一种制备n-烷基酰胺的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属有机合成化学技术领域，具体涉及一种制备N-烷基酰胺的方法。
【背景技术】
[0002] N-烷基酰胺是一类非常重要的含氮化合物，这类化合物作为精细化学品、天 然产物、药物化学品和聚合物被广泛应用（a) J. M. Humphrey, A. R. Chamberlin, Chem. Rev. 1997, 97, 2243-2266 ；b)T. Cupido, J. Tulla-Puche, J. Spengler, F. Albericio, Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2007, 10, 768-783 ；c) C. L. Allen, J. M. J. Williams, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 3405 ；d) V. R. Pattabiraman, J. ff. Bode, Nature, 2011, 480, 471-479. ) 〇 N- 基酰胺的传统合成方法是由羧酸衍生物（例如，酰氯，羧酸酐和酯）和N-烷基胺反应合 成。然而，这些方法经常需要使用当量的有毒试剂，产生至少当量的副产物，严重污染环境， 反应的原子经济性也低。
[0003] Ritter反应，（即以醇和腈为起始原料合成N-烷基酰胺）有着悠久的历史 (a) J. J. Ritter, P. P. Minieri, J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4045-4048 ；b) F. R. Benson, J. J. Ritter, J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 4128-4129 ；c) H. Plaut, J. J. Ritter, J. Am. Chem. Soc. 1951，73, 4076-4077 ;d) L. I. Krimen, D. J. Cota, Org. React. 1969, 17, 213-325),目前 仍被广泛使用。然而，这种方法需要至少当量的浓硫酸的参与，因而会造成严重的环境污 染。最近，Hong研究小组报道了，直接使用腈和醇在金属钌络合物的催化作用下直接合 成N-烷基酰胺，反应展现了完全的原子经济性，然而，这个反应要求IOmol %的催化剂负 载，IOmol % 配体，20mol % 强碱（NaH)和长的反应时间（48h) (B. Kang, Z. Fu, S. H. Hong, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11704-11707.)
[0004] 因此，发展新的环境友好的的方法来合成N-烷基酰胺有非常重要的意义。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种制备N-烷基酰胺的新方法。
[0006] 本发明通过下述技术方案实现制备：所述的N-烷基酰胺（式I )
[0007]
[0008] 通过腈（式II )
[0009]
[0010] 在铱络合物催化下，和肟（式III)反应，
[0011]
[0018] 其中，R1选自烷基，单或多取代芳基；其中，单或多取代芳基优选甲基苯基、甲氧基 苯基、二氣甲基苯基、二氣甲氧基苯基、卤代苯基、咲喃基或睡酉分基；烷基优选丙基。
[0019] R2选自甲基或者丙基。
[0020] R3代表一个取代基，选自苯基、烷基、单或多取代芳基；其中，单或多取代芳基优选 甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、卤代苯基、呋喃基、噻酚基或萘基；烷基优选丁基、 异戊基、环己甲基。
[0021] 本发明合成N-烷基酰胺的方法通过下述具体步骤实现：
[0022] 步骤1、在反应容器中，加入腈J亏，过渡金属催化剂铱络合物[Cp*IrCl2] 2、甲苯； 反应混合物在KKTC下反应6小时后，冷却到室温；
[0023] 步骤2、再加入化合物醇和碱，反应混合物在130°C下再反应12小时后，然后通过 柱分离，得到目标化合物。
[0024] 步骤1中所述的催化剂用量相对腈的为I. 0-2. Omol %，所述的肟的摩尔量相对与 腈摩尔量为I. l-2equiv.。
[0025] 步骤2中所述的碱的摩尔量相对于腈摩尔量为0. 2-0. 4equiv.，所述的化合物醇 摩尔量相对于腈摩尔量为I. 3_2equiv.。
[0026] 机理：
[0027]
[0028] 我们也提出这个反应的机理。初始的反应步骤是形成铱-腈络合物A，随后铱-腈 络合物A被一个分子的肟进攻得到一个五元环络合物B，它然后分解得到酰胺，同时，铱也 完成一个催化循环。在铱/碱体系下，酰胺和醇发生N-烷基化反应，生成N-烷基化的酰胺。
[0029] 同现有技术相比，本发明从完全商品化腈，肟和醇出发，在过渡金属铱催化剂的参 与下，直接得到的N-烷基酰胺，反应展现出三个显著的优点：1)使用商品化的起始原料； 2)低的催化剂负载；3)环境友好和容易控制。因此，该反应符合绿色化学的要求，具有广阔 的发展前景。
【具体实施方式】
[0030] 展示一下实例来说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对 本发明公开的内容可以同时从材料、方法和反应条件上进行许多改进、变化和改变。所有这 些改进、变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。
[0031] 实施例1: N-苄基苯甲酰胺
[0032] N-benzy Ibenzamide
[0033]
[0034] 将苯臆（103mg，Immol), 丁酸月亏（96mg, I. Immol), [Cp*IrCl2]2 (8mg, 0· Olmmol, Im ol% )，甲苯（Iml)依次加到25ml Schlenk反应瓶中。混合物在KKTC下反应6小时后，冷 却到室温。将节醇（140mg, I. 3mmol)和碳酸铯（65mg, 0. 2equiv.)加到反应瓶中，混合物在 130°C下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂： 乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：85%。
[0035] 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7. 79 (d, J = 7. 6Hz, 2H, ArH) , 7. 50 (t, J = 7. 4Hz, 1H, ArH), 7. 42 (t, J = 7. 6Hz, 2H, ArH), 7. 36-7. 35 (m, 4H, ArH), 7. 32-7. 28 (m, 1H, ArH )，6. 46(br s，ΙΗ,ΝΗ)，4. 65(d，J = 5. 6Hz，2H，CH2) ;13CNMR(125MHz，CDCl3) δ 167. 3, 138. 2, I 34. 3, 131. 5, 128. 7, 128. 5, 127. 9, 127. 6, 126. 9, 44. I.
[0036] 实施例2:N- (4-甲基苄基）苯甲酰胺
[0037] N- (4-methylbenzyl) benzamide
[0038]
[0039] 将苯臆（103mg, 1 mmol), 丁酸月亏（96mg, I. 1 mmol), [Cp*IrCl2]2 (8mg, 0· Olmmol, Im ol% )，甲苯（Iml)依次加到25ml Schlenk反应瓶中。混合物在100°C下反应6小时后，冷 却到室温。将4-甲基节醇（159mg, I. 3mmol)和碳酸铯（65mg, 0. 2equiv.)加到反应瓶中， 混合物在130°C下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析 (展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：80%。
[0040] 1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7. 78 (d，J = 7. 3Hz, 2H, ArH) , 7. 49 (t, J = 7. 4Hz, 1H, ArH), 7. 42 (t, J = 7. 6Hz, 2H, ArH), 7. 25 (d, J = 7. 8Hz, 2H, ArH), 7. 16 (d, J = 7. 8Hz, 2H, ArH), 6. 36 (br s, 1H, NH), 4. 60 (d, J = 5. 6Hz, 2H, CH2), 2. 35 (s, 3H, CH3) ；13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 167. 3, 137. 2, 135. I, 134. 4, 131. 4, 129. 3, 128. 4, 127. 8, 126. 9, 43. 8 ,21. 0.
[0041] 实施例3:N-(4-甲氧基苄基）苯甲酰胺
[0042] N-(4-methoxybenzyl)benzamide
[0043]
[0044] 将苯臆（103mg，1 mmol), 丁酸月亏（96mg，I. 1 mmol), [Cp*IrCl2]2 (8mg，0· Olmmol, Im ol% )，甲苯（Iml)依次加到25ml Schlenk反应瓶中。混合物在100°C下反应6小时后，冷 却到室温。将4-甲氧基节醇（179mg, I. 3mmol)和碳酸铯（65mg, 0. 2equiv.)加到反应瓶 中，混合物在130°C下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱 层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：86%。
[0045] 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7. 78 (d, J = 7. 2Hz, 2H, ArH) , 7. 50 (t, J = 7. 4Hz, 1H, ArH), 7. 42 (t, J = 7. 5Hz, 2H, ArH), 7. 29 (d, J = 8. 4Hz, 2H, ArH), 6. 89 (d, J = 8. 7Hz, 2H, ArH), 6. 32 (br s, 1H, NH), 4. 58 (d, J = 5. 6Hz, 2H, CH2), 3. 81 (s, 3H, OCH3) ；13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 167. 2, 159. 2, 134. 5, 131. 5, 130. 2, 129. 3, 128. 6, 126. 9, 114. 2, 55. 3 ,43. 7.
[0046] 实施例4: N- (4-氟苄基）苯甲酰胺
[0047] N-(4-fluorobenzyl)benzamide
[0048]
[0049] 将苯臆（103mg，1 mmol), 丁酸月亏（96mg，I. 1 mmol), [Cp*IrCl2]2 (8mg，0· Olmmol，Imo 1% )，甲苯（Iml)依次加到25ml Schlenk反应瓶中。混合物在100°C下反应6小时后，冷却 到室温。将4-氟节醇（164mg, I. 3mmol)和碳酸铯（65mg, 0. 2equiv.)加到反应瓶中，混合 物在130°C下再继续反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展 开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：85%。
[0050] 1H NMR (500MHz, CDCl3) 5 7.79 (d,J = 7. 3Hz, 2H, ArH) , 7. 51 (t, J =7. 4Hz, 1H, ArH) , 7. 43 (t, J = 7. 6Hz, 2H, ArH) ,7.33 (dd, J = 8. 4Hz and5. 6Hz, 2H, ArH), 7. 03 (t, J = 8. 6Hz, 2H, ArH), 6. 44 (br s, 1H, NH), 4. 62 (d, J = 5. 8Hz, 2H, CH2) ;13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 167. 4, 162. 2 (d, Jc F = 244. 7Hz)，134. 2, 134. 0, 13 I. 6, 129. 5 (d, Jc F = 8. 0Hz), 128. 6, 126. 9, 115. 5 (d, Jc F = 21. 3Hz), 43. 3.
[0051] 实施例5:N- (2-氯苄基）苯甲酰胺
[0052] N- (2-chlorobenzyl) benzamide
[0053]
[0054] 将苯臆（103mg, 1 mmol), 丁酸月亏（96mg, I. 1 mmol), [Cp*IrCl2]2 (8mg, 0· Olmmol, Im ol% )，甲苯（Iml)依次加到25ml Schlenk反应瓶中。混合物在100°C下反应6小时后，冷 却到室温。将4-氯节醇（185mg, I. 3mmol)和碳酸铯（6