专利名称：具有抗肿瘤作用的二元羧酸衍生物及制备方法
技术领域：
本发明涉及一类具有抗肿瘤作用的二元羧酸衍生物及制备方法，具体地说，涉及具有抗肿瘤作用的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的二元羧酸酯衍生物及制备方法。
背景技术：
恶性肿瘤，又称癌症，是人类的主要致死病因。它不仅仅是医学问题，更成为了一个社会性的问题。外科手术、化学治疗、放射治疗或是三者的结合是目前临床上癌症治疗的常规治疗手段。其中化学治疗药物，仍然主要采用细胞毒药物。此类药物选择性较低、毒性较大，同时对肿瘤细胞和正常机体组织造成杀伤。因此寻找高效、低毒、针对肿瘤细胞有特异选择性的药物成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetyltransferaseinhibitors, HDACis) 能够有效抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性，促进组蛋白及非组蛋白的乙酰化修饰，其诱导的生物学效应主要表现为诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞、促进细胞分化以及抑制血管生成。因此，抑制HDACs活性被认为可有效抑制肿瘤生长；体内外实验显示，HDACi可以逆转几乎所有类型的肿瘤细胞的表型改变，使肿瘤细胞发生生长停滞和凋亡；与许多抗肿瘤药物具有良好的协同效应，并且能逆转某些肿瘤细胞的抗药性。HDACs作为最有希望的癌症治疗靶点，已得到广泛认可。根据其化学结构，HDACi可以分为以下几类羟肟酸类，如伏立诺他(Vorinostat， SAHA, 1)；苯甲酰胺类，如 Tacedinal ine、Entinostat ；含 Aoe 氨基-8-氧-9，10-环氧-奎酰基)结构的环四肽类，如trapoxin A, trapoxin B ；不含^Voe结构的环肽类，如 ^(-2 ;短链和芳香族脂肪酸，如丁酸钠、丙戊酸钠和苯基丁酸钠。伏立诺他(Vorinostat,SAHA, 1)和罗米地辛(Romid印sin，FK-228,13)已先后于 2006年10月和2009年11月获美国FDA批准分别以商品名Zolinza和IStodax上市，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。Zolinza临床开发用于白血病、乳腺癌、结直肠癌及弥漫性大细胞淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种)的治疗研究也正在进行；继Luong等报道Zolinza联合化疗药物可以提高甲状腺癌治疗的有效率后，Arnold等引用Zolinza对 3种胰腺癌细胞的体外试验表明，伏立诺他通过上调P21使其在细胞质内表达增加，将胰腺癌细胞阻止于Gl期，增强了吉西他滨的抗癌作用，具有治疗胰腺癌的潜力。IStodax用于治疗既往至少接受过一种系统疗法的皮肤T细胞淋巴瘤患者。它是一种新型HDACi，具有高效、低毒、作用特异等优点，在极低浓度水平就能通过诱导凋亡而显著杀伤LNCaP细胞。其进入细胞后由谷胱甘肽还原二硫键得到还原结构RedFK-228，因含巯基的RedFK-2^在血液中容易被捕集，使得带有较长侧链的Hm7上巯基通过一个水分子与 Zn2+结合，其抑制作用较强。目前正在进行临床研究的HDACis包括Novartis公司的Panobinostat (2, LBH589，III 期临床)、Topotarget 的 Belinostat (3，PXD101，III 期临床)、Italfarmaco 的ITF-2357 (4，II 期临床)、S*BI0 的 SB-939 (5，I 期临床)、Pharmacyclies 的 PCI-24781 (6，I 期临床)、J&J 的 JNJ-16241199 (7，I 期临床)>Syndax 的 Entinostat (8，SNDX-275 或MS-275， II 期临床)、Methylgene 的 Mocetinostat (9，MGCD-0103, II 期临床)、Pfizer 的泰克地那林(10，Tacedinaline, CI-994，II 期临床)、Topotarget 的丙戊酸(14，III 期临床)以及 CUDC-IOl (11，I期临床)和CHR-3996(12，I期临床)。其中1_7及11和12都是羟肟酸类， 8-10为苯甲酰胺类，13是环肽类，14为低链脂肪酸。
权利要求
1.一类如式I的结构所代表的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的前药--异羟肟酸的二元羧酸酯衍生物，其由异羟肟酸类RC0NH0H(其结构如式II所示)与二元羧酸单酯 H0C0YC00R1 (其结构如式III所示)于溶媒(有机溶剂或离子液体)中在羰基二咪唑(CDI) 作用下，于0-20(TC反应制得目标物(式I所示化合物)，其特征在于I对肿瘤的抑制活性优于异羟肟酸(II)
2.权利要求1的前药，其中，异羟肟酸类RC0NH0H(其结构如式II所示)为伏立诺他 (Vorinostat, SAHA), Panobinostat (LBH589) > Belinostat (PXDlOl) > ITF—2357、 SB-939> PCI-24781、JNJ-16241199、Entinostat (SNDX-275 或 MS-275)、CUDC-IOl 和 CHR-3996。
3.权利要求1所述的前药I的制备方法，其中，式II所示化合物与式III所示化合物及⑶I的摩尔比为1 0.5 2. 5 0.5 2. 5，更优选的技术方案是式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1 1.1 1.5 1.1 1.5，而所制得的式I所示化合物的粗品，可采用重结晶或柱层析等现有常规的纯化方法进行纯化。
4.权利要求1所述的前药I的制备方法，其中，所说的反应介质是有机溶剂或离子液体，如(但不限于)二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、1，4_ 二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、溴化1-丁基-3-甲基咪唑盐([bmIm]Br)、l-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmLn]BF4)或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([bmLii]PF6)等，优选溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷和甲苯。
5.权利要求1所述的前药I的制备方法，其中，所述有机溶剂的用量为5mL 20mL/g 二元羧酸单酯H0C0YC00R1 (其结构如式III所示)，即每克二元羧酸单酯 HOCOYCOOR1(III)需用5mL 20mL所述的有机溶剂。
6.权利要求1的前药，其中，异羟肟酸二元羧酸单酯衍生物(I)对急性急性髓样白血病(AML)；慢性白血病例如慢性淋巴细胞型白血病(CLL)和慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞性白血病、皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)、非皮肤周围T-细胞淋巴瘤、与嗜人T淋巴细胞病毒(HTLV)相关的淋巴瘤例如成人T细胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；伯基特淋巴瘤；基本的中枢神经系统(CNQ淋巴瘤；多发性骨髓瘤；早期实体瘤例如脑肿瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、Wilm' s肿瘤、软组织肉瘤、口腔癌、喉癌、食道癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、直肠癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、 肝癌和甲状腺癌有治疗作用。
全文摘要
本发明涉及具有抗肿瘤作用的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的二元羧酸酯衍生物(式I所示化合物)及制备方法。由异羟肟酸类RCONHOH(II)与二元羧酸单酯HOCOYCOOR1(III)于有机溶剂或离子液体中在羰基二咪唑(CDI)作用下反应，制得目标物(式I所示化合物)。与游离异羟肟酸II相比，所述前药I，细胞渗透性更高，对肿瘤细胞的抑制作用强于II。本发明的前药可用于治疗肿瘤细胞增殖的肿瘤患者。
文档编号A61P35/00GK102531964SQ20111030513
公开日2012年7月4日 申请日期2011年10月10日 优先权日2011年10月10日
发明者刘建文, 刘连军, 张曼曼, 程卓安, 罗婷, 虞心红 申请人:华东理工大学