专利名称：一种治疗乳腺增生的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗乳腺增生的中药制剂及其制备方法，属于医药制剂技术领域。
背景技术：
乳腺增生是指乳腺上皮和纤维组织增生，乳腺组织导管和乳小叶在结构上的退行性病变及进行性结缔组织的生长，其发病原因主要是由于内分泌激素失调。乳腺增生是女性最常见的乳房疾病，据调查约有70% 85%的女性都有不同程度的乳腺增生，近年来该病呈现发病率逐年上升、发病人群越来越低龄化的趋势，已多见于20 45岁的女性，或占育龄妇女的30% 45%，不但表现为增厚的乳叶和结节性颗粒，乳房胀痛及乳头溢乳等三大症状和体征，而且其存在癌变的可能，不能掉以轻心，日常生活要注重预防和积极治疗。传统中医认为它是由于郁怒伤肝、思虑伤脾、气滞血淤、痰凝成核所致，中医学称之为“乳癖”。治疗上宜采用疏肝解郁、活血化瘀、软坚散结、补肾调冲等方法，可一法单用， 也可数法合用。用中医药的方法来解决乳腺增生问题越来越受到重视，中药在乳腺增生治疗上，有以下优势1.防治效果显著；2.无毒副作用；3.无手术创伤；4.患者复发率低。因此，用中医药来解决临床上乳腺增生问题已成为发展的新动向，能够达到标本兼治，副作用小的绝对优势，对此类药物的研制与开发有着广阔的发展前景。介于此，我们先后申请了发明专利并获得了授权，申请号为02153458. 6专利申请文件中，主要是从制剂处方，剂型制备工艺等方面进行保护，本发明是在此基础上进行大量的实验研究，进一步提高工艺制备方法，改变药物给药剂型，以提高药物疗效、增加药物稳定性及提升药物生物利用度为目的，而创造性的研制成功的一种治疗乳腺增生的速效中药滴丸剂。滴丸是由药物和固体基质加热熔融成溶液、混悬液或乳浊液后，滴入不相混溶的冷凝液中，由于表面张力作用使液滴收缩并冷凝成丸而得的一种速效剂型。由于药物在基质中呈分子状态、胶体状态或者微粉状结晶，为高度分散状态，而基质为水溶性的，则可增加或改善药物的溶解性能，加快药物的溶出速度和吸收速度，从而达到高效、速效的作用。 近些年来，随着我国医药工业的迅猛发展，在滴丸剂品种的研究、开发及生产方面，取得了很大的成就，这种新剂型在临床中的应用越来越广泛，尤其是中药滴丸制剂的问世，给中医药能够治疗急症、迅速发挥作用奠定了厚实的基础，其高效、安全的巨大优势，显著地突出了中药滴丸剂的强劲势头。
发明内容
本发明目的在于提供一种质量稳定、疗效可靠、生物利用度高的治疗乳腺增生的中药滴丸剂。本发明的另一目的在于提供该中药滴丸剂的制备方法，该方法中各制备步骤设计合理，参数选取科学，工艺稳定，制得的中药滴丸剂经过相应的临床疗效试验研究，结果表明该中药滴丸剂疗效稳定、有效、可靠、迅速。本发明的中药滴丸剂的原料组成为炙柴胡84份、炒白芍84份、炙香附63份、玄参84份、昆布105份、瓜蒌63份、夏枯草105份、牡蛎84份、当归63份、猫爪草84份、黄芩 63份、丹参84份、土贝母42份、山慈菇21份、全蝎21份、牡丹皮84份。本发明的中药滴丸剂的制备工艺按下述步骤实现的(1)取炙香附、牡丹皮、炙柴胡、当归4味药材，加水浸泡后，水蒸汽蒸馏提取挥发油，收集挥发油用环糊精包合后备用，水液滤过，滤液备用；(2)将全蝎、土贝母粉碎成细粉备用；(3)取玄参、瓜蒌、夏枯草、丹参、黄芩加入一定浓度乙醇回流提取，提取液滤过后合并，滤液回收乙醇后浓缩成清膏备用；(4)取昆布、牡蛎、猫爪草、炒白芍、山慈菇加水煎煮提取，提取液滤过后合并，滤液(5)将上述(1)和中水提取后的滤液合并，加入乙醇使含醇量达一定浓度，冷藏，滤过，滤液浓缩成清膏后，与C3)中所得的清膏混合并浓缩干燥成干膏粉，加入( 中所得的细粉和适宜的基质、助溶剂后，混勻，再加入(1)中的挥发油包合物，搅拌均勻后，选用合适的冷凝剂及滴制条件，滴制而成。本发明的中药滴丸剂具体由以下步骤制备而成A.原料组成炙柴胡84份、炒白芍84份、炙香附63份、玄参84份、昆布105份、 瓜蒌63份、夏枯草105份、牡蛎84份、当归63份、猫爪草84份、黄芩63份、丹参84份、土贝母42份、山慈菇21份、全蝎21份、牡丹皮84份；B.将上述A中16味中药原料，按下述步骤操作(1)取炙香附、牡丹皮、炙柴胡、当归4味药材，加入与药材重量比为8 12倍量的水浸泡后，用水蒸汽蒸馏提取挥发油1 3次，每次1 2h，收集挥发油用重量比为2 6 倍量的环糊精包合后备用，水液滤过，合并滤液备用；(2)将全蝎、土贝母粉碎成细粉备用；(3)取玄参、瓜蒌、夏枯草、丹参、黄芩5味药材，加入与药材重量比为6 10倍量、 浓度为50 80%乙醇，加热回流提取2 3次，每次0. 5 池，滤过，滤液合并后，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1. 0 1. 3的清膏备用；(4)取昆布、牡蛎、猫爪草、炒白芍、山慈菇5味药材，加入与药材重量比为6 10 倍量水，加热煎煮提取2 3次，每次0. 5 池，滤过，滤液备用；(5)将上述(1)和(4)中水提取后的滤液合并，加入乙醇使含醇量达60-80%，冷藏24h，滤过，滤液浓缩成相对密度为1. 0 1. 3清膏后，与C3)中所得的清膏混合并浓缩干燥成干膏粉，加入( 中所得的细粉和适宜的基质、助溶剂后，混勻，再加入(1)中的挥发油包合物，搅拌均勻后，选用合适的冷凝剂及滴制条件，滴制而成。本发明优选技术方案是由以下步骤制备而成A.原料组成炙柴胡84份、炒白芍84份、炙香附63份、玄参84份、昆布105份、 瓜蒌63份、夏枯草105份、牡蛎84份、当归63份、猫爪草84份、黄芩63份、丹参84份、土贝母42份、山慈菇21份、全蝎21份、牡丹皮84份；B.将上述A中16味中药原料，按下述步骤操作
(1)取炙香附、牡丹皮、炙柴胡、当归4味药材，加入与药材重量比为10倍量的水浸泡后，用水蒸汽蒸馏提取挥发油2次，每次1. 5h，收集挥发油用重量比为4倍量的环糊精包合后备用，水液滤过，合并滤液备用；(2)将全蝎、土贝母粉碎成细粉备用；(3)取玄参、瓜蒌、夏枯草、丹参、黄芩5味药材，加入与药材重量比为8倍量、浓度为70%乙醇，加热回流提取2次，每次lh，滤过，滤液合并后，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1. 2的清膏备用；(4)取昆布、牡蛎、猫爪草、炒白芍、山慈菇5味药材，加入与药材重量比为8倍量的水，加热煎煮提取2次，每次1. 5h,滤过，滤液备用；(5)将上述⑴和(4)中水提取后的滤液合并，加入乙醇使含醇量达70%，冷藏 Mh，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.2的清膏后，与C3)中所得的清膏混合并浓缩干燥成干膏粉，加入O)中所得的细粉和适宜的基质及助溶剂后，混勻，再加入(1)中的挥发油包合物，搅拌均勻后，选用合适的冷凝剂及滴制条件，滴制而成。上述技术方案中所述的基质选用的是聚乙二醇类、泊洛沙姆、羟甲基淀粉钠、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、虫蜡、氢化植物油中的一种或者几种的混合物；助溶剂所选用的是丙二醇或吐温-80 ；冷凝剂所选用的是液体石蜡、二甲基硅油、植物油、水、不同浓度的乙醇溶液中的一种或者几种的混合物。上述技术方案中优选的基质为聚乙二醇4000 聚乙二醇6000 = 55% 45%，助溶剂是丙二醇，冷凝液是二甲基硅油；滴制条件为滴制温度为80°C，滴头直径为2mm，冷凝剂选择二甲基硅油，冷凝温度0°C ；滴速为50滴/分钟，滴距为6cm。本发明技术方案在实际的研究过程当中，相比于在先申请的专利02153458. 6，主要具有以下创造性的有益技术效果(1)提取工艺方面1.重视药材挥发油的提取利用本发明组方由炙柴胡、炒白芍、炙香附等16味中药材组成，其中炙香附、牡丹皮、 炙柴胡、当归4味药材中均含有大量的挥发油类及水溶性有效成分，因此，先将其进行水蒸气蒸馏法提取挥发油后，并用适量的环糊精包合以保证其稳定性和均一性，提取后的水液留用。另外，考虑到药材不宜长时间加热提取，以免有效成分受热时间过长而遭到破坏，因而最好能在提取挥发油的同时也兼顾好水溶性成分的提取，故放弃传统的长时间(一般3 小时以上)连续提取挥发油的方式，采用1-3次短时间提取挥发油的工艺，在数次更换新鲜溶媒的基础上达到高效提取挥发油类、水溶性类有效成分的目的，从而增强药物疗效，同时减少操作步骤，提高提取效率。2.重视独特药材的处理本发明处方中，全蝎属于动物药，较为希贵，具有息风镇痉，攻毒散结，通络止痛功效，其有效成分主要为蝎毒素类动物蛋白，加热提取时易遭到破坏；土贝母具有软坚散结， 消肿止痛，解毒之功效，为治疗乳痈之要药。因此将两者粉碎成细粉，打粉入药以最大限度的发挥其有效成分的作用。另外，还能够起到“药辅合一”的作用，充分体现了中药制剂制备的灵活度和创新性。3.根据不同药材有效成分的物理特性细化分类提取
经过大量工艺筛选研究发现，在治疗乳腺增生疾病方面，昆布、牡蛎、炒白芍、猫爪草、山慈菇含有水溶性有效成分偏多，适宜用水煎煮提取；玄参、瓜蒌、夏枯草、丹参、黄芩含有大量的醇溶性有效物质，再结合中药滴丸剂载药量小的缺点，因此，我们采用醇提方式； 这样既可以达到有效成分的富集作用，又能够节约能源，最终达到高效的用药目的。(2)临床应用方面由于本发明内容是在申请号为02153458. 6基础上改进而来，因此我们在临床研究阶段重点考察与该公开技术方案的对比。由于两者处方组成及比例相同的中药制剂制备工艺，本着平行、合理、节约的对比实验原则，我们在研究中还得考虑摒除剂型不同带来疗效不同的必然干扰，在比较二者药材提取纯化工艺中的药效差异基础上，还考虑最终制剂间的差异性，我们比较均以最佳制备工艺为代表来说明问题，即其中两组分别按照各自的最佳提取工艺方案制成干膏粉，临用前用蒸馏水配制成水液进行服用；另外两组分别按照各自的最佳提取工艺方案制备成剂型服用。具体内容如下1.资料与方法1. 1临床资料本实验共纳入300例患者，随机分为五组，其中本发明药物水液组62例，申请号 02153458. 6水液组63例，空白对照组60例，本发明药物制剂组58例；申请号02153458. 6 制剂组57例。年龄在20-55岁，平均(35.对士4. 25)岁，五组患者年龄分布无显着性差异。 乳房疼痛采用0-10数字强度分级法第一级不痛(0分)；第二级轻度疼痛(1-3分)；第三级中度疼痛分)；第四级重度疼痛(7-9分)；第五级极度疼痛(10分)。患者的疼痛级别由患者圈在相应的数字上，结果见表1和表2。表1五组患者用药前乳房肿块长径比较
权利要求
1.一种治疗乳腺增生的中药制剂，其特征在于它是由下述工艺制备而成A.原料组成炙柴胡84份、炒白芍84份、炙香附63份、玄参84份、昆布105份、瓜蒌 63份、夏枯草105份、牡蛎84份、当归63份、猫爪草84份、黄芩63份、丹参84份、土贝母 42份、山慈菇21份、全蝎21份、牡丹皮84份；B.将上述A中16味中药原料，按下述步骤操作(1)取炙香附、牡丹皮、炙柴胡、当归4味药材，加水浸泡后，水蒸汽蒸馏提取挥发油，收集挥发油用环糊精包合后备用，水液滤过，滤液备用；(2)将全蝎、土贝母粉碎成细粉备用；(3)取玄参、瓜蒌、夏枯草、丹参、黄芩加入一定浓度乙醇回流提取，提取液滤过后合并， 滤液回收乙醇后浓缩成清膏备用；(4)取昆布、牡蛎、猫爪草、炒白芍、山慈菇加水煎煮提取，提取液滤过后合并，滤液备用；(5)将上述(1)和(4)中水提取后的滤液合并，加入乙醇使含醇量达一定浓度，冷藏，滤过，滤液浓缩成清膏后，与(3)中所得的清膏混合并浓缩干燥成干膏粉，加入O)中所得的细粉和适宜的基质、助溶剂后，混勻，再加入(1)中的挥发油包合物，搅拌均勻后，选用合适的冷凝剂及滴制条件，滴制而成。
2.如权利要求1所述的一种治疗乳腺增生的中药制剂，其特征在于它是由下述工艺制备而成(1)取炙香附、牡丹皮、炙柴胡、当归4味药材，加入与药材重量比为8 12倍量的水浸泡后，用水蒸汽蒸馏提取挥发油1 3次，每次1 2h，收集挥发油用重量比为2 6倍量的环糊精包合后备用，水液滤过，合并滤液备用；(2)将全蝎、土贝母粉碎成细粉备用；(3)取玄参、瓜蒌、夏枯草、丹参、黄芩5味药材，加入与药材重量比为6 10倍量、浓度为50 80 %乙醇，加热回流提取2 3次，每次0. 5 2h，滤过，滤液合并后，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1. 0 1. 3的清膏备用；(4)取昆布、牡蛎、猫爪草、炒白芍、山慈菇5味药材，加入与药材重量比为6 10倍量水，加热煎煮提取2 3次，每次0. 5 池，滤过，滤液备用；(5)将上述(1)和中水提取后的滤液合并，加入乙醇使含醇量达60-80%，冷藏 24h,滤过，滤液浓缩成相对密度为1. 0 1. 3清膏后，与( 中所得的清膏混合并浓缩干燥成干膏粉，加入( 中所得的细粉和适宜的基质、助溶剂后，混勻，再加入(1)中的挥发油包合物，搅拌均勻后，选用合适的冷凝剂及滴制条件，滴制而成。
3.如权利要求2所述的一种治疗乳腺增生的中药制剂，其特征在于它是由下述工艺制备而成(1)取炙香附、牡丹皮、炙柴胡、当归4味药材，加入与药材重量比为10倍量的水浸泡后，用水蒸汽蒸馏提取挥发油2次，每次1. 5h，收集挥发油用重量比为4倍量的环糊精包合后备用，水液滤过，合并滤液备用；(2)将全蝎、土贝母粉碎成120目细粉备用；(3)取玄参、瓜蒌、夏枯草、丹参、黄芩5味药材，加入与药材重量比为8倍量、浓度为 70%乙醇，加热回流提取2次，每次lh，滤过，滤液合并后，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1. 2的清膏备用；(4)取昆布、牡蛎、猫爪草、炒白芍、山慈菇5味药材，加入与药材重量比为8倍量的水， 加热煎煮提取2次，每次1.证，滤过，合并滤液备用；(5)将上述(1)和⑷中水提取后的滤液合并，加入乙醇使含醇量达70%，冷藏Mh，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.2的清膏后，与(3)中所得的清膏混合并浓缩干燥成干膏粉， 加入O)中所得的细粉和适宜的基质及助溶剂后，混勻，再加入(1)中的挥发油包合物，搅拌均勻后，选用合适的冷凝剂及滴制条件，滴制而成。
4.如权利要求1所述的治疗乳腺增生的中药制剂的制备方法，其特征在于A.原料组成炙柴胡84份、炒白芍84份、炙香附63份、玄参84份、昆布105份、瓜蒌 63份、夏枯草105份、牡蛎84份、当归63份、猫爪草84份、黄芩63份、丹参84份、土贝母 42份、山慈菇21份、全蝎21份、牡丹皮84份；B.将上述A中16味中药原料，按下述步骤操作(1)取炙香附、牡丹皮、炙柴胡、当归4味药材，加水浸泡后，水蒸汽蒸馏提取挥发油，收集挥发油用环糊精包合后备用，水液滤过，滤液备用；(2)将全蝎、土贝母粉碎成细粉备用；(3)取玄参、瓜蒌、夏枯草、丹参、黄芩加入一定浓度乙醇回流提取，提取液滤过后合并， 滤液回收乙醇后浓缩成清膏备用；(4)取昆布、牡蛎、猫爪草、炒白芍、山慈菇加水煎煮提取，提取液滤过后合并，滤液备用；(5)将上述(1)和(4)中水提取后的滤液合并，加入乙醇使含醇量达一定浓度，冷藏，滤过，滤液浓缩成清膏后，与(3)中所得的清膏混合并浓缩干燥成干膏粉，加入O)中所得的细粉和适宜的基质、助溶剂后，混勻，再加入(1)中的挥发油包合物，搅拌均勻后，选用合适的冷凝剂及滴制条件，滴制而成。
5.如权利要求4所述的治疗乳腺增生的中药制剂的制备方法，其特征在于(1)取炙香附、牡丹皮、炙柴胡、当归4味药材，加入与药材重量比为8 12倍量的水浸泡后，用水蒸汽蒸馏提取挥发油1 3次，每次1 2h，收集挥发油用重量比为2 6倍量的环糊精包合后备用，水液滤过，合并滤液备用；(2)将全蝎、土贝母粉碎成细粉备用；(3)取玄参、瓜蒌、夏枯草、丹参、黄芩5味药材，加入与药材重量比为6 10倍量、浓度为50 80%乙醇，加热回流提取2 3次，每次0. 5 2h，滤过，滤液合并后，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1. 0 1. 3的清膏备用；(4)取昆布、牡蛎、猫爪草、炒白芍、山慈菇5味药材，加入与药材重量比为6 10倍量水，加热煎煮提取2 3次，每次0. 5 池，滤过，滤液备用；(5)将上述(1)和中水提取后的滤液合并，加入乙醇使含醇量达60-80%，冷藏 24h,滤过，滤液浓缩成相对密度为1. 0 1. 3清膏后，与( 中所得的清膏混合并浓缩干燥成干膏粉，加入( 中所得的细粉和适宜的基质、助溶剂后，混勻，再加入(1)中的挥发油包合物，搅拌均勻后，选用合适的冷凝剂及滴制条件，滴制而成。
6.如权利要求5所述的治疗乳腺增生的中药制剂的制备方法，其特征在于(1)取炙香附、牡丹皮、炙柴胡、当归4味药材，加入与药材重量比为10倍量的水浸泡后，用水蒸汽蒸馏提取挥发油2次，每次1. 5h，收集挥发油用重量比为4倍量的环糊精包合后备用，水液滤过，滤液备用；(2)将全蝎、土贝母粉碎成细粉备用；(3)取玄参、瓜蒌、夏枯草、丹参、黄芩5味药材，加入与药材重量比为8倍量、浓度为 70%乙醇，加热回流提取2次，每次lh，滤过，滤液合并后，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1. 2的清膏备用；(4)取昆布、牡蛎、猫爪草、炒白芍、山慈菇5味药材，加入与药材重量比为8倍量的水， 加热煎煮提取2次，每次1. 5h,滤过，滤液备用；(5)将上述(1)和⑷中水提取后的滤液合并，加入乙醇使含醇量达70%，冷藏Mh，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.2的清膏后，与(3)中所得的清膏混合并浓缩干燥成干膏粉， 加入( 中所得的细粉和适宜的基质、助溶剂后，混勻，再加入(1)中的挥发油包合物，搅拌均勻后，选用合适的冷凝剂及滴制条件，滴制而成。
7.如权利要求4-6任一权利要求所述的治疗乳腺增生的中药制剂的制备方法，其特征在于所选用的基质是聚乙二醇类、泊洛沙姆、羟甲基淀粉钠、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、 单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、虫蜡、氢化植物油中的一种或者几种的混合物。
8.如权利要求4-6任一权利要求所述的治疗乳腺增生的中药制剂的制备方法，其特征在于所选用的助溶剂是丙二醇或吐温-80。
9.如权利要求4-6任一权利要求所述的治疗乳腺增生的中药制剂的制备方法，其特征在于所选用的冷凝剂是液体石蜡、二甲基硅油、植物油、水、不同浓度的乙醇溶液中的一种或者几种的混合物。
10.如权利要求6所述的治疗乳腺增生的中药制剂的制备方法，其特征在于所选用的基质为聚乙二醇4000 聚乙二醇6000 = 55% 45%，助溶剂是丙二醇，冷凝液是二甲基硅油；滴制条件为滴制温度为80°C，滴头直径为2mm，冷凝剂选择二甲基硅油，冷凝温度 O0C ；滴速为50滴/分钟，滴距为6cm。
全文摘要
本发明涉及一种治疗乳腺增生的中药制剂及其制备方法，由炙柴胡84份、炒白芍84份、炙香附63份、玄参84份、昆布105份、瓜蒌63份、夏枯草105份、牡蛎84份、当归63份、猫爪草84份、黄芩63份、丹参84份、土贝母42份、山慈菇21份、全蝎21份、牡丹皮84份16味中药材作为原料，按照一定的工艺进行提取纯化后，加入与药剂学上可接受的辅料，制备而成的一种中药制剂。本发明所述的中药制剂具有制备工艺简单可行、安全有效、药理药效作用显著的特点。
文档编号A61P15/14GK102319361SQ20111028568
公开日2012年1月18日 申请日期2011年9月23日 优先权日2011年9月23日
发明者赵涛 申请人:陕西步长制药有限公司