专利名称：去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的包合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的包合物，以及该包合物的制备方法和在药物制剂中的应用。
背景技术：
抑郁症是一种常见而严重的精神疾病，已成为危害人类健康的第四大疾病，目前全世界抑郁症的发病率可达5% 12%，每年约有15%的抑郁症病人自杀身亡。药物干预是缓解抑郁症患者症状、提高患者生活质量的有效手段。传统治疗抑郁症的药物很多，但都因为不良反应大、依从性差等原因使抑郁症的治疗受到限制。目前临床上广泛使用的新型抗抑郁药为选择性5-羟色胺的重摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRIs)，其疗效已经得到了临床肯定。文拉法辛，化学名为1-[2_( 二甲胺基甲氧苯基)乙基]环己醇，为SNRIs类抗抑郁药的代表药物，由美国惠氏(Wyeth)公司1994年开发上市，商品名Effexor，剂型为口服缓释片、缓释胶囊和缓释小丸。文拉法辛具有抑制去甲肾上腺素重吸收和拈抗5-HT双重作用，被广泛用于治疗抑郁症等疾病，对各种抑郁症，包括单相抑郁、伴有焦虑的抑郁、双相抑郁、难治性抑郁症都有很好的疗效。文拉法辛口服生物利用度为45%，在肝脏内广泛代谢，主要代谢产物是O-去甲基文拉法辛(ODV)，主要通过肾脏排泄Klamerus KJ, Maloney K，Rudolph RL,et al.1ntroduction of a composite parameter to the pharmacokinetics ofvenlafaxine and its active 0-desmethyl metabolite[J].Journal of ClinicalPharmacol ogy.1992,32(8):716_724。美国惠氏公司于2000年开始开发ODV的琥珀酸盐口服剂型(DVS-233)，作为新一代的抗抑郁药，目前FDA已批准上市。相对于摄入文拉法辛，直接摄入O-去甲基文拉法辛治疗有关中枢神经系统疾病具有单一化合物原则的优势，有利于更好地调整剂量与疗效，降低副作用，降低与其他药物相互作用的风险。但是，O-去甲基文拉法辛化学结构中增加了一个羟基，亲水性增加，从而降低了其口服的生物利用度，并可能导致未吸收药物的系统前(Pre-system)副作用的增加。为了克服以上有关0_去甲基文拉法辛的缺陷，通过合成O-去甲基文拉法辛的前体药物，有可能有效地增加O-去甲基文拉法辛的生物利用度，提高疗效，减少副作用。CN1955159公开了 0_去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物，由于比ODV在结构中少了一个羟基，亲脂性增加，有利于透过消化道粘膜进行吸收，而且化合物的生物利用度比ODV均有所提高。但经研究发现，上述甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的亲脂性增强，虽有利于药物的吸收，但因其溶解度降低且受PH环境的影响较大，不利于制剂开发，导致制剂的生物利用度不高；患者服用后，个体差异和食物对生物利用度的影响较大
发明内容
针对上述问题，本申请人经过深入研究，提供了一种可明显提高去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物溶解度且溶解度不受PH环境影响的包合物。所述包合物，含有通式(I)化合物或其盐和包合材料，包合材料为β -环糊精、甲
基环糊精、羟丙基环糊精、羟乙基环糊精、环糊精聚合物、乙基环糊精或支链环糊精。
权利要求
1.种包合物，其特征在于含有通式(I)化合物或其盐和包合材料，所述包合材料为β -环糊精、甲基环糊精、羟丙基β -环糊精、羟乙基环糊精、环糊精聚合物、乙基环糊精或支链环糊精。
2.据权利要求1所述的包合物，其特征在于包合材料与通式(I)化合物或其盐的摩尔比为1: 3 20: I。
3.据权利要求2所述的包合物，其特征在于羟丙基β-环糊精与通式(I)化合物或其盐的摩尔比为1: 3 3: 1，优选1:1 3: 2。
4.权利要求2所述的包合物，其特征在于β-环糊精与通式(I)化合物或其盐的摩尔比为2:1 20: 1，优选4: I 8:1。
5.据权利要求1-4任一所述的包合物，其特征在于通式(I)化合物的R为对甲基苯基。
6.据权利要求5所述的包合物，其特征在于所述的盐为盐酸盐或硫酸盐。
7.据权利要求1-4任一所述的包合物的制备方法，其特征在于将包合材料加入溶媒，制成浓度范围在0.1% 60%的溶液，将通式(I)化合物加入溶媒中，搅拌，干燥即得包合物；或者将包合材料置于胶体磨、球磨机或研钵中，加入适量溶媒使其成为糊状物，加入通式(I)化合物，研磨I 6小时，干燥，即得包合物。
8.据权利要求7所述的包合物的制备方法，其特征在于所述溶媒选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇或丙酮，或任意两种或两种以上的混合溶媒；优选水。
9.据权利要求1-4任一所述的包合物，其特征在于将包合物进一步制备为普通片齐U、胶囊；或缓释片、缓释胶囊或缓释微丸。
全文摘要
本发明提供了去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的包合物，以及该包合物的制备方法和在药物制剂中的应用。所述包合物能够显著提高去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的溶解度，减小pH对药物溶解度的影响，有利于制剂开发，提高生物利用度，减少药物口服吸收的个体差异。
文档编号A61P25/24GK103083293SQ201110332409
公开日2013年5月8日 申请日期2011年10月28日 优先权日2011年10月28日
发明者袁志瞾, 张雪梅, 王麒麟 申请人:山东绿叶制药有限公司, 南京绿叶思科药业有限公司