专利名称：一种搭载药物的微小粒径的w/o/w型多重乳状液的制备方法
技术领域：
本发明一种搭载药物的微小粒径的W/0/W型多重乳状液的制备方法，涉及各种水溶性药物的复乳剂型的制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
多重乳状液是指将一种乳状液制品分散于另外一种连续相中所形成的多重乳液， 相比于简单乳状液只有一种分散相和一种连续相，多重乳状液具有分散相1/分散相2/连续相3的多重隔室结构，可以实现更多的功能。例如，可以将不宜与空气、光、消化道或消化介质直接接触的易降解生物活性物质或功能成分依据其溶解性分别包埋于分散相1或分散相2中再载入到连续相3中，从而使这类物质免受空气、光、消化酶等的作用而降解失效， 实现对此类物质的包埋、保护、储存、递送、控制释放、靶向释放等操作，广泛用于食品、药品、化妆品、个人护理品、乳胶漆、农药等领域，尤其是在药品和农药领域。其保护药物生物活性、遮挡不良感官品质、降低直接接触的毒副作用、提高药物生物利用度和用药依从性、 降低环境污染等方面的优势更加明显。多重乳液的传统制备方法主要有机械搅拌、均质、超声乳化、膜乳化等，这些方法操作都比较激烈，但是不能过分激烈，因为过分激烈的剪切会使乳滴被过分打散而形不成复乳结构，或者引起内乳(又称初乳)相的破乳，所以用这些方法制备的多重乳液的乳滴较大(一般在10-100微米之间)，而且粒径很不均勻。根据胶体和乳状液理论，乳滴的粒径越大，均勻度越低，乳液的稳定性越差，而且多重乳滴的粒径较大时，会明显降低其在药物吸收和淋巴亲和性、靶向释放性等方面的优势。为此，我们发明了本方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种温和的、可以得到微小粒径多重乳滴的W/0/W型多重乳状液的制备方法。本方法是利用调节初乳的分散相的渗透压，使粗复乳在适当的稀释条件下发生膨胀破裂，使大的复乳滴分裂成较小的复乳滴，所制备的多重乳状液的乳滴粒径在 1-10微米之间，可以优化至1-5微米之间，药物包埋率高，制剂稳定性高，可用于复乳剂型的商业化生产，且制剂具有更好的可吸收性和生物利用度。本发明的技术方案一种搭载药物的微小粒径的W/0/W型多重乳状液的制备方法，步骤为
1、初乳制备
称取配方量的所要搭载的药物或生物活性成分和电解质(质量百分数在0.01%-1%之间，可以优化至0. 1%-0. 5%之间)，在适当的温度(IO-SO0C )和搅拌条件下溶解于适量的内水相中，保温存放；称取适量的亲油性表面活性剂在适当的温度(IO-S(TC)和搅拌条件下溶解于配方量的油相中，亲油性表面活性剂在油相中的质量含量在0. 1%-30%之间，可以优化至1%-20%之间；然后将内水相和油相按体积比1 0.8 2混合，采用高速剪切、高压均质或超声乳化等方式进行乳化，得到W/0型初级乳状液(以下简称初乳)。所述亲油性表面活性剂选用各种适用于医药级的表面活性剂产品或其复配物 Span 80和Tween 80的质量比1 0. 1 1. 5的混合物、单甘酯或者商品名Arlacel P135 的聚氧乙烯(30) 二聚羟基硬脂酸酯。2、粗复乳制备
称取配方量的亲水性表面活性剂在一定的温度(10-80°C)和搅拌条件下溶解于外水相，亲水性表面活性剂在外水相中的质量含量在0. 1%_20%之间，可以优化至1%-10%之间， 然后将步骤1中制备得到的初乳加入到外水相中，用10-50°C和lOO-lOOOrpm的搅拌条件下温和的乳化条件进行乳化，得到粒径较大的粗W/0/W多重乳状液(以下简称粗复乳)。所述亲水性表面活性剂选用各种适用于医药级的表面活性剂产品或其复配物蔗糖酯、Tween 80和Span 80的质量比1 0 1. 5的混合物或卵磷酯。3、微小粒径多重乳液制备
将步骤2中制备的粗复乳按1:10-1:50的比例稀释于去离子水中，辅以条件温和的搅拌，搅拌速度在IOO-IOOOrpm之间，可以优化至200_600rpm之间，使粗复乳滴在设定的渗透压条件下吸水膨胀，破裂得到微小粒径的复乳滴。搅拌时间为10!^11至证，可以优化至0. 5h 至3h，乳滴粒径在1-10微米之间。制备得到的多重乳液可以根据需要进行或不进行精制， 精制的方法为用分层的方法分离掉一部分外水相。所述药物选用各种容易发生氧化、酶解、光解的不稳定的药物或生理活性物质 蛋白质多肽类物质如胰岛素、维甲酸、维生素等。步骤(1)中初乳的制备中，电解质的种类为能提高内水相渗透压的各类碱金属或碱土金属离子化合物，如K+、Na+、Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+等的化合物。步骤(3)中微小粒径的复乳滴，其粒径为1-5微米。所制备的W/0/W型多重乳状液搭载的药物或生物活性成分，用于各种需要包埋， 或缓、控制释放的药物，或其他活性功能物质的w/0/w型多重乳状液的制备。所制备的W/0/W型多重乳状液制剂具有更好的消化吸收性能，提高所搭载药物或生物活性成分的稳定性和生物利用度。归纳而言，内容为1、将一定量的水溶性活性物质和可以提供渗透压条件的电解质一起溶解于内水相中，与含有适量的亲油性乳化稳定剂的油相进行乳化，得到W/0型初级乳状液(简称初乳)；2、将初乳与含适量亲水性乳化稳定剂的外水相混合，利用搅拌等方法进行粗分散，得到粒径较大的粗复乳；3、用去离子水将粗复乳进行适度稀释，在稀释条件下进行温和搅拌，控制稀释倍数、搅拌速度和搅拌时间，制备得到具有合适的微小粒径的多重乳液产品。所制备的多重乳状液的乳滴粒径在1-10微米之间，可以优化至1-5微米之间。 根据具体用途，可对制备的复乳产品进行或不进行进一步的分离掉部分外水相的操作。本发明中所述的油相可以是任何可以应用于医药级复乳或简单乳状液中的油相组分。本发明的有益效果本发明比较于以往的多重乳液制备方法的优点是以往所采用的机械搅拌或超声乳化等方法较为激烈，产生的多重乳滴粒径较大(一般在10-100微米的范围内)，粒径分布较宽，制剂稳定性差，而且能耗较高，大粒径的乳滴不利于所搭载药物的消化吸收；而本发明方法是利用调节初乳的分散相的渗透压，使粗复乳在适当的稀释条件下发生膨胀破裂，使大的复乳滴分裂成较小的复乳滴，操作条件温和，产生的多重乳滴粒径较小(一般在1-10微米范围内)，粒径分布较窄，药物包埋率高，制剂稳定性高，对搭载药物的控释、缓释效果好，而且由于粒径更小，可以更充分的发挥多重乳液制剂的淋巴亲和效应和靶向释放效应。在优化条件下，可以制得粒径在1-5微米以内的储存稳定的药物多重乳状液制剂，有效解决以往制备方法制备的多重乳液的粒径不均一、储存稳定性差的问题， 可用于复乳剂型的商业化生产，且制剂具有更好的可吸收性和生物利用度。
图1 粗复乳滴在稀释条件下膨胀破裂过程的示意图。图2 实施例1制备的包埋维生素C的微小粒径的W/0/W多重乳状液制剂。
具体实施例方式通过下列实施例将更具体的说明本发明，但是应理解所述实施例仅是为了说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。实施例1
包埋维生素C的微小乳滴W/0/W型多重乳液制备
1)称取配方量的维生素C和氯化钠(质量百分数在0.05%-1%之间)，在10-80°c范围内的温度条件和IOOOrpm的搅拌条件下溶解于适量的去离子水中，保温存放；称取0. 1%-30% 质量浓度的聚氧乙烯(30) 二聚羟基硬脂酸酯(商品名Arlacel P135)在10_80°C的温度和 IOOOrpm的搅拌条件下溶解于精制花生油中，将水相和油相混合，采用5000_10000rpm的高速剪切方法进行乳化，得到内水相搭载维生素C的W/0型初级乳状液(以下简称初乳)；
2)称取0.1%-20%质量浓度的吐温80和斯潘80的1 1的复配物在10_80°C的温度和 IOOOrpm的搅拌条件下溶解于去离子水中作为外水相，然后将步骤1中制得的初乳加入到外水相中，在10_50°C的温度和lOO-lOOOrpm的搅拌条件下温和乳化，得到粒径较大的粗W/ Ο/ff多重乳状液；
3)将步骤2中制备的粗复乳按1:10-1:50的比例用去离子水加以稀释，辅以 IOO-IOOOrpm的搅拌，搅拌时间Ih至5h，使粗复乳滴吸水膨胀，破裂得到微小粒径的复乳滴。得到的多重乳液用离心分层的方式分离掉约三分之一的水分，即得到搭载维生素C的微小粒径的W/0/W型多重乳状液，所制得的乳液的平均粒径为2-5微米。实施例2
包埋抗癌药物维甲酸的微小粒径乳滴w/0/w型多重乳液制备
1)称取配方量的维甲酸和氯化钠(质量百分数在0.1%-1%之间)，在10-80°c范围内的温度条件和IOOOrpm的搅拌条件下溶解于适量的去离子水中，称取0. 1%_30%吐温80和斯潘80的1:9的复配物在10-80°C的温度和IOOOrpm的搅拌条件下溶解于液体石蜡中，将水相和油相混合，采用5000-10000rpm的高速剪切方法进行乳化，得到内水相搭载维甲酸的 W/0型初级乳状液(以下简称初乳)；
2)称取0.1%-20%质量浓度的吐温80和斯潘80的1 1的复配物在10_80°C的温度和 IOOOrpm的搅拌条件下溶解于去离子水中作为外水相，然后将步骤1中制备得到的初乳加入到外水相中，在10-50°C的温度和lOO-lOOOrpm的搅拌条件下温和乳化，得到粒径较大的粗w/o/w多重乳状液；
3)将步骤2中制备的粗复乳在常温条件下按1:10-1:40的比例用去离子水加以稀释， 辅以lOO-lOOOrpm的搅拌，搅拌时间10min-5h，使粗复乳滴吸水膨胀，破裂得到微小粒径的复乳滴。得到的多重乳液用离心分层的方式分离掉约三分之一的水分，即得到搭载维甲酸的微小粒径的W/0/W型多重乳状液，所制得的乳液的平均粒径为2-5微米。
权利要求
1.一种搭载药物的微小粒径的w/0/w型多重乳状液的制备方法，其特征在于步骤为(1)初乳制备称取配方量的所要搭载的药物或生物活性成分，和电解质，在温度10-80°c和搅拌条件下溶解于内水相中，使电解质的质量含量在0.01%-1%，保温存放；再称取适量的亲油性表面活性剂在温度10-80°c和搅拌条件下溶解于油相中，使亲油性表面活性剂在油相中的质量含量在0. 1%-30%;然后将内水相和油相按体积比1 0.8 2混合，采用高速剪切、高压均质或超声乳化方式进行乳化，得到W/0型初级乳状液，简称初乳；所述亲油性表面活性剂选用各种适用于医药级的表面活性剂产品或其复配物=Span 80和Tween 80的质量比1 0. 1 1. 5的混合物、单甘酯或者商品名Arlacel P135的聚氧乙烯(30) 二聚羟基硬脂酸酯；(2)粗复乳制备称取配方量的亲水性表面活性剂在温度10-80°C和搅拌条件下溶解于外水相，亲水性表面活性剂在外水相中的质量含量在0. 1%_20%，然后将步骤(1)中制备得到的初乳加入到外水相中，用10-50°C和lOO-lOOOrpm的搅拌条件下的温和乳化条件进行乳化，得到粒径较大的粗W/0/W多重乳状液，简称粗复乳；所述亲水性表面活性剂选用各种适用于医药级的表面活性剂产品或其复配物蔗糖酯、Tween 80和Span 80的质量比1 0 1. 5的混合物或卵磷酯；(3)微小粒径多重乳液制备将步骤(2)中制备的粗复乳按1:10-1:50体积比稀释于去离子水中，辅以条件温和的搅拌，搅拌速度在lOO-lOOOrpm之间，使粗复乳滴吸水膨胀，破裂得到微小粒径的复乳滴； 搅拌时间为IOmin至证，得到复乳滴粒径在1-10微米之间的W/0/W型多重乳液，制备得到的W/0/W型多重乳液根据需要进行或不进行精制，精制的方法为用分层的方法分离掉一部分外水相。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所包埋的药物选用各种容易发生氧化、酶解、光解的不稳定的药物或生理活性物质胰岛素、维甲酸、或维生素。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中初乳的制备中，所用提高内水相渗透压的电解质的种类为各类碱金属或碱土金属离子化合物，选用K+、Na+、Ca2+、Ba2+、 Mg2+、或Si2+的化合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中初乳的制备中，提高内水相渗透压的电解质的浓度在0. 1%-0. 5%之间。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中初乳的制备，亲油性表面活性剂在油相中的质量含量在1%_20%之间。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中粗复乳的制备，亲水性表面活性剂在外水相中的质量含量在1%-10%之间。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中微小粒径多重乳液制备，搅拌速度在200-600rpm之间，搅拌时间为0. 5-3hr0
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中微小粒径的复乳滴，其粒径为1-5微米。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所制备的W/0/W型多重乳状液搭载的药物或生物活性成分，用于各种需要包埋，或缓、控制释放的药物，或其他活性功能物质的 W/0/W型多重乳状液的制备。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所制备的W/0/W型多重乳状液制剂具有更好的消化吸收性能，提高所搭载药物或生物活性成分的稳定性和生物利用度。
全文摘要
一种搭载药物的微小粒径的W/O/W型多重乳状液的制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明分三步，1、将搭载药物和可以提供渗透压条件的电解质一起溶解于内水相中，与含亲油性乳化稳定剂的油相进行乳化，得到W/O型初乳；2、将初乳与含亲水性乳化稳定剂的外水相混合，粗分散，得到粒径较大的粗复乳；3、用去离子水将粗复乳稀释，温和搅拌，制备得到微小粒径的多重乳液产品。其原理是通过调节多重乳状液的内水相的渗透压，促使粗复乳的乳滴在稀释条件下发生膨胀破裂从而产生1-10微米粒径的多重乳滴。本发明操作条件温和，多重乳滴粒径较小，粒径分布较窄，药物包埋率高，制剂稳定性高，对搭载药物的控释、缓释效果好，更充分发挥乳剂的淋巴亲和效应和靶向释放效应。
文档编号A61K47/26GK102362858SQ20111034735
公开日2012年2月29日 申请日期2011年11月7日 优先权日2011年11月7日
发明者崔正刚, 高海燕, 魏慧贤 申请人:江南大学