专利名称：盐酸非那吡啶的晶体化合物及其药物组合物片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及盐酸非那吡啶，具体讲，涉及一种盐酸非那吡啶的晶体化合物，及其药物组合物片剂。
背景技术：
盐酸非那吡啶(Phenazopyridine Hydrochloride)，是一种尿道局部止痛药。属尿道粘膜止痛药，直接作用于尿道粘膜，用于减轻尿道及膀胱疼痛和不适、灼热感、尿频、尿急。缓解膀胱，前列腺炎和尿道炎。无抗胆碱药的副作用，且可与抗生素配合使用。用于成人和8岁以上儿童。问世70多年来，已在加拿大、法国、英国、日本、瑞士、德国、比利时、西班牙、荷兰、南非等多国上市。在临床上使用经久不衰，其原因就在于本品具有独特的药理作用和安全性，是全球上市药物中唯一的尿道粘膜局部止痛药。盐酸非那吡啶主要从胃肠道吸收，部分在肝脏代谢，主要代谢产物有N-乙酰-P-氨基苯酚、P-氨基苯酚和苯胺。主要经肾脏排泄，65%以原形从尿中排出。盐酸非那吡啶口服吸收后，相当部分经尿液原形排出，尿液中的药物直接作用于泌尿道粘膜，发挥止痛作用，从而明显缓解泌尿道刺激症状。由于抗感染治疗的起效时间一般都在两天以上，在抗菌药物发挥疗效清除细菌之前的感染早期，尿道感染所致的尿频、尿急、尿痛、腹部不适、排尿困难等症状，给患者造成极大的痛苦。因此，在用抗菌药物治疗尿道感染时，均加用止痛药或麻醉剂，而使用频率最高的是盐酸非那吡啶。全身止痛药虽有一定疗效，但其局部作用小，全身副作用多，因此难以替代非那吡啶的局部止痛作用。而非那吡啶在临床上却可以减少甚至可以完全代替用全身性止痛药治疗病人的尿道局部痛症。本发明制备了一种盐酸非那吡啶的新晶型，进一步提高了盐酸非那吡啶的水溶性及解离度，从而进一步缩短了达到最高血药浓度的时间(tmax)，从而缩短了盐酸非那吡啶的显效时间，减缓了病人的痛苦。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提供一种盐酸非那吡啶的晶体化合物。本发明的第二发明目的在于提供该盐酸非那吡啶的晶体化合物药物组合物。为完成本发明的第一发明目的，采用的技术方案为本发明涉及一种盐酸非那吡啶晶体化合物，所述的盐酸非那吡啶晶体化合物使用 Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射在2 θ为6. 2°、9. 9° ,11. 3°、14. 8°、17. 4°、 19.9° ,21. 6° ,27. 4° 和 29. 6° 显示有特征峰。本发明的第一优选技术方案为所述的盐酸非那吡啶晶体化合物的制备方法为 先将盐酸非那吡啶溶解于75 95°C的20 80%的甲醇溶液中，优选80 90°C的20 40%的甲醇溶液；然后加入无水乙醇，边加入边搅拌，乙醇加完后停止搅拌，降温至5°C 25°C，静置养晶1 3小时，过滤，得到盐酸非那吡啶晶体化合物。
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本发明的第二优选技术方案为所加入的无水乙醇的体积为甲醇溶液体积的 30 70%，优选35 60%。本发明的第三优选技术方案为所加入的无水乙醇的加入速度为15 30ml/分钟，优选20 25ml/分钟。本发明的第四优选技术方案为所加入的无水乙醇时的搅拌速度为10 15转/ 分钟，优选10 12转/分钟。本发明的第五优选技术方案为无水乙醇加完后降温至6 20°C，优选8 15°C。本发明的第六优选技术方案为降温的速度为每小时10 16°C，优选每小时 12 15°C。本发明还涉及一种含有该盐酸非那吡啶晶体化合物的药物组合物，所述的药物组合物为片剂，其组成为盐酸非那吡啶晶体化合物80 120g，淀粉40 60g，微晶纤维素 20 40g，低取代羟丙基纤维素10 30g，乙醇40 60ml，羧甲基淀粉钠5 15g，硬酯酸镁2 4g，制成1000片；优选盐酸非那吡啶晶体化合物90 110g，淀粉45 55g，微晶纤维素25 35g，低取代羟丙基纤维素15 25g，乙醇45 55ml，羧甲基淀粉钠8 12g，硬酯酸镁2.5 3g，制成1000片。优选的，所述的包衣剂为胃溶聚丙稀酸树脂3 6g，95%乙醇72 98ml，制成 1000片；优选胃溶聚丙稀酸树脂4 5g，95%乙醇80 92ml，制成1000片。进一步优选的，盐酸非那吡啶晶体化合物100g，淀粉50g，微晶纤维素30g，低取代羟丙基纤维素20g，乙醇50ml，羧甲基淀粉钠10g，硬酯酸镁3g，胃溶聚丙稀酸树脂4. 5g， 95 %乙醇88ml，制成1000片。下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。本发明涉及一种盐酸非那吡啶晶体化合物，使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射在 2 θ 为 6. 2°、9.9° ,11. 3° ,14. 8° ,17. 4° ,19. 9° ,21. 6° ,27. 4° ^P 29. 6° 显示有特征峰，熔点为215 218°C。在本发明的制备方法中，通过对结晶条件的精细控制， 得到了一种新的晶体。其制备方法为先将盐酸非那吡啶溶解于80 90°C的20 40%的甲醇溶液；然后加入无水乙醇，边加入边搅拌，搅拌速度为10 15转/分钟，所加入无水乙醇的体积为甲醇溶液体积的35 60%，加入速度为20 25ml/分钟；乙醇加完后停止搅拌，降温至8 15°C，静置养晶1 3小时，过滤，得到盐酸非那吡啶晶体化合物。本发明通过对温度、溶剂加入的量和加入速度、搅拌速度的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程。在盐酸非那吡啶的结晶过程中，先将盐酸非那吡啶溶解于甲醇和水的混合溶液中，再向两种溶剂形成的混合溶剂中加入乙醇，通过控制温度和搅拌速度等，控制盐酸非那吡啶的结晶过程，在溶液中形成盐酸非那吡啶-无水甲醇-无水乙醇-水的体系，该体系具有较长的结晶介稳区，有机溶剂的加入使盐酸非那吡啶的饱和溶解度缓慢下降，从而使体系过饱和度缓慢上升，从而可通过对溶剂加入速度的控制，控制晶核的生长速度和晶体的生长速度，从而控制晶体的粒度。同时对结晶的温度进行控制， 乙醇加完后，再进行缓慢降温。通过上述条件对结晶的控制，得到了一种新的盐酸非那吡啶的晶体。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该晶体主粒度为70 95 μ m,分布宽度为65 105 μ m。本发明制备的晶体，其粒度较小，并且分散性良好，水溶性为0. 5 2. 5g/100ml (20°C )。经高效液相色谱分析，溶剂残留极微量，纯度为99. 9%。
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本发明还公开了一种盐酸非那吡啶晶体化合物的片剂，其配方为盐酸非那吡啶晶体化合物100g，淀粉50g，微晶纤维素30g，低取代羟丙基纤维素20g，乙醇50ml，羧甲基淀粉钠10g，硬酯酸镁3g，胃溶聚丙稀酸树脂4. 5g，95 %乙醇88ml，制成1000片。其中，淀粉主要为稀释剂、崩解剂；微晶纤维素主要为粘合剂、崩解剂；低取代羟丙基纤维素主要起到促进溶出的作用，羧甲基淀粉钠主要为崩解剂，硬酯酸镁主要为润滑剂。通过实验证实，本发明的盐酸非那吡啶的晶体化合物，达到最高血药浓度的时间 (tmax)缩短，从而缩短了盐酸非那吡啶的显效时间，减缓了病人的痛苦。
图1为实施例1制备的盐酸非那吡啶晶体的X-射线粉末衍射图谱；图2为血药浓度曲线。本发明的具体实施方式
仅限于解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
具体实施例方式实施例1制备盐酸非那吡啶晶体1.称取200g盐酸非那吡啶固体，溶解于10L、75°C的30%甲醇溶液中；2.加入5L无水乙醇，无水乙醇的加入速度为20ml/分钟；加入无水乙醇时的搅拌速度为12转/分钟；3.乙醇加完后停止搅拌，降温至8°C，降温的速度为每小时12°C;静置养晶3小时， 过滤，得到盐酸非那吡啶晶体化合物。所制备的盐酸非那吡啶晶体化合物使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射在 2Θ 为 6.2°、9.9° ,11. 3° ,14. 8° ,17. 4° ,19. 9° ,21. 6° ,27. 4° 和 29.6° 显示有特征峰，具体如图1所示。经高效液相色谱检测，其纯度为99.9%，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，主粒度为70 95 μ m,分布宽度为65 105 μ m,熔点为215 218°C。实施例2制备盐酸非那吡啶晶体1.称取IOOg盐酸非那吡啶固体，溶解于10L、90°C的40%的甲醇溶液中；2.加入4L无水乙醇，无水乙醇的加入速度为25ml/分钟，搅拌速度为10转/分钟；3.乙醇加完后停止搅拌，以每小时10°C的速度降温至15°C ；静置养晶3小时，过滤，得到盐酸非那吡啶晶体化合物。所制备的盐酸非那吡啶晶体化合物使用Cu-K α射线测量得到的Χ_射线粉末衍射图谱与图1相似。经高效液相色谱检测，其纯度为99. 9% ；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，主粒度为70 95 μ m,分布宽度为65 105 μ m ；熔点为215 218°C。实施例3制备盐酸非那吡啶晶体1.称取125g盐酸非那吡啶固体，溶解于10L、80°C的25%的甲醇溶液；2.加入3L无水乙醇，无水乙醇的加入速度为15ml/分钟，加入无水乙醇时的搅拌速度为15转/分钟；3.乙醇加完后停止搅拌，以每小时12°C的速度降温至12°C，静置养晶2小时，过滤，得到盐酸非那吡啶晶体化合物。所制备的盐酸非那吡啶晶体化合物使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与图1相似。经高效液相色谱检测，其纯度为99. 9% ；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，主粒度为70 95 μ m,分布宽度为65 105 μ m ；熔点为215 218°C。实施例4制备盐酸非那吡啶晶体1.称取150g盐酸非那吡啶固体，溶解于10L，80°C的20%的甲醇溶液中；2.加入7L无水乙醇，无水乙醇的加入速度为20ml/分钟，加入无水乙醇时的搅拌速度为11转/分钟；3.乙醇加完后停止搅拌，以每小时14°C的速度降温至10°C，静置养晶3小时，过滤，得到盐酸非那吡啶晶体化合物。所制备的盐酸非那吡啶晶体化合物使用Cu-K α射线测量得到的Χ_射线粉末衍射图谱与图1相似。经高效液相色谱检测，其纯度为99. 9% ；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，主粒度为70 95 μ m,分布宽度为65 105 μ m ；熔点为215 218°C。实施例5制备盐酸非那吡啶晶体1.称取150g盐酸非那吡啶固体，溶解于10L，80°C的20%的甲醇溶液中；2.加入6L无水乙醇，无水乙醇的加入速度为30ml/分钟；加入无水乙醇时的搅拌速度为12转/分钟；3.乙醇加完后停止搅拌，以每小时14°C的速度降温至12°C，静置养晶2小时，过滤，得到盐酸非那吡啶晶体化合物。所制备的盐酸非那吡啶晶体化合物使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与图1相似。经高效液相色谱检测，其纯度为99. 9% ；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，主粒度为70 95 μ m,分布宽度为65 105 μ m ；熔点为215 218°C。实施例6一种盐酸非那吡啶的片剂，其配方为实施例1制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g，淀粉50g，微晶纤维素30g，低取代羟丙基纤维素20g，乙醇50ml，羧甲基淀粉钠10g，硬酯酸镁3g，制成1000片。实施例7一种盐酸非那吡啶的片剂，其配方为实施例2制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g，淀粉40g，微晶纤维素20g，低取代羟丙基纤维素10g，乙醇40ml，羧甲基淀粉钠5g，硬酯酸镁2g，制成1000片。实施例8一种盐酸非那吡啶的片剂，其配方为实施例3制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g，淀粉45g，微晶纤维素25g，低取代羟丙基纤维素15g，乙醇45ml，羧甲基淀粉钠8g，硬酯酸镁2. 5g，制成1000片。实施例9一种盐酸非那吡啶的片剂，其配方为实施例4制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g，淀粉455g，微晶纤维素35g，低取代羟丙基纤维素25g，乙醇55ml，羧甲基淀粉钠12g，硬酯酸镁3g，制成1000片。实施例10
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一种盐酸非那吡啶的片剂，其配方为实施例5制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g，淀粉60g，微晶纤维素40g，低取代羟丙基纤维素30g，乙醇60ml，羧甲基淀粉钠15g，硬酯酸镁4g，制成1000片。实施例11一种盐酸非那吡啶的包衣片剂，其配方为实施例1制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g，淀粉50g，微晶纤维素30g，低取代羟丙基纤维素20g，乙醇50ml，羧甲基淀粉钠10g，硬酯酸镁3g，胃溶聚丙稀酸树脂4. 5g， 95 %乙醇88ml，制成1000片。实施例12一种盐酸非那吡啶的包衣片剂，其配方为实施例2制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g，淀粉40g，微晶纤维素20g，低取代羟丙基纤维素10g，乙醇40ml，羧甲基淀粉钠5g，硬酯酸镁2g，胃溶聚丙稀酸树脂6g，95 %乙醇98ml，制成1000片。实施例13一种盐酸非那吡啶的包衣片剂，其配方为实施例3制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g，淀粉45g，微晶纤维素25g，低取代羟丙基纤维素15g，乙醇45ml，羧甲基淀粉钠8g，硬酯酸镁2. 5g，胃溶聚丙稀酸树脂3g，95% 乙醇72ml，制成1000片。实施例14一种盐酸非那吡啶的包衣片剂，其配方为实施例4制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g，淀粉455g，微晶纤维素35g，低取代羟丙基纤维素25g，乙醇55ml，羧甲基淀粉钠12g，硬酯酸镁3g，胃溶聚丙稀酸树脂5g， 95 %乙醇90ml，制成1000片。实施例15一种盐酸非那吡啶的包衣片剂，其配方为 实施例5制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g，淀粉60g，微晶纤维素40g，低取代羟丙基纤维素30g，乙醇60ml，羧甲基淀粉钠15g，硬酯酸镁4g，胃溶聚丙稀酸树脂4g，95% 乙醇80ml制成1000片。实施例16盐酸非那吡啶的片剂的制备方法1.备料按比例称取本发明制备的盐酸非那吡啶晶体以及各辅料，对原辅料粉碎过蹄。2.制粒2. 1乙醇过筛。2. 2取原辅料加入高速混合制粒机中，密封高速干混10分钟。加入已配好的湿润剂湿混3分钟，湿混后，湿混切割2分钟，即得。将制作的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在65°C烘干17 20分钟，停机，清滤袋，放料。2. 3将干颗粒加入整粒机，启动按钮，进行整粒。2. 4将干颗粒加入外加辅料，用真空吸料法加入三维混合机混合。
3.压片、包衣。
4.包装、入库。
本发明的片剂可按照上述方法制备，也可按照已知的其他方法制备t 实验例1 片剂配方筛选试验一、处方及处方解析
1、规格0.Ig
2、处方(按1000片计)
1、工艺处方
包衣处方:
盐酸非那吡啶晶体淀粉
微晶纤维素
低取代羟丙基纤维素
乙醇
羧甲基淀粉钠硬酯酸镁胃溶聚丙稀酸树脂 95%乙醇_
IOOg 50g 30g 20g 50ml IOg 3g 4. 5g 88ml
制成1000片
2、处方筛选
处方筛选的详细过程具体如表1所示表1
权利要求
1.一种盐酸非那吡啶晶体化合物，其特征在于，所述的盐酸非那吡啶晶体化合物使用 Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射在2 θ为6. 2°、9. 9° ,11. 3°、14. 8°、17. 4°、 19.9° ,21. 6° ,27. 4° 和 29. 6° 显示有特征峰。
2.根据权利要求1所述的盐酸非那吡啶晶体化合物，其特征在于，所述的盐酸非那吡啶晶体化合物的制备方法为先将盐酸非那吡啶溶解于75 95°C的20 80%的甲醇溶液中，优选80 90°C的20 40%的甲醇溶液；然后加入无水乙醇，边加入边搅拌，无水乙醇加完后停止搅拌，降温至5°C 25°C，静置养晶1 3小时，过滤，得盐酸非那吡啶晶体化合物。
3.根据权利要求2所述的盐酸非那吡啶晶体化合物，其特征在于，所加入的无水乙醇的体积为甲醇溶液体积的30 70%，优选35 60%。
4.根据权利要求2所述的盐酸非那吡啶晶体化合物，其特征在于，所加入的无水乙醇的加入速度为15 30ml/分钟，优选20 25ml/分钟。
5.根据权利要求2所述的盐酸非那吡啶晶体化合物，其特征在于，所加入的无水乙醇时的搅拌速度为10 15转/分钟，优选10 12转/分钟。
6.根据权利要求2所述的盐酸非那吡啶晶体化合物，其特征在于，无水乙醇加完后降温至6°C 20°C，优选8 15°C。
7.根据权利要求2所述的盐酸非那吡啶晶体化合物，其特征在于，降温的速度为每小时10 16°C，优选每小时12 15°C。
8.一种含有权利要求1所述的盐酸非那吡啶晶体化合物的药物组合物，其特征在于， 所述的药物组合物为片剂，其组成为盐酸非那吡啶晶体化合物80 120g，淀粉40 60g， 微晶纤维素20 40g，低取代羟丙基纤维素10 30g，乙醇40 60ml，羧甲基淀粉钠5 15g，硬酯酸镁2 4g，制成1000片；优选盐酸非那吡啶晶体化合物90 110g，淀粉45 ^g，微晶纤维素25 35g，低取代羟丙基纤维素15 25g，乙醇45 55ml，羧甲基淀粉钠 8 12g，硬酯酸镁2. 5 3g，制成1000片。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的片剂为包衣片，所述的包衣剂为胃溶聚丙稀酸树脂3 6g，95 %乙醇72 98ml，制成1000片；优选胃溶聚丙稀酸树脂 4 5g, 95 %乙醇80 92ml，制成1000片。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物片剂的组成为盐酸非那吡啶晶体化合物100g，淀粉50g，微晶纤维素30g，低取代羟丙基纤维素20g， 乙醇50ml，羧甲基淀粉钠10g，硬酯酸镁3g，胃溶聚丙稀酸树脂4. 5g，95%乙醇88ml，制成 1000 片。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸非那吡啶的晶体化合物，及其药物组合物片剂。所述的盐酸非那吡啶晶体化合物使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.2°、9.9°、11.3°、14.8°、17.4°、19.9°、21.6°、27.4°和29.6°显示有特征峰。本发明还涉及一种含有该晶体的药物组合物片剂。所述片剂的组成为盐酸非那吡啶晶体化合物80～120g，淀粉40～60g，微晶纤维素20～40g，低取代羟丙基纤维素10～30g，乙醇40～60ml，羧甲基淀粉钠5～15g，硬酯酸镁2～4g，制成1000片。本发明的盐酸非那吡啶的晶体化合物具有水溶性高的优点，经证实可提高药物在人体内的吸收速度。
文档编号A61K9/28GK102311383SQ20111030763
公开日2012年1月11日 申请日期2011年10月12日 优先权日2011年10月12日
发明者张兆永, 曹传, 陈雨 申请人:山东罗欣药业股份有限公司