专利名称：表面两性聚合物和低聚物的眼耳科组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及适用于治疗或预防眼耳感染的表面两性抗微生物聚合物和低聚物的抗微生物组合物。本发明也涉及采用该组合物用于治疗和/或预防眼耳感染的方法。
背景技术：
在遍及世界的范围内，细菌耐药性是一个显著的普遍的健康问题。多重耐药性在许多人类病原中已经很常见(参见，例如，Hiramatsu et al. , J. Antimicrob. Chemother., 1998,40,311-313 和 Montecalvo et al. , Antimicro. Agents Chemother. ,1994,38, 1363-1367)，耐药性医院感染的发生率正在以迅速的速率升高。例如，在一些美国医院， 医院病原如乳酸肠球菌(E. faecium)和约氏不动杆菌物种，已经招致了多重耐药性决定因素，实际上采用当前抗微生物药剂是不可治疗的。细菌耐药性现在已经达到迅速发展的比例，人们将其归因于抗生素治疗的各种滥用，包括过度使用(Monroe et al. , Curr. Opin. Microbiol. , 2000, 3,496-501),低剂量水平的不正确剂量给药(Guillemot et al., JAMA, 1998，279，365-370)以及作为抗微生物生长促进剂在动物食品中的误用(Lathers， J. Clin. Pharmacol.，2002，42，587-600)。而且，生化恐怖主义的威胁已经提供了另一个开发新型抗生素的动力，尤其是对抗很难开发耐细菌菌株的抗生素。药物科学协会通过集中开发新型抗生素药物而应对这种挑战。然而，许多这种工作都针对合成已知药物的类似物，例如头孢菌素和喹诺酮，尽管这些可以潜在地在一段短时间内起作用，但是也将不可避免地遇到细菌耐药性问题而变得无效。因此，通过新型机制作用的治疗有效抗微生物药将会提供经济性的以及人类健康性的受益。系列天然抗微生物肽的非肽模拟物已经开发出来，它们属于聚合物、低聚物和含有非天然构建块的小分子。参见文献Tew et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. ,2002, 99, 5110-5116 ；Arnt et al. , J. Polym. Sci. , Part A, 2004,42, 3860-3864 JPLiu et al.， Angew Chem. Int. Ed. Engl. ,2004,43,1158-1162。许多这些化合物制备起来显著地比天然抗微生物肽和肽模拟物要更小，要更容易，最短的这些低聚物具有小分子药物的典型分子量。它们具有抗菌肽(爪蟾抗菌肽)相同的作用机理，具有高度的强效和广谱的活性，能杀死革兰氏阳性、革兰氏阴性和耐抗生素病原。相对于抗微生物肽，非肽模拟物对于人类红细胞毒性显著较低，制备起来更加廉价，但却更稳定。参见，例如，美国公开的专利申请US 2006-0041023A1、US 2004-0202639A1、US 2005-0287108A1 和 US 2006-0024264A1 以及美国专利 7，173，102。对于这些基于采用抗微生物剂而比现存的抗关键(key)眼耳病原药剂更有效但却不易于产生这些病原抗性的治疗组合物和方法而言，非常需要进行改进。具体而言，对于治疗耳部感染尤其是细菌感染的有效组合物和方法，存在大量需求。在孩童中采用口服抗细菌剂治疗耳部感染，已经限制了效能，而产生病原对口服给药抗细菌药剂抗性的严重危险。因此，对于改进的耳眼抗微生物组合物，尤其是对于用于治疗耳眼感染而不易于被眼和/或耳病原产生抗性并能有效治疗已经对现存抗微生物剂产生抗性的眼耳病原的广谱抗微生物药剂，仍存需要。
发明内容
本发明提供了抗微生物的两性聚合物和低聚物或式I、II、IV、V和VI或其可接受盐或溶剂化物的组合物，R1--[-X-A1-Y-X-A2-Y--Jm ^(I)
R1--[-X-A1-X-Y-A2-Y--Jm K」(II)
R1--[-X-A1-X-Z-Y-A2--Y Zlffl F:2 (IV)
R1--[-A1-W-A2-W-Jm-R,2(V)
A-⑶过-(D)ml-H(VI)其中R'.R^A^A^A.B.Da^Y^Z.ff.m.ml和nl如以下的定义，包括能够给药而治
疗或预防人类或动物中眼耳感染的抗微生物组合物。本发明中有用的两性聚合物和低聚物包括但不限于，式I和II的聚酰胺和聚酯化合物，其中X是0、NR3或S，Y是C = 0、C = S或SOyA1和A2是用一种或多种极性的和/或非极性的基团适当取代的芳香性、杂芳香性或脂族残基；式IV的聚脲、聚氨基甲酸酯和聚碳酸酯化合物，其中X和Y是O、NR3或S，Z是C = O、C = S或S02，A1和A2是用一种或多种极性的和/或非极性的基团适当取代的芳香性、杂芳香性或脂族残基。在本发明中有用的还有两性聚芳基和聚芳炔基聚合物和式V的低聚物，其中W是-CH2-、-CH2-CH2-, -CH = CH-或-C = C-, A1和A2是用一种或多种极性的和/或非极性的基团适当取代的芳香性、杂芳香性残基；以及式VI的无规甲基丙烯酸酯共聚物，其中R1和R2是适于特定聚合物或低聚物的端基，定义如下。本发明涉及一种眼科或耳科组合物，包括式IIa的低聚物R1-X-A1-X-Y-A2-Y-X-A1-X-R2 (IIa)或其可接受的盐或溶剂化物，其中X 是 NR8、O、S 或-N(R8)N(Rs)-;而丫是 C = 0、C = S 或 O = S = O ;其中 R8 是氢或
烧基;A1和A2独立地是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基，其中A1和A2独立地用一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非极性(NPL)基团，或一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团的组合可选地取代；R1是极性基团(PL)或非极性基团(NPL);且R2是R1 ;NPL 是非极性基团-(NR3，) qlNPL-UNPL- (CH2)pNPL_ (NR3，，) q2NPL-R4，，其中:R3、R3’和R3”独立地为氢、烷基或烷氧基；R4和R4’独立地为氣、烧基、稀基、块基、环烧基、芳基或杂芳基，其中任意Iv都可选地用一个或多个烷基或卤素基团取代；
Um 要么不存在，要么为 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR3、_C( = O)-、_C( = 0) -N = N-NR3-、-C( = 0)-NR3-N = N-, -N = N-NR3-、-C( = N-N(R3)2)-、-C( = NR3)-、_C( = 0) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R3O-, -R3S-, -S-C = N-或-C ( = 0) -NR3-O-, 其中具有两个化学非等效端基的基团都能够采取两种可能的取向；-(CH2)pm-亚烷基链可选地用一个或多个烷基、氨基或羟基取代，或者是不饱和的；pNPL 为 O 至 8 ;qlNPL 和 q2NPL 独立地为 O、I 或 2 ;PL是选自卤素、羟基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和_(NR5’ ) qlPL-UPL-(CH2)ppl-(NR5^ )q2PL-V 的极性基团，其中R5、R5’和R5”独立地为氢、烷基或烷氧基；U11 要么不存在，要么为 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR5、_C( = O)-、_C( = 0) -N = N-NR5-、-C( = 0)-NR5-N = N-、-N = N-NR5-、-C( = N-N(R5)2)-、-C( = NR5)-、_C( = 0) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R5O-, -R5S-, -S-C = N-或-C ( = 0) -NR5-O-, 其中含有两个化学非等效端基的基团能够采取两种可能的取向；V为硝基、氛基、氣基、轻基、烧氧基、烧硫基、烧氣基、_■烧基氣基、其中P为I至4 的-NH(CH2)pNH2、-N (CH2CH2NH2) 2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙、芳基、杂环基或杂芳基，其中任意一个都可选地用氨基、卤素、氰基、硝基、羟基、其中P 为 I 至 4 的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、氨磺酰基、 氨烷氧基、氨烷硫基、低级酰氨基或苄氧基羰基中的一个或多个取代；所述-(CH2)pa-亚烷基链可选地用一个或多个氨基或羟基取代，或是不饱和的；pPL 为 O 至 8 ;和qlPL 和 q2PL 独立地为 O、I 或 2 ;以及一种眼科或耳科可接受的赋形剂。在一种实施方式中，X是NR8且Y是C = O。在一种实施方式中，X是NH且Y是C = O。在一种实施方式中，A1和A2独立地为可选取代的邻_、间-或对-亚苯基。在一种实施方式中，AJPA2中之一是邻_、间-或对-亚苯基，而A1和A2中的另一个是邻_、间-或对-杂亚芳基。在一种实施方式中，其中所述杂亚芳基是亚吡啶基、亚嘧啶基或亚吡嗪基。在一种实施方式中，A1和A2独立地是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基， 以及(DA1和A2之一是由一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团取代的，而A1和A2中的另一个是未取代的；或(U)A1和A2之一是由一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团取代的，而A1和A2中的另一个是由一个或多个极性(PL) 基团取代的。在一种实施方式中，(DA1和A2之一是由一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL) 基团取代的，而A1和^中的另一个是未取代的；或(U)A1和A2之一是由一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL)基团取代的，而A1和^中的另一个是由一个或两个极性(PL)基团取代的。
在一种实施方式中，R1是氢或极性基团(PL)。在一种实施方式中，R1是-UpL-(CH2)ppJ^在一种实施方式中，俨要么不存在，要么为0、5、順、-((=0)0-或-((=0) ；pPL 为O至6 ;且V是氨基、氨烷基、脒基、胍基、芳基或杂芳基，用一个或多个氨基、胍基、脒基 (amidino)或齒素基团可选取代。在一种实施方式中，f是氢或用一个或多个烷基或卤素基团可选取代的烷基。在一种实施方式中，R4'是氢、C1-Cltl烷基、C3-C18支化烷基、C2-C10烯基、C2-Cltl炔基或C6-Cltl芳基。在一种实施方式中，Unpl不存在，或是O、S、NH、-C( = O)-、-C( = O) O-、-R3S-或-R3O-。在一种实施方式中，pNPL是O至6，且qlNPL和q2NPL为O或I。在一种实施方式中，pNPL是O至4。在一种实施方式中，NPL是用一个或多个齒素基团可选取代的C1-C6烧基。在一种实施方式中，PL为-(NR5 ’ )卿夺(CH2) pPL- (NR5" ) q2PL_V。在一种实施方式中，R5、R5’和R5"是氢、C「C6烷基或C1-C6烷氧基。在一种实施方式中，Upl不存在，或是 O、S、NR5, -C( = O)-、-C( = O)-N = N-NH-, -C ( = O) -NH-N = N-、-N = N-NH-, -C ( = N-N(R5)2)-' -C ( = NR5)-, _C( = O) O-、-R5S-或-R5O-,其中 R5 为氧。在一种实施方式中，V是硝基、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6 烷氨基、C1-C6 二烷基氨基、其中P为I至4的-NH (CH2)pNHy-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基 (amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙、C6-C10芳基、杂环基或杂芳基,其中任一个用氨基、卤素、氰基、硝基、羟基、其中P为I至4的-NH (CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2) 2、脒基(amidino)、 胍基、脒基(guanyl)、氨磺酰基、氨烷氧基、低级酰氨基或苄氧基羰基中的一个或多个可选取代。在一种实施方式中，其中所述杂芳基是吲哚基、3H-吲哚基、IH-异吲哚基、喷唑基、苯并噁唑基、吡啶基或2-氨基吡啶基，所述杂环基团是哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基或吗啉基。在一种实施方式中，V是氨基、C1-C6烷氨基、其中P为I至4的-NH(CH2) PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)或胍基，其中任何一个用氨基、卤素、氰基、 硝基、羟基、其中 P 为 I 至4 的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、脒基(guanyl)、 胍基或氨烷氧基中的一个或多个可选取代。 在一种实施方式中，pPL是O至6，且qlPL和q2PL为O或I。在一种实施方式中，X是NR8，Y是C = 0;其中R8是氢或(C「C4)烷基A1和A2独立地是可选取代的亚苯基或可选取代的亚嘧啶基，其中A1用一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团取代，而A2用一个或多个极性(PL)基团取代或是未取代的# 是极性基团(PL);且 R2 是 R1 ；NPL 是非极性基团-(NR3，)qlNPL-UNPL- (CH2) pNPL- (NR3 “)q2m_R4’， 其中R4和R4’独立地为氢或可选地用一个或多个烷基或卤素基团取代的烷基；Um要么不存在，要么是O、S、NR3或_C( = 0)- ；pNPL为O至6 ;q INPL和q2NPL为O ;PL是极性基团-(NR5’) qlPL-UPL- (CH2) pPL- (NR5’) q2PL-V,其中Upl 要么不存在，要么是 O、S、NR5 或-C ( = 0)-;V是氨基、烧氨基、二烧基氨基、其中P为I至4的-NH (CH2) pNH2、-N(CH2CH2NH2) 2、重氮氨基、 脒基或胍基，其中任意一个用氨基、齒素、其中P为I至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、 脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、氨磺酰基、氨烧氧基、氨烧硫基或低级酰氨基中的一个或多个可选取代；pPL为O至8 ;和qlPL和q2PL为O ;以及一种眼科或耳科可接受的赋形剂。在一种实施方式中，A1是用一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL)基团取代的亚苯基，而A2是未取代的亚嘧啶基或用一个或两个极性(PL)基团取代的亚嘧啶基；NPL是 R4’，其中R4’是用一个或多个卤素基团可选取代的(C「C6)烷基；PL是-UpL-(CH2)pa-V,其中 Upl是O或S ;V是氨基、脒基(amidino)或胍基；且pPL为O至6 ;以及一种眼科或耳科可接受的赋形剂。因此，本发明涉及眼科组合物，其含有本文中公开的有效量的式I的抗微生物聚合物或低聚物，或其可接受盐或溶剂化物，以及眼科可接受的赋形剂。本发明也涉及眼科组合物，其含有本文中公开的有效量的式II的抗微生物聚合物或低聚物，或其可接受盐或溶剂化物，以及眼科可接受的赋形剂。在一些实施方式中，式 II的抗微生物低聚物具有本文中公开的式IIa的结构。本发明进一步涉及一种眼科组合物，其含有本文中公开的有效量的式IV的抗微生物聚合物或低聚物，或其可接受盐或溶剂化物，以及眼科可接受的赋形剂。在一些实施方式中，式IV的抗微生物低聚物具有本文中公开的式IVa、式IVb或IVc的结构。本发明也涉及眼科组合物，其含有本文中公开的有效量的式V的抗微生物聚合物或低聚物，或其可接受盐或溶剂化物，以及眼科可接受的赋形剂。在一些实施方式中，式V 的抗微生物低聚物具有本文中公开的式Va的结构。本发明也涉及眼科组合物，其含有本文中公开的有效量的式VI的抗微生物无规聚合物或低聚物，或其可接受盐或溶剂化物，以及眼科可接受的赋形剂。本发明也涉及一种抗微生物眼科组合物，该组合物含有a)以治疗和/或预防动物眼睛的微生物感染的有效量的本文中公开的式I、式II、式Ila、式IV、式IVa、式IVb、式 IVc、式V、式Va或式VI的抗微生物低聚物，或其药物可接受盐或溶剂化物；和b)眼科可接受的赋形剂，其中组合物适用于向眼睛的一个或多个组织给药。本发明也涉及适用于治疗或预防动物眼睛微生物感染的眼科组合物，其中改进之处包括当向眼睛的一个或多个组织给药该组合物时在组合物中采用治疗或预防所述感染有效量的本文中公开的式I、式II、式Ila、式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式V、式Va或式VI 的抗微生物低聚物，或其可接受盐或溶剂化物。本发明也涉及本文中公开的任何眼科组合物，其中该组合物适用于向动物眼睛的一个或多个组织局部给药。本发明也涉及本文中公开的任何眼科组合物，其中该组合物是以选自由溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏和适用于眼部植入的固体制品组成的组的形式。本发明也涉及本文中公开的任何眼科组合物，其中所述低聚物在组合物中的存在浓度为约O. OIwt %至约20wt%。本发明也涉及本文中公开的任何眼科组合物，其中眼科可接受的赋形剂选自防腐剂、稳定剂、抗氧剂、消炎剂、增稠剂和延长低聚物在眼组织中停留时间的药剂，或它们的任意组合。本发明也涉及本发明的化合物和组合物在制备用于治疗或预防人类或动物眼和/ 或耳感染的药物中的应用。在本发明眼科组合物的一些实施方式中，防腐剂选自苯汞基盐、硫柳汞、稳定化的二氧化氯、季铵化合物、咪唑烧基脲、尼泊金(paraben)、苯氧乙醇、氯苯氧乙醇、苯氧丙醇、 氯丁醇、氯甲酚、苯乙醇和山梨酸及其盐，或其任意组合。在一些实施方式中，抗氧剂选自抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和乙酰半胱氨酸。在一些实施方式中，稳定剂为螯合剂诸如例如EDTA 二钠盐。在一些实施方式中，增稠剂选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和甘油。在一些实施方式中，眼科组合物进一步含有附加的眼科可接受的赋形剂。附加的眼科可接受的赋形剂选自缓冲剂、增溶剂、表面活性剂、润滑剂和眼科可接受的盐，或其任
意组合。在一些实施方式中，眼科组合物进一步含有其它药物。其它药物选自消炎剂、抗微生物剂、麻醉剂和抗过敏剂。本发明进一步涉及治疗或预防动物眼部的微生物感染的方法，包括向需要治疗或预防的动物眼中给药有效量的本发明眼科组合物。本发明也涉及通过向一个或多个眼组织给药抗微生物眼科组合物而治疗或预防动物眼部微生物感染的方法，其中该组合物含有治疗或预防该感染有效量的本文中所公开的式I、式II、式Ila、式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式V、式Va或式VI的抗微生物低聚物。在本发明方法的一些实施方式中，抗微生物眼科组合物局部给药到动物眼的一个或多个组织。在本发明方法的一些实施方式中，眼科组合物是以选自溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏和适用于眼部植入的固体制品的形式。在其它实施方式中，眼科组合物每日给药 2至4次。在还有的其它实施方式中，眼科组合物中的低聚物存在于组合物中的浓度为约 O. O Iwt % 至约 20wt %。在本发明方法的一些实施方式中，微生物眼部感染是细菌感染。例如，在一些实施方式中，细菌感染是由葡萄状球菌、链球菌、肠道球菌、芽孢杆菌、棒状杆菌、莫拉菌、嗜血杆菌、沙雷氏菌属、假单胞菌或奈瑟菌属所引起的。在其它实施方式中，微生物感染是真菌感染。例如，在一些实施方式中，真菌感染是由曲霉或镰刀菌属引起的。在还有的其他实施方式中，微生物感染是病毒感染。例如，在一些实施方式中，病毒感染是由疱疹病毒引起的。在本发明方法的一些实施方式中，眼部感染选自细菌性角膜炎、细菌性结膜炎和角膜溃疡。本发明也涉及耳科组合物，含有有效量的式I、式II、式IV、式V或式VI的抗微生物低聚物或聚合物，或其可接受的盐或溶剂化物，以及耳可接受的赋形剂。本发明也涉及抗微生物耳科组合物，该组合物含有a)以治疗和/或预防动物耳部微生物感染有效量的式I、式II、式Ila、式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式V、式Va或式VI的抗微生物低聚物，或其药物可接受盐或溶剂化物jPb)耳可接受的赋形剂，其中组合物适用于向耳部一个或多个组织给药。本发明也涉及适用于治疗或预防动物耳部微生物感染的耳科组合物，该组合物包括当向耳部一个或多个组织给药该组合物时，以治疗或预防所述感染有效量的本文中公开的式I、式II、式Ila、式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式V、式Va或式VI的抗微生物低聚物， 或其可接受盐或溶剂化物。 本发明也涉及本文中公开的任何耳科组合物，其中该组合物适用于向动物耳部一个或多个组织局部给药。本发明也涉及本文中公开的任何耳科组合物，其中该组合物是以选自由溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏和适用于耳部植入的固体制品组成的组的形式。本发明也涉及本文中公开的任何耳科组合物，其中聚合物或低聚物在耳科组合物中的存在浓度为约O. Olwt%至约20wt%。本发明也涉及本文中公开的任何耳科组合物，其中耳科可接受的赋形剂选自防腐剂、稳定剂、抗氧剂和增稠剂，或其任意组合。在本发明耳科组合物的一些实施方式中，防腐剂选自苯汞基盐、硫柳汞、稳定化的二氧化氯、季铵化合物、咪唑烷基脲、尼泊金、苯氧乙醇、氯苯氧乙醇、苯氧丙醇、氯丁醇、氯甲酚、苯乙醇和山梨酸及其盐，或其任意组合。在一些实施方式中，抗氧剂选自抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和乙酰半胱氨酸。在一些实施方式中，稳定剂为螯合剂诸如例如EDTA 二钠盐。在一些实施方式中，增稠剂选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和甘油。在一些实施方式中，耳科组合物进一步含有附加的耳科可接受的赋形剂。附加的耳科可接受的赋形剂选自缓冲剂、增溶剂、表面活性剂、润滑剂和眼科可接受的盐，或其任
意组合。在一些实施方式中，耳科组合物进一步含有其它药物。其它药物选自消炎剂、抗微生物剂、麻醉剂和抗过敏剂。本发明进一步涉及治疗或预防动物耳部微生物感染的方法，该方法包括向需要治疗或预防的动物耳部给药有效量的本发明耳科组合物。本发明也涉及通过向耳部一个或多个组织给药抗微生物耳科组合物而治疗或预防动物耳部微生物感染的方法，其中该组合物含有治疗或预防这种感染有效量的本文中所公开的式I、式II、式Ila、式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式V、式Va或式VI的抗微生物低聚物。在本发明方法的一些实施方式中，抗微生物耳科组合物局部给药到动物耳部的一个或多个组织。在本发明方法的一些实施方式中，耳科组合物是以选自溶液、悬浮液、乳液、凝胶、 软膏和适用于耳部植入的固体制品的形式。在其它实施方式中，耳科组合物每日给药2至4 次。在还有的其它实施方式中，耳科组合物中的聚合物或低聚物存在的浓度为约O. Olwt % 至约20wt% ο在本发明方法的一些实施方式中，微生物耳部感染是细菌感染。在其它实施方式中，微生物感染是真菌感染。在还有的其他实施方式中，微生物感染是病毒感染。在本发明方法的一些实施方式中，耳部感染选自外耳炎和中耳炎。
具体实施例方式本发明提供了能够用于治疗或预防人和动物中眼耳感染的两性抗微生物聚合物和/或低聚物的组合物。本发明也提供使用这种组合物治疗或预防人和动物中眼耳感染的方法。在本发明中有用的抗微生物聚合物和低聚物是式I、II、IV、V和VI的聚合物和低聚物RH-X-A1-Y-X-A2-Y-Jm-R2(I)
RH-X-A1-X-Y-A2-Y-Jm-R2(II)
R1- [-X-A1-X-Z-Y-A2-Y-Z] m-R2 (IV)
R1-[A1-W-A2-W-J11,-R2(V)
A- (B)nl-(D)ml-H(VI)或其可接受的盐或溶剂化物，其中R^R^ApAyA'B'Da'Y'ZJ'numl和nl定义如下。在本发明中有用的聚合物和低聚物能够采用两性结构构型而使分子极性和非极性区域分隔到不同的空间区域。这种电荷分离，或表面两性，构成了对这些聚合物和低聚物所观察到的抗微生物活性的基础，使之能够用作抗微生物剂。式I、II、和IV的聚合物和低聚物一般用作抗微生物剂，描述于美国公开专利申请US 2006-0041023A1和美国专利 7，173，102中。式V的的聚合物和低聚物一般用作抗微生物剂，描述于美国公开专利申请 US 2004-0202639A1和US 2005-0287108A1中。式VI的无规共聚物一般用作抗微生物剂， 描述于美国公开专利申请US 2006-0024264A1中。在本发明中采用的聚合物和低聚物起初设计用于模拟宿主防御肽的抗微生物活性，因为其广谱活性、快速杀细菌活性和产生细菌耐药性的发生率非常低而潜在地激发出治疗剂作用，但是其提出了许多显著的药物问题，包括系统毒性和生产的困难性和成本高昂性，以至于严重地阻碍了其作为治疗剂使用的临床使用进程。式I、II和IV的许多低聚物与其天然生成的配对物(对应物)相比，是显著更小的且更易于制备。它们具有爪蟾抗菌肽(一种天然宿主防御肽)相同的作用机理，与爪蟾抗菌肽的作用大致等效而作用广谱也相当。然而，本发明的非肽聚合物和低聚物对于人体红血球毒性显著较低，制备更低廉，而预计在体内更加稳定。本发明公开了含有抗微生物的表面两性聚合物和低聚物的眼耳组合物。聚合物一般定义为由分子量中多分散性的单体子单元组装的合成化合物，最常见地是通过一锅合成法(one-pot synthetic procedure)制备的。本文中所用的术语“聚合物”是指含有许多重复单元或单体的大分子。该术语包括其由单一类型的单体形成的均聚物和由两种或多种不同单体形成的共聚物。在共聚物中，单体可以随机分布(无规共聚物)，在交替模式(交替共聚物)，或成段块(嵌段共聚物)。本发明的聚合物要么是均聚物，要么是交替共聚物， 具有约2单体单元至约500单体单元，平均分子量为约300道尔顿至约1，000, 000道尔顿， 或约400道尔顿至约120，000道尔顿。优选的聚合物是具有约5至约100单体单元，平均分子量为约1，000道尔顿至约25，000道尔顿的聚合物。本文中所用的术语“低聚物”是指具有所定义的序列和分子量的均聚物。固相有机化学的现代方法已经容许合成分子量接近5，000道尔顿的均分散的特异性序列的低聚物。与聚合物相比，低聚物具有定义的序列和分子量，通常通过固相技术或通过逐步溶液化学技术合成而纯化到同质性。本发明的低聚物是具有约2个单体单元至约25单体单元，分子量为约300道尔顿至约6，000道尔顿的低聚物。优选的低聚物是具有约2个单体单元至约10单体单元，分子量为约300道尔顿至约2，500道尔顿的低聚物。对于本文中描述的眼科和耳科组合物，低聚物因为其所定义的尺寸和结构而成为优选的。本文中所使用的术语“聚合物骨架”或“骨架”是指聚合物或低聚物中包括聚合之后单体之间形成的键的连续链的部分。聚合物或低聚物骨架的组成能够根据由其形成而无关聚合物或低聚物骨架的支链或侧链组成的单体特性进行描述。术语“聚合物侧链”、“低聚物侧链”或“侧链”是指聚合后单体形成聚合物或低聚物骨架的扩展的部分。在均聚物和均低聚物中，所有侧链都来自相同的单体。本文中使用的术语“两性的”描述了具有离散疏水和亲水区域的三维结构。两性聚合物要求沿着聚合物骨架既存在疏水组件，又存在亲水组件。疏水基和亲水基的存在是产生两性分子、聚合物或低聚物的必要条件，但不是充分条件。本文中所使用的术语“表面两性的”或“表面两性”描述了具有极性(亲水)和非极性(疏水)侧链的聚合物或低聚物，采用了导致极性和非极性侧链分隔到结构或分子的相对面或分开的区域的构型。短语“具有化学非等效端基的基团”是指诸如酯基、酰胺基、磺酰胺和N-羟基肟的官能团，在此处翻转了取代基的定位，例如，R1C( = O)OR2相对R1O(C) = )CR2，而产生独特的化学实体。本发明涉及含有本文中公开的并在以下进行定义的一种或多种聚合物或低聚物的抗微生物的眼科和耳科组合物，以及眼可接受的赋形剂。因此，在本发明的一些方面，眼科或耳科组合物含有式I的聚合物或低聚物R1- [-X-A1-Y-X-A2-Y-] m-R2 (I)或其可接受的盐或溶剂化物，其中父是殿8、州(! 800 8)-、0或5;Y 是 C = O、C = S、O = S = O 或 _C( = 0)C( = O) -；R8是氢或烷基；A1和A2独立地是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基，其中A1和A2独立地用一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非极性(NPL)基团，或一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团的组合可选地取代；或A1是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基，A2是C3至C8环烷基或-(CH2)q-, 其中q为I至7，其中AJP A2独立地用一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非极性(NPL) 基团，或一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团的组合可选地取代；或A2是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基，A1是C3至C8环烷基或-(CH2)q-, 其中q为I至7，其中AJP A2独立地用一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非极性(NPL) 基团，或一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团的组合可选地取代；
R1 是⑴氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团，而R2是-X-A1-Y-R11,其中R11是氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团；或(ii)R1和R2独立地是氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团；或(i i i) R1 和 R2 —起是单键；NPL 是独立地选自-B(OR4)2 和-(NR3’)qlNPL-UNPL-(CH2)pNPL_(NR3" )q2NPL-R4’ 的非极性基团，其中R3、R3’和R3"独立地选自由氢、烷基和烷氧基组成的组；R4和R4’独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中任意基团都可选地被一个或多个烷基或卤素基团取代；Um 要么不存在，要么选自 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR3、_C( = O)-、_C( = 0) -N =N-NR3-、-C ( = 0) -NR3-N = N-、-N = N-NR3-、-C ( = N-N (R3) 2) -、-C ( = NR3) -、-C ( = 0) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R3O-、-R3S-、-S-C = N-和-C ( = 0) -NR3-O-， 其中对于含有两个化学非等效端基的基团两种可能的定位均可采用；-(CH2)pm-亚烷基链可选地被一个或多个烷基、氨基或羟基取代，或者是不饱和的；pNPL 为 O 至 8;qlNPL 和 q2NPL 独立地为 O、I 或 2 ;PL是选自卤素、羟乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和_(NR5’ ) 仰L-UPL-(CH2)ppl-(NR5" )q2PL-V，其中R5、R5’和R5"独立地选自氢、烷基和烷氧基；Ua 要么不存在，要么选自 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR5、-C ( = O)-、-C ( = O) -N =N-NR5-、-C ( = O) -NR5-N = N-、-N = N-NR5-、-C ( = N-N (R5) 2) -、-C ( = NR5) -、-C ( = O) O-、-C ( = O) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = O) 20_、-R5O-、-R5S-、-S-C = N-和-C ( = O) -NR5-O-， 其中对于含有两个化学非等效端基的基团两种可能的定位均可采用；V选自硝基、氛基、氣基、轻基、烧氧基、烧硫基、烧氣基、_■烧基氣基、其中P为I 至 4 的-NH(CH2) pNH2、-N(CH2CH2NH2) 2、重氮氨基(diazamino)、脒基(amidino)、胍基、脒基 (guanyl)、半卡巴腙、芳基、杂环基和杂芳基，其中任一个都可以用氨基、卤素、氰基、硝基、 轻基、其中 P 为 I 至4 的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、 氨磺酰基、氨烷氧基、氨烷硫基、低级酰氨基或苄氧基羰基中的一个或多个可选取代，其中P 为I至4 ;-(CH2)ppl-亚烷基链用一个或多个氨基或羟基可选取代，或是不饱和的；pPL 为 O 至 8;qlPL和q2PL独立地为0、1或2 ;和m 为 I 至约 500;和一种眼或耳可接受的赋形剂。美国专利申请公开号US 2006-0041023A1公开的式I的抗微生物聚合物和低聚物，就能够用于本发明的组合物中。例如，优选用于本发明的眼耳组合物的式I的低聚物是其中m是I至约25、1至约20、1至10、2至8、2至6、2至5或4或5的那些。优选的式I的低聚物还可以是其中X是NR8、0或-N(R8)N(Rs)-的那些，其中R8是氢或C1-C6烷基。尤其优选的是其中X为NR8而Y是C = O的那些聚合物和低聚物。例如， 式I中X是NH而Y是C = O的低聚物是特别优选的。式I中A1或A2是独立地可选取代的邻_、间-或对-亚苯基的那些低聚物也是优选的。其中A1或A2是可选取代的间亚苯基的那些低聚物是尤其优选的。式I中A1和A2之一是取代的亚芳基而A1和A2中另一个为_ (CH2) 的那些低聚物也是优选的，其中q为I或2，其中A1和^之一用一个或两个极性(PL)基团取代，而A1和 A2中另一个用一个或两个非极性(NPL)基团取代。式I中(i)R1是氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团，而R2是-X-A1-Y-R11,其中 Rn氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团的低聚物是优选的。尤其优选式I中R1是氢而 R2是-X-A1-Y-R11且R11是极性(PL)基团例如氨基的低聚物。在一些实施方式中，优选式I中R1和R2独立地为氢、极性(PL)基团或非极性(NPL) 基团的低聚物。尤其优选式I中R1是氢而R2是极性基团例如氨基的低聚物。在本发明的其它方面，优选式I 中 NPL 为-(NR3 ’ ) qlNPL-UNPL- (CH2) pNPL- (NR3 ") q2NpL-R4>，且 R3、R3’、R3"、R4’、UNPL、pNPL、qlNPL 和 q2NPL 如上定义的低聚物。尤其优选式 I 中qlNPL和q2NPL是O以至于NPL是-Um-(CH2)pm_R4’的低聚物。对于R3、R3’和R3"每一个的值优选氢、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。氢是R3、R3’和 R3"尤其优选的值。R4 ’的优选值是氢、C1-C10烷基、C3-C18支化烷基、C2-C10烯基、C2-Cltl炔基、C3-C8环烷基、C6-Cltl芳基，尤其是苯基，和杂芳基，其中任意一个都可选地用一个或多个C1-C6烷基或卤素基团取代。R4’尤其优选的值是C1-Cltl烷基和C3-C18支化烷基。合适的C1-Cltl烷基和 C3-C18支化烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和异戊基。Unpl 的优选值是 NH、_C( = O)-、_C( = 0)0_、O 和 S。尤其优选的值是 NH、-C(= O)-、O和S，或NH、O和S。式I中不存在Um的低聚物也是尤其优选的低聚物。pNPL优选的值是O至6 ;尤其优选的pNPL的值是O至4，最优选pNPL的值是O至 2。qlNPL和q2NPL优选的值是O或I。尤其优选qlNPL和q2NPL的值是O或1，对于 qlNPL和q2NPL每一个的最优选的值是O。在优选的眼和耳的组合物中，式I中NPL的-(CH2)pm-亚烷基链是未取代的或用一个或多个烷基取代的低聚物是优选的。更优选式I中NPL的-(CH2)pm-亚烷基链是未取代的那些低聚物。对于式I的聚合物和低聚物NPL尤其优选的值是C1-C6烷基或芳基C1-C6烷基。对于NPL优选值的实例是正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和苄基。在本发明一些实施方式中，式I 中 PL 为-(NR5，)_-UPL-(CH2)pa-(NR5" )q2PL-V,
R5、R5，、R5"、V、Upl、pPL、qlPL和q2PL如上定义的低聚物是优选的低聚物。尤其优选式I 中qlPL和q2PL为O以至于PL是-Upl-(CH2)的低聚物。对于R5、R5，和R5"优选的值是氢、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。对于R5、R5，和R5" 每一个而言尤其优选的值是氢。
俨的优选值是0、5、順、-((=0)0-和-((=0)。尤其优选的值是NH、_C( = O)-、 O和S，或NH、O和S。式I中不存在Upl的低聚物也是优选的低聚物。V优选的值是氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6 二烷基氨基、其中P为I至4的-NH(CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙，优选其中任一个都可以用氨基、齒素、氰基、硝基、羟基、-NH(CH2)pNH2, -N(CH2CH2NH2)2、脒基 (amidino)、胍基、脒基、氨磺酰基、氨烷氧基、低级酰氨基或苄氧基羰基中的一个或多个可选取代。V尤其优选的值是氨基、C1-C6烷基氨基、其中P为I至4的-NH(CH2) PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)和胍基。V的值为氨基和胍基是最优选的。pPL优选的值是O至6，pPL的值为2至5是尤其优选的。qlPL和q2PL优选的值是O或I。qlPL和q2PL的值为O或I是尤其优选的，对于 qlPL和q2PL每一个的值都为O是尤其优选的。在优选的眼科组合物中，式I中PL的-(CH2)pa-亚烷基链可选地用一个或多个氨基取代的低聚物是优选的。因此，优选的眼或耳组合物含有式I的低聚物，或其可接受的盐或溶剂化物，其中X 为 NR8，Y 是 C = O 而 R8 是氢；A1是可选取代的邻-、间-或对_亚苯基，A2是-(CH2) (j-，其中q是I，而其中A1和 A2之一被一个或两个极性(PL)基团取代，A1和^的另一个被一个或两个非极性(NPL)基团取代；或A2是可选取代的邻-、间-或对_亚苯基，A1是-(CH2) (j-，其中q是I，而其中A1和 A2之一被一个或两个极性(PL)基团取代，A1和^的另一个被一个或两个非极性(NPL)基团取代；R1和R2独立地是氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团；NPL 为 _(NR3’)qlNPL-UNPL-(CH2)pNPL_(NR3" )q2NPL-R4’，其中R4’选自C1-Cltl烷基、C3-C18支化烷基、C2-C10烯基、C2-Cltl炔基和C6-Cltl芳基，其中任意之一用一个或多个烷基或卤素基团可选取代；Unpl要么不存在，要么选自NH、_C( = 0)-、0和S ;-(CH2)pm-亚烷基链可选地用一个或多个氨基取代；pNPL 为 O 至 8;qlNPL 和 q2NPL 为 O ;PL 是-(NR5，) qlPL-UPL- (CH2)pPL_ (NR5，) q2PL-V，其中Upl要么不存在，要么选自0、S、NH和-C( = 0)；V选自氨基、C1-C6烷基氨基、其中P为I至4的-NH (CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2) 2、重氮氣基、脉基和狐基；-(CH2)ppl-亚烷基链用一个或多个氨基可选取代；pPL 为 O 至 8;qlPL 和 q2PL 为 O ;且m 为 4 或 5;
和一种眼或耳可接受的赋形剂。优选的眼或耳组合物也含有式I的低聚物，或其可接受的盐或溶剂化物，其中X 是 NR8, Y 是 C = O,而 R8 是氢；A1是可选取代的邻-、间-或对_亚苯基而A2是-(CH2) (j-，其中q是I或2,而其中 A1和A2之一被一个极性(PL)基团取代，A1和A2中另一个被一个非极性(NPL)基团取代； 或A2是可选取代的邻-、间_或对_亚苯基，A1是-(CH2) q_,其中q是I或2,而其中 A1和A2之一被一个极性(PL)基团取代，A1和A2中另一个被一个非极性(NPL)基团取代；R1和R2独立地是氢或氨基；NPL 为-Unpl- (CH2) pNPL-R4，，其中R4’选自C1-Cltl烷基、C3-C18支化烷基，其中任意之一用一个或多个烷基或卤素基团可选取代；Unpl要么不存在，要么选自NH、_C( = 0)-、0和S ;- (CH2) pNPL-亚烷基链是未取代的；pNPL 为 O 至 8 ;qlNPL 和 q2NPL 为 O ;PL 是-Upl-(CH2)ppl-V,其中Upl要么不存在，要么选自O、S、NH和-C( = O)；V选自氨基、C1-C6烷基氨基、其中P为I至4的-NH (CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氣基、脉基和狐基；-(CH2)ppl-亚烷基链用一个或多个氨基可选取代；pPL 为 O 至 8;qlPL 和 q2PL 为 O ;且m 为 4 或 5;和一种眼或耳可接受的赋形剂。在本发明的其它方面中，眼或耳组合物含有式II的聚合物或低聚物R1- [-X-A1-X-Y-A2-Y-] m-R2 (II)或其可接受的盐或溶剂化物，其中X 是 NR8、O、S、-N(R8)N(Rs)-, -N(Rs)-(N = N)-、- (N = N)-N(R8)-, -C(R7R7,) NR8-、-C (R7R7 ’ ) O-或-C (R7R7 ’ ) S-;且Y 是 C = 0、C = S、0 = S = 0、_C( = O)C( = O)- ;C(R6R6’)C = 0 或 C(R6R6’)C = S ;或X和Y何在一起为均苯四酸二酰亚胺；其中R8是氢或烷基；R7和R7’独立地为氢或烷基，或者R7和R7’ 一起构成-(CH2)p-,其中P为4至8;以及R6和R6’独立地为氢或烷基，或
R6 和 R6 ’ 一起构成(CH2) 2NR12 (CH2) 2，其中 R12 是氢、-C ( = N) CH3 或 C ( = NH) -NH2 ；A1和A2独立地是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基，其中A1和A2独立地用一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非极性(NPL)基团，或一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团的组合可选地取代；R1 是⑴氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团，而R2是-X-A1-X-R1,其中A1如以上的定义且可选地用一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非极性(NPL)基团，或一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团的组合取代；或(ii)氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团；而R2是-X-A' -X-R1，其中A'是芳基或杂芳基且可选地用一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非极性(NPL)基团，或一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团的组合取代；(Iii)-Y-A2-Y-R2, R2是氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团；或(iv)-Y-A'，R2是-X-A'，其中Ai是芳基或杂芳基，可选地用一个或多个极性 (PL)基团、一个或多个非极性(NPL)基团，或一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团的组合取代；或(V)R1和R2独立地为极性(PL)基团或非极性(NPL)基团；或(vi) R1和R2 —起形成单键；NPL 是独立地选自-B (0R4) 2 和-(NR3' ) qlNPL-UNPL- (CH2) pNPL- (NR3" ) q2NPL-R4’ 的非极性基团，其中R3、R3’和R3”独立地选自氢、烷基和烷氧基；R4和R4’独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基，其中任意之一都可选地用一个或多个烷基或卤素基团取代；Um 要么不存在，要么选自 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR3、_C( = O)-、_C( = 0) -N =N-NR3-、-C ( = 0) -NR3-N = N-、-N = N-NR3-、-C ( = N-N (R3) 2) -、-C ( = NR3) -、-C ( = 0) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R3O-、-R3S-、-S-C = N-和-C ( = 0) -NR3-O-， 其中对于具有两个化学非等效端基的基团两种可能的定位均可采用；-(CH2)pm-亚烷基链可选地用一个或多个烷基、氨基或羟基取代，或者是不饱和的；pNPL 为 O 至 8 ;qlNPL 和 q2NPL 独立地为 O、I 或 2 ;PL是选自卤素、羟基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和_(NR5’ ) ,IPL-Upl- (CH2) pPL- (NR5，，) q2PL-V，其中R5、R5’和R5”独立地选自氢、烷基和烷氧基；Ua 要么不存在，要么选自 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR5、_C( = O)-、_C( = 0) -N =N-NR5-、-C ( = 0) -NR5-N = N-、-N = N-NR5-、-C ( = N-N (R5) 2) -、-C ( = NR5) -、-C ( = 0) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R5O-、-R5S-、-S-C = N-和-C ( = 0) -NR5-O-， 其中对于含有两个化学非等效端基的基团两种可能的定位均可采用；V选自硝基、氛基、氣基、轻基、烧氧基、烧硫基、烧氣基、_■烧基氣基、其中P为I 至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基、半卡巴腙、芳基、杂环基和杂芳基，其中任一个都可以用氨基、卤素、氰基、硝基、羟基、其中P为I至4 的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺酰基、氨烷氧基、氨烷硫基、低级酰氨基或苄氧基羰基中的一个或多个可选取代；-(CH2)ppl-亚烷基链用一个或多个氨基或羟基可选取代，或是不饱和的；pPL 为 O 至 8;qlPL和q2PL独立地为O、I或2 ;且m 为 I 至约 500 ；和一种眼或耳可接受的赋形剂。美国专利公开号US 2006-0041023A1公开了能够用于本发明组合物中的式II的抗微生物聚合物和低聚物。例如，优选用于本发明眼或耳组合物中的式II的低聚物是其中 m为I至约25、I至约20、I至约10、I至约5，或1、2或3的那些低聚物。因此，本发明优选的眼或耳组合物含有式IIa的低聚物R1-X-A1-X-Y-A2-Y-X-A1-X-R2 (IIa)或其可接受的盐或溶剂化物，其中X 是 NR8、O、S 或-N(R8)N(Rs)-;且丫是 C = 0、C = S 或 O = S = O ;其中 R8 是氢或
烧基;A1和A2独立地是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基，其中A1和A2独立地用一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非极性(NPL)基团，或一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团的组合可选地取代；R1是极性基团(PL)或非极性基团(NPL);且R2是R1 ;NPL 是非极性基团 _(NR3’)qlNPL-Um-(CH2)pm-(NR3" )q2m-R4’，其中R3、R3’和R3”独立地选自氢、烷基和烷氧基；R4和R4’独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基，其中任意之一都可选地用一个或多个烷基或卤素基团取代；Unpl 要么不存在，要么选自 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR3、_C( = O)-、_C( = 0) -N =N-NR3-、-C ( = 0) -NR3-N = N-、-N = N-NR3-、-C ( = N-N (R3) 2) -、-C ( = NR3) -、-C ( = 0) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R3O-、-R3S-、-S-C = N-和-C ( = 0) -NR3-O-， 其中对于具有两个化学非等效端基的基团两种可能的定位均可采用；-(CH2)pm-亚烷基链可选地用一个或多个烷基、氨基或羟基取代，或者是不饱和的；pNPL 为 O 至 8 ;qlNPL 和 q2NPL 独立地为 O、I 或 2 ;PL是选自卤素、羟基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和_(NR5’ ) qlPL-UPL-(CH2)ppl-(NR5^ )q2PL-V 的极性基团，其中R5、R5’和R5”独立地选自氢、烷基和烷氧基；Upl 要么不存在，要么选自 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR5、_C( = O)-、_C( = 0) -N =N-NR5-、-C ( = 0) -NR5-N = N-、-N = N-NR5-、-C ( = N-N (R5) 2) -、-C ( = NR5) -、-C ( = 0) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R5O-、-R5S-、-S-C = N-和-C ( = 0) -NR5-O-，其中对于含有两个化学非等效端基的基团两种可能的定位均可采用；V选自硝基、氛基、氣基、轻基、烧氧基、烧硫基、烧氣基、_■烧基氣基、其中P为I 至4的-NH(CH2)pNH2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基、半卡巴腙、芳基、杂环基和杂芳基，其中任一个都可以用氨基、卤素、氰基、硝基、羟基、其中P为I至4的-NH(CH2)pNH2、 -N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺酰基、氨烷氧基、氨烷硫基、低级酰氨基或节氧基羰基中的一个或多个可选取代；-(CH2)ppl-亚烷基链用一个或多个氨基或羟基可选取代，或是不饱和的；pPL 为 O 至 8;且qlPL 和 q2PL 独立地为 O、I 或 2 ;和眼或耳可接受的赋形剂。式IIa用于本发明眼或耳组合物的优选低聚物是其中X为NR8且Y为C = O的那些低聚物。例如式IIa中X为NH而Y为C = O的低聚物是尤其优选的。式IIa中A1和A2独立地是可选取代的邻_、间-或对-亚苯基的那些低聚物也是优选的。A1和A2是可选取代的间亚苯基的那些低聚物是尤其优选的。式IIa中A1和A2中之一是邻_、间_或对_亚苯基而A1和A2中另 Iv是邻_、 间-或对-杂亚芳基的那些低聚物也是优选的。优选的杂亚芳基包括但不限于，亚吡啶基、 亚嘧啶基和亚吡嗪基。尤其优选的杂亚芳基是亚嘧啶基，尤其是间亚嘧啶基。式IIa中A1和A2独立地是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基，以及(DA1 和A2之一是由一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团取代的而A1和A2 中另一个是未取代的；或(U)A1和A2之一是由一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团取代的而A1和A2中另一个是由一个或多个极性(PL)基团取代的低聚物也是优选的。尤其优选其中(DA1和A2之一是由一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL)基团取代的而A1和A2中另一个是未取代的；或(U)A1和A2之一是由一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL)基团取代的而A1和A2中另一个是由一个或两个极性(PL)基团取代的低聚物，如上所定义的。式IIa中的R1是氢或极性基团(PL)的那些低聚物也是优选的。尤其优选那些R1 是 _(NR5’)q1Pl-Upl-(CH2)ppL-(NR5" )q2PL_V，其中 R5、R5’、R5"、V、Upl 和 pPL 如上定义的，且 qlPL和q2PL每一个都是O的低聚物，以至于尤其优选式IIa中那些R1是-Upi-(CH2) pPf V的低聚物。优选的R1极性基团是Upl要么不存在要么为O、S、NH、-C( = O) O-或-C( = O)的那些；pPL为O至6，尤其是I至4 ;且V是氨基、氨烷基、脒基(amidino)、胍基、芳基或杂芳基，用一个或多个氨基、胍基、脒基(amidino)或卤素基团可选取代。对于R3、R3/和R3"每一个的优选的值是氢、C1-C6烧基和C1-C6烧氧基。氢对于 R3、R3'和R3"是特别优选的值。R4'优选的值是氢和用一个或多个烷基或卤素基团可选取代的烷基。R4'更优选的值是氢、c「c1(l烷基、C3-C18支化烷基、C2-C10烯基、C2-Cltl炔基和C6-Cltl芳基，尤其是苯基。 Rh尤其优选的值是C1-Cltl烷基和C3-C18支化烷基。合适的C1-Cltl烷基和C3-C18支化烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和正戍基。式IIa中的Um不存在的那些低聚物是优选的。在其它实施方式中，式IIa中的 Unpl是O、S、NH、-C ( = O) _、-C ( = O) O-、-R3S-或-R3O-的那些低聚物是优选的。Um特别优选的值是O、-C ( = O)-和-C ( = O) 0_。pNPL优选的值是O至6 ；pNPL尤其优选的值是O至4，pNPL最优选的值是O、I或 2。qlNPL和q2NPL优选的值是O或I。qlNPL和q2NPL的值为O或I是特别优选的， 而对于qlNPL和q2NPL每一个最优选的值是O。在式IIa的优选低聚物中，NPL中-(CH2)pm-亚烷基链是未取代的或用一个或多个烧基取代的。对于式II的低聚物NPL尤其优选的值是用一个或多个卤素基团可选取代的C1-C6 烷基。NPL优选值的实例是正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和三氟甲基。式IIa 的优选低聚物是其中 PL 为 _(NR5’ ) qlPL-UPL-(CH2)pPL-(NR5 " )q2PL-V,且 R5、 R5，、R5"、V、Upl、pPL、qlPL和q2PL如上定义的那些低聚物。R5、R5，和R5"优选的值是氢、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。氢是R5、R5，和R5"每一个都特别优选的值。Upl 优选值是 O、S、NR5、-C ( = O) _、-C ( = O) -N = N-NH-, -C ( = O) -NH-N = N-、-N =N-NH-、-C( = N-N (R5)2)-,-C ( = NR5)-,-C ( = O) 0_、-R5S-和-R5O-,其中 R5 为氢。Upl 尤其优选值是0、S、NH、-C( = 0)0-和-C( = O)。式IIa的优选低聚物是Upl不存在的那些低聚物。V优选值是硝基、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C1-C6 二烷基氨基、其中P为I至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、 胍基、脒基、半卡巴腙、C6-Cltl芳基、杂环基和杂芳基，其中任一个都可以用氨基、卤素、氰基、 硝基、羟基、其中P为I至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺酰基、氨烷氧基、低级酰氨基或苄氧基羰基中的一个或多个可选取代。合适的杂芳基包括吲哚基、3H-吲哚基、IH-异吲哚基、喷唑基、苯并噁唑基、吡啶基和2-氨基吡啶基。合适的杂环基团包括哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基和吗啉基。V更优选的值是氨基、C1-C6烷氨基、其中P为I至4的-NH (CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2) 2、 重氮氨基、脒基(amidino)和胍基，优选其中任何一个都可选地用一个或多个氨基、卤素、 氰基、硝基、羟基、其中P为I至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、脒基、胍基或氣烧氧基取代，V最优选的值为氣基和狐基。pPL优选的值是O至6 ；pPL的值为O至4是特别优选的，而pPL的值为2至4是尤其优选的。qlPL和q2PL的优选值是O或I。特别优选qlPL和q2PL的值为O或1，而尤其优选qlPL和q2PL每一个的值都为O。在式IIa的优选聚合物和低聚物中，PL中的-(CH2)pa-亚烷基链可选地用一个或多个氨基或羟基取代。因此，优选的眼或耳组合物含有式IIa的低聚物，或其可接受的盐或溶剂化物，其中X是NR8 ;而Y是C = O ;其中R8是氢或(C1-C4)烷基；A1和A2独立地是可选取代的亚苯基或可选取代的亚嘧啶基，其中A1用一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团取代，而A2用一个或多个极性(PL)基团取代或是未取代的；R1是极性基团(PL);而R2是R1 ;NPL 是非极性基团-(NR3，) qim_Um- (CH2) pNPL- (NR3 “)q2m_R4’，其中R4和R4’独立地选自氢和可选地用一个或多个烷基或卤素基团取代的烷基；Um要么不存在，要么选自O、S、NR3和_C( = 0)_ ;pNPL 为 O 至 6 ;qlNPL 和 q2NPL 独立地为 O ;PL 是极性基团-(NR5，)卿夺(CH2)pPL_ (NR5，) q2PL-V，其中Upl要么不存在，要么选自O、S、NR5和-C ( = 0)-;V选自氨基、烷氨基、二烷基氨基、其中P为I至4的-NH(CH2)pNH2、_N(CH2CH2NH2)2、 重氮氨基、脒基(amidino)和胍基，其中任一个都可以用氨基、卤素、其中P为I至4 的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺酰基、氨烷氧基、氨烷硫基和低级酰氨基中的一个或多个可选取代；pPL 为 O 至 8;和qlPL 和 q2PL 独立地为 O ;和一种眼或耳可接受的赋形剂。在一些实施方式中，本发明优选的眼或耳组合物含有式IIa的低聚物或其可接受的盐或溶剂化物，其中A1是用一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL)基团取代的亚苯基，而A2是未取代的亚嘧啶基或用一个或两个极性(PL)基团取代的亚嘧啶基；NPL是R4’，其中R4’是用一个或多个卤素基团可选取代的(C「C6)烷基；PL 是-Upl-(CH2)ppii-V,其中Upl 是 O 或 S ;V选自氨基、脒基(amidino)和胍基；且pPL 为 O 至 6 ;和一种眼或耳可接受的赋形剂。适用于本发明眼或耳组合物的式IIa的低聚物的实例包括
权利要求
1.一种眼科或耳科组合物，包括式IIa的低聚物R1-X-A1-X-Y-A2-Y-X-A1-X-R2 (IIa)或其可接受的盐或溶剂化物，其中X 是 NR8、0、S 或-N(R8)N(Rs)-;而 Y 是C = O、C = S 或 O = S = O;其中R8是氢或烷基；A1和A2独立地是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基，其中A1和A2独立地用一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非极性(NPL)基团，或一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团的组合可选地取代；R1是极性基团(PL)或非极性基团(NPL);且R2是R1 ;NPL 是非极性基团-(NR3，) qlNPL-UNPL- (CH2) pNPL- (NR3”) q2NPL-R4’，其中R3、R3’和R3”独立地为氢、烷基或烷氧基；R4和R4’独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基，其中任意一个都可选地用一个或多个烷基或卤素基团取代；Um 要么不存在，要么为 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR3、-C( = O)-、-C( = O)-N = N-NR3-、-C( = O)-NR3-N = N-、-N = N-NR3-、-C( = N-N(R3)2)-、-C( = NR3)-、_C( = O) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R3O-, -R3S-, -S-C = N-或-C ( = 0) -NR3-O-, 其中具有两个化学非等效端基的基团都能够采取两种可能的定位；-(CH2)pnpl-亚烷基链可选地用一个或多个烷基、氨基或羟基取代，或者是不饱和的； pNPL 为 O 至 8 ;qlNPL和q2NPL独立地为O、I或2 ;PL是选自卤素、羟基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和_(NR5’ ) qlPL-UPL-(CH2)ppl-(NR5^ )q2PL-V 的极性基团，其中R5、R5’和R5”独立地为氢、烷基或烷氧基；Ua 要么不存在，要么为 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR5、-C( = O)-、-C( = 0)-N = N-NR5-、-C( = 0)-NR5-N = N-、-N = N-NR5-、-C( = N-N(R5)2)-、-C( = NR5)-、_C( = 0) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R5O-, -R5S-, -S-C = N-或-C ( = 0) -NR5-O-, 其中含有两个化学非等效端基的基团能够采取两种可能的定位；V为硝基、氛基、氣基、轻基、烧氧基、烧硫基、烧氣基、_■烧基氣基、其中P为I至4 的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙、芳基、杂环基或杂芳基，其中任意一个都可选地用氨基、卤素、氰基、硝基、羟基、其中P 为I至4的-NH (CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、脒基、氨磺酰基、氨烷氧基、氨烷硫基、 低级酰氨基或苄氧基羰基中的一个或多个取代；所述-(CH2)pa-亚烷基链可选地用一个或多个氨基或羟基取代，或是不饱和的；pPL为O至8 ;和qlPL和q2PL独立地为O、I或2 ;以及一种眼科或耳科可接受的赋形剂。
2.根据权利要求I所述的组合物，其中X是NR8且Y是C= O。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中X是NH且Y是C= O。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中A1和A2独立地为可选取代的邻_、 间-或对-亚苯基。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中A1和A2中之一是邻_、间-或对-亚苯基，而A1和A2中的另一个是邻_、间-或对-杂亚芳基。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述杂亚芳基是亚吡啶基、亚嘧啶基或亚吡嗪基。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中A1和A2独立地是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基，以及(1)八1和4之一是由一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团取代的，而A1和A2中的另一个是未取代的；或(U)A1和A2之一是由一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团取代的，而A1和^中的另一个是由一个或多个极性(PL)基团取代的。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中(DA1和A2之一是由一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL)基团取代的，而A1和A2中的另一个是未取代的；或(U)A1和A2之一是由一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL)基团取代的，而A1和A2中的另一个是由一个或两个极性(PL)基团取代的。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中R1是氢或极性基团(PL)。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中R1是-UpL-(CH2)pa-V0
11.根据权利要求10所述的组合物，其中Upl要么不存在，要么为O、S、NH、-C(= O) O-或-C( = O) ;pPL为O至6 ;且V是氨基、氨烷基、脒基、胍基、芳基或杂芳基，用一个或多个氨基、胍基、脒基(amidino)或齒素基团可选取代。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中R4'是氢或用一个或多个烷基或齒素基团可选取代的烧基。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中R4'是氢、C1-Cltl烷基、C3-C18支化烷基、C2-Cltl 烯基、C2-C10炔基或C6-Cltl芳基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中Um不存在，或是0、S、NH、-C(= O) -、-C ( = O) O-、-R3S-或-R3O-。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中pNPL是O至6，且qlNPL和q2NPL 为O或I。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中pNPL是O至4。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中NPL是用一个或多个卤素基团可选取代的C1-C6烷基。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中PL为_(NR5’)qlPL-UPL-(CH2)PPL- (NR5 ；/ )<12PL-V。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中R5、R5’和R5"是氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
20.根据权利要求18或19所述的组合物，其中Ua不存在，或是O、S、NR5、-C(= O)-、-C( = O)-N = N-NH-, -C( = O)-NH-N = N-、-N = N-NH-, -C( = N-N(R5)2)-, -C(= NR5)-,-C ( = O) O-、-R5S-或-R5O-,其中 R5 为氢。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的组合物，其中V是硝基、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C1-C6 二烷基氨基、其中P为I至4的-NH(CH2) pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙、C6-C10 芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个用氨基、卤素、氰基、硝基、羟基、其中P为I至4的-NH (CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、氨磺酰基、氨烷氧基、低级酰氨基或苄氧基羰基中的一个或多个可选取代。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述杂芳基是吲哚基、3H-吲哚基、IH-异吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、吡啶基或2-氨基吡啶基，所述杂环基团是哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基或吗啉基。
23.根据权利要求1-20中任一项所述的组合物，其中V是氨基X1-C6烷氨基、其中P为I 至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)或胍基，其中任何一个用氨基、卤素、氰基、硝基、羟基、其中P为I至4的-NH (CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2) 2、脒基(amidino)、 脒基(guanyl)、胍基或氨烷氧基中的一个或多个可选取代。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的组合物，其中pPL是O至6，且qlPL和q2PL为 O或I。
25.根据权利要求I所述的组合物，其中，X是NR8, Y是C = O ;其中R8是氢或(C1-C4)烷基；A1和A2独立地是可选取代的亚苯基或可选取代的亚嘧啶基，其中A1用一个或多个极性 (PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团取代，而A2用一个或多个极性(PL)基团取代或是未取代的；R1是极性基团(PL);且妒是R1;NPL 是非极性基团 _(NR3’ )qlNPL-UNPL-(CH2)pnpl-(NR3 “)q2m-R4’，其中R4和R4’独立地为氢或可选地用一个或多个烷基或卤素基团取代的烷基；Um要么不存在，要么是O、S、NR3或-C ( = 0)-; pNPL 为 O 至 6 ; qlNPL 和 q2NPL 为 O ；PL 是极性基团 _(NR5’)qlPL-UPL-(CH2)ppl-(NR5’)q2PL_V，其中Ua要么不存在，要么是O、S、NR5或-C ( = 0)-;V是氨基、烷氨基、二烷基氨基、其中P为I至4的-NH (CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2) 2、 重氮氨基、脒基或胍基，其中任意一个用氨基、卤素、其中P为I至4的-NH (CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、氨磺酰基、氨烷氧基、氨烷硫基或低级酰氨基中的一个或多个可选取代； pPL为O至8 ;和 qlPL 和 q2PL 为 O ；以及一种眼科或耳科可接受的赋形剂。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中A1是用一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL)基团取代的亚苯基，而A2是未取代的亚嘧啶基或用一个或两个极性(PL)基团取代的亚嘧啶基；NPL是R4’，其中R4’是用一个或多个卤素基团可选取代的(C1-C6)烷基；PL 是-Upl-(CH2)ppl-V,其中Upl是O或S ;V是氨基、脒基(amidino)或胍基；且 pPL为O至6 ;和一种眼科或耳科可接受的赋形剂。
全文摘要
本发明公开了表面两性抗微生物的聚合物和低聚物的眼科和耳科组合物及其应用，包括其用于治疗和预防人和动物眼部感染和耳部感染的方法中的应用。其中该眼科或耳科组合物包括式IIa的低聚物R1-X-A1-X-Y-A2-Y-X-A1-X-R2(IIa)或其可接受的盐或溶剂化物，其中R1、A1、A1、A2、X、Y的定义与说明书中相同。
文档编号A61P31/04GK102600163SQ201110305158
公开日2012年7月25日 申请日期2007年12月28日 优先权日2006年12月29日
发明者理查德·W·斯科特 申请人:波利梅伊公司