰索拉唑完全溶解， 加入聚乙二醇、赋形剂，补加注射用水至全量，定量灌装于西林瓶中，冷冻干燥；该发明的冻干粉针可以时解决溶解度和复溶性的问题。但处方中加入的聚乙二醇容易产生溶血现象， 也没有真正解决其稳定问题。中国专利CN101313895(申请号200810122761.9)公开了“一种兰索拉唑冻干粉针剂”，其制备过程为取兰索拉唑加入注射用水和碱搅拌使其溶解并混勻，析晶过滤，测定含量后调节滤液PH值，并用注射用水定容，用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，灌装，部分加塞，装盘，冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装。按处方工艺制备的产品也没有解决复溶的问题。中国专利CN101502493(申请号200910064447. 4)公开了 “一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法”，通过预先制备高纯度兰索拉唑钠盐，除去兰索拉唑原料合成和储存过程引入的杂质以及辅料尤其是氢氧化钠中的杂质，避免了杂质带入注射用兰索拉唑粉针剂，减少不溶性微粒，提高了注射用兰索拉唑的产品质量和储存稳定性，临床使用安全性高，不良反应少。但按处方工艺制备的产品同样没有解决溶液的稳定性和复溶性的问题。中国专利CN1012^136(申请号200810001185.2)公开了“一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制备方法”，所述冻干粉由质量比为3 1 18 22的兰索拉唑葡甲胺甘露醇组成。该处方工艺存在的问题同中国专利CN1810244类似。中国专利CN101756898A(申请号:201010106353. 1)公开了 “一种注射用兰索拉唑钠混悬制剂及其新应用”，是由兰索拉唑钠、乳化剂、载体材料、抗氧化剂、赋形剂组成，其中所述乳化剂为泊洛沙姆188、脂肪酸山梨坦60、聚山梨酯80、硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯中的两种或更多种组成的复合乳化剂。优选地本发明的兰索拉唑钠混悬制剂由兰索拉唑钠4份、乳化剂3 5份、载体材料2 4份、抗氧化剂1 2份、赋形剂3 4份组成， 其中所述泊洛沙姆188与脂肪酸山梨坦60、聚山梨酯80、硬脂酸甘油酯或单硬脂酸甘油酯的质量比例为4 2 1。按该处方工艺制备的样品不方便临床使用。同时因为加入了过多辅料，也增加了临床使用的风险。中国专利CN101^9065A(申请号:201010198253. 6)公开了 “注射用兰索拉唑组合物冻干粉”，其中主料兰索拉唑、葡甲胺、甘露醇、亚硫酸氢钠和乙二胺四乙酸二钠的比例为 3 0. 1 1 1 20 0.01 0.5 0. 01 0. 5 ；优选为 3 0. 5 1 10 20 0.1 0.3 0. 05 0. 3 ；更优选为3 1 20 0. 2 0. 2。该处方工艺与日本专利JP 2005200409 (A)存在类似问题，同时增加的亚硫酸氢钠也会增加临床使用的不良反应。
发明内容
鉴于现有技术的不足以及兰索拉唑的特殊理化性质，需要找到一种配方及制备方法，同时解决兰索拉唑制备成针剂时的溶解性、稳定性、复溶性以及临床使用中的安全性问题，造福广大患者。本发明的目的是在于提供了一种兰索拉唑冻干粉针剂，以解决兰索拉唑的溶解性、稳定性、复溶性以及临床使用中的安全性问题。本发明的另一个目的是在于提供了一种兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，以缩短冻干时间、防止溶液的PH下降及不溶性微粒析出。申请人:通过研究表明在按照常规的处方和工艺制备兰索拉唑冻干粉针剂的过程中，兰索拉唑冻干前的溶液随放置时间的增加会出现含量下降，PH下降及不溶性微粒增加的现象，但按照美国药典(USP 32-NF27)采用高效液相色谱法对法其中有关物质及分解产物进行检测时并没明显增加；将制备好的兰索拉唑冻干粉针剂加入0. 9%氯化钠输液或 5%葡萄糖输液复溶时，所得溶液也会随放置时间的增加会出现含量下降，pH下降，不溶性微粒增加的现象。申请人将析出的不溶性微粒用0. 22 μ m的微孔滤膜过滤后，用水洗涤数次，然后再用乙醇将析出的不溶性微粒溶解，用高效液相色谱-质谱法对其分析，结果表明所析出的不溶性微粒为兰索拉唑。由此可见要想解决兰索拉唑冻干粉针剂在制备过程中及在使用过程中析出结晶 (不溶性微粒)的问题，必须参考其特殊化学性质，从处方和工艺方面进行分析解决。众所周知，兰索拉唑在水中不溶，其分子结构中含有一个活泼氢，在碱性条件下可被金属离子取代生成金属盐，如与氢氧化钠反应生成钠盐。这也是兰索拉唑在水溶液中加入氢氧化钠的增溶原理，但兰索拉唑与兰索拉唑钠在水溶液中存在如下化学平衡
权利要求
1.一种兰索拉唑冻干粉针剂，它由下述重量份的原料配制 原料重量份兰索拉唑30份增溶剂3. 3 4. 5份稳定剂10 200份；所述的增溶剂为氢氧化钠；所述的稳定剂为氨基丁三醇；制备ー种兰索拉唑冻干粉针剂的方法，其步骤是(a)兰索拉唑无菌溶液的配制称取氢氧化钠，先加注射用水溶解并制成约l%g/ml的溶液；称取兰索拉唑，搅拌下将 兰索拉唑加入上述氢氧化钠溶液中，搅拌，另分别称赋形剂和稳定剂，加入到兰索拉唑溶液 中，搅拌使溶解，补充注射用水至足量，按总重量加入0. 1 0. 5%g/ml的活性炭，搅拌观-34 分钟，过滤除炭，药液经过0. 45 ym的微孔滤膜精滤至澄明，測定含量和pH值为10. 5 12 后，再经ニ级0. 22 y m的微孔滤膜的組合过滤系统对药液作除菌过滤，制成无菌溶液； (b)注射用兰索拉唑唑冻干粉针剂的制备①分装在无菌条件下，将步骤a中无菌溶液分装于灭菌西林瓶中；②预冻先将冻干箱温度降至1 5°C，将分装好的药品溶液置冻干机中平衡观-34分 钟后，冷却至-40°C以下进行预冷，使药液凝成固态，时间4-6小时；③升华干燥捕水器的温度为_45°C时开始抽真空，真空抽至9-11 时开始升温，控制 药品温度为-40 -20°C，耗时14-16小时；④再干燥药品干燥后，进行第二次干燥，控制药品温度为0 25°C并在25°C保温干燥 3-5小时；⑤加塞轧盖冻干结束后，取出样品，在100级层流罩下，加盖丁基胶塞；然后轧铝盖， 灯检，贴标签，抽样进行成品检验，即得。
2.根据权利要求1所述的ー种兰索拉唑冻干粉针剂，其特征在于 原料重量份兰索拉唑30份增溶剂3. 5 4. 3份稳定剂20 180份。
3.根据权利要求1所述的ー种兰索拉唑冻干粉针剂，其特征在于 原料重量份兰索拉唑30份增溶剂3. 8 4. 1份稳定剂40 160份。
4.根据权利要求1所述的ー种兰索拉唑冻干粉针剂，其特征在于 原料重量份兰索拉唑30份增溶剂4份稳定剂150份。
5.根据权利要求1所述的一种兰索拉唑冻干粉针剂，其特征在于所述的赋形剂为甘露醇、葡萄糖、乳糖或氯化钠中的一种或2-4种任意混合。
全文摘要
本发明公开了注射用兰索拉唑冻干粉针剂及制备方法，它由以下原料配制兰索拉唑、增溶剂和稳定剂，其步骤是(a)兰索拉唑无菌溶液的配制称取氢氧化钠，先加注射用水溶解；搅拌，加入活性炭，过滤除炭，制成无菌溶液；(b)注射用兰索拉唑唑冻干粉针剂的制备①分装在无菌条件下，将无菌溶液分装于灭菌西林瓶中；②预冻将分装好的药品溶液置冻干机中平衡，冷却，药液凝成固态；③升华干燥捕水器抽真空，升温，控制药品温；④再干燥控制药品温度，保温干燥；⑤加塞轧盖冻干结束后，即得。效果好，不溶性微粒低，临床使用时可与更多的输液配伍也不会产生沉淀析出。可用于治疗反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡。
文档编号A61K9/19GK102302463SQ20111028155
公开日2012年1月4日 申请日期2011年9月21日 优先权日2011年9月21日
发明者刘万忠, 刘伟华, 刘萍萍 申请人:湖北荷普药业股份有限公司