专利名称：一种氨基丙基取代托烷胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
一种氨基丙基取代托烷胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体而言，涉及8-(3-氨基丙基)-3-外向-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途，该类化合物可作为CCR5拈抗剂。
背景技术：
趋化因子是一类引导淋巴细胞定向迁移的细胞因子，在炎症反应、白细胞外渗、组织浸润、肿瘤发生、胚胎发育中有重要的作用。趋化因子属于分泌型信号分子大家族，分子量大约8至14kDa。目前这一家族大约有45个成员，它们的共同特征是:含有四个位置保守的半胱氨酸(Cys)。根据其靠近N端的两个Cys间是否含有其它氨基酸，这一家族被分为四类:CC、CXC、C-X3_C和C。其中，CC类(又称β-趋化因子)和CXC类(又称α-趋化因子)是最重要的两类。
体内趋化因子的功能是通过趋化因子受体介导的。目前趋化因子受体的标准命名是根据其特异结合的趋化因子的特征来决定的(例如，若其配基是CC类趋化因子亚家族，则它就被命名为CCR)。趋化因子的受体属于7次跨膜的G蛋白偶联受体家族(GPCR)，这类受体N端在细胞外，C端在细胞内，含有七个非常保守的由α螺旋构成的跨膜区域。它们在与激动剂结合时能偶联到G蛋白上，从而使细胞外的信号得以传递到细胞内。在激动剂的作用下，趋化因子受体能引起一系列的胞内信号及改变细胞的行为，如抑制腺苷酸环化酶(AC)，动员细胞内钙释放，激活一系列的蛋白激酶，引导细胞定向迁移(趋化)，影响细胞因子的释放等。
目前发现的趋化因子受体有19个，它们是CCR1-11，CXCR1-6，XCR1，CX3CRl15趋化因子受体被认为是炎症反应和自身免疫性疾病的重要介导者(Gerard et al.,Nat Immunol,2，108-15(2001)),因此，趋化因子受体的调节剂(包括激动剂和拈抗剂)能够用于多种疾病，如炎症或过敏性疾病，过敏反应、自身免疫性疾病、炎症性肠道疾病、硬皮病、嗜酸细胞性肌炎、肿瘤发生和转移等。
作为趋化因子受体家族成员的CCR5，其内源性激动剂有RANTES、MIP-1 α、MIP-1 β，它表达于外周血来源的树突状细胞、T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞以及参与维持长期炎症反应的免疫细胞和炎症细胞。因此，调节CCR5的功能可能调节T细胞向炎症反应损伤处的募集，从而为治疗炎症反应和自身免疫性疾病提供了一个新的靶点，例如，CCR5缺失使得小鼠免于DSS诱导的严重的炎症及黏膜的损伤(Andres et al.,J Immunol., 164,6303-12(2000));在小鼠上，CCR5的小分子拈抗剂TAK-779抑制了胶原诱导的关节炎(Yanget al.，Eur J Immunol.，32，2124-32 (2002))。所以，CCR5的拈抗剂可用于下述疾病的治疗:哮喘和局部紊乱(如局部性皮炎,局部过敏)，风湿性关节炎,动脉硬化,牛皮癣，肉状瘤症和其它纤维化疾病，自身免疫性疾病(如多发性硬化症，炎症性肠炎)。此外，由于CD8+T细胞与慢性梗阻性肺病(COPD)有关(Cosio et al.，Chest，121，160S-165S，(2002))，因此，CCR5的拈抗剂还可能用于COPD的治疗。
除了在炎症和免疫反应中的作用，趋化因子受体还可能是某些寄生虫和病毒入侵细胞的重要受体。例如,Duffy受体是痕原虫进入红细胞的受体,缺少Duffy受体的人群不容易患上疟疾。更为重要的是，有几个趋化因子受体参与了 HIV的入侵，被称为HIV的共受体。
研究表明，Th细胞上的⑶4分子对于HIV的侵入必不可少，但仅⑶4不足以介导HIV与细胞的融合。进一步的研究发现，另外的被称为HIV侵入共受体的分子是趋化因子受体中的 CCR5、CXCR4、CCR2b、CCR3、CCR8 及孤儿受体 V28、STRL_33、GPR1、GPR15 和 APJ(Domeset al., Virology, 235,179-90, (1997))。在体内，CCR5 与 CXCR4 是 HIV 进入的主要共受体，CCR3也可能参与了一部分HIV的进入。CCR5是巨噬细胞向性(M-向性)HIV-1的共受体而CXCR4是T细胞向性(T-向性)的HIV-1的共受体。因此，CCR5对HIV的传播起重要作用，调节CCR5的物质能影响M向性HIV-1在人群中的传播及把疾病控制在早期。在体外实验中发现能与CCR5结合的趋化因子RANTES、MIP-la及MIP-1 β都能通过抑制M向性的HIV-1进入细胞从而抑制HIV感染。一些能与CCR5结合及拈抗CCR5功能的小分子化合物也在体外非常有效地抑制HIV侵入细胞。
综上所述，本领域迫切需要开发作为具有潜在药物用途的CCR5拈抗剂的化合物。发明内容
本发明人对具有CCR5拈抗活性的化合物经过广泛而深入的研究，设计和合成了通式(I)所示的化合物。测试结果表明，这些化合物是强效的CCR5拈抗剂，而且具有细胞内抗HIV-1病毒活性，可作为HIV病毒进入的抑制剂，并可发展为抗艾滋病药物，在此基础上完成了本发明。
因此，本发明的一个目的是提供一类作为CCR5拈抗剂的通式⑴所示的8-(3-氨基丙基)-3-外向-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的还一目的是提供该类化合物或其药学上可接受的盐作为CCR5拈抗剂，在制备治疗由CCR5介导的疾病的药物中的应用。
在本发明的第一方面，提供了一种通式⑴所示的8-(3-氨基丙基)-3_外向-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，
权利要求
1.一种通式(I)所不的8-(3-氨基丙基)-3_外向-8-氮杂双环[3.2.1]辛焼_3_氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由如下通式(II)所示:
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中，R7和R8各自独立地选自C1-C4烷基和卤素中； R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者R2与所连接的N、Y、R3和R4 —起形成
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中，R7和R8各自独立 地选自C1-C4烷基和卤素中；R2为氢、乙基、丙烯基或者R2与所连接的N、Y、R3和R4 —起形成N
5.根据权利要求4所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征是所述化合物为下列化合物:
6.根据权利要求1 5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，所述药学上可接受:的盐为所述8-(3-氨基丙基)-3_外向-8-氮杂双环[3.2.1]辛烧-3-氨基酰胺类化合物与盐酸、酒石酸、枸橼酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸或甲磺酸形成的盐。
7.一种治疗由CCR5介导的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求I 6中任一项所述的8-(3-氨基丙基)-3-外向-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷_3_氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
8.根据 权利要求7所述的药物组合物，其特征是，该组合物还包含蛋白酶抑制剂和/或逆转录酶抑制剂。
9.权利要求1 6中任一项所述的8-(3-氨基丙基)-3-外向-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐作为CCR5拈抗剂在制备治疗由CCR5介导的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征是，所述疾病为HIV感染、哮喘、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病或慢性梗阻性肺病。
全文摘要
本发明属于药物化学领域，公开了如下通式(I)所示的8-(3-氨基丙基)-3-外向-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-氨基酰胺类化合物、其药物组合物和用途。该类化合物或其药学上可接受的盐可作为CCR5的拈抗剂，用于制备治疗由CCR5介导的疾病的药物，从而用于制备治疗HIV感染、哮喘、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病和慢性梗阻性肺病(COPD)的药物。
文档编号A61P19/02GK103159754SQ20111042790
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月19日 优先权日2011年12月19日
发明者龙亚秋, 樊兴, 谢欣 申请人:中国科学院上海药物研究所