专利名称：治疗糖尿病的滴丸药物制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及药物，具体涉及一种治疗糖尿病的复方药物制剂，以及这种制剂的制
备方法。
背景技术：
从西医来看，糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对分泌不足，或胰岛素本身存在结构上的缺陷而造成的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性全身性疾病。主要特点是高血糖、糖尿，临床表现为多饮、多食、多尿和体重减少，同时多并发酮症酸中毒、肢体坏疽、失明、尿毒症等。从中医角度分析，糖尿病属于消渴症，是由于饮食不节和情志失调等引起的以多饮、多食、多尿、形体消瘦，或尿有甜味为特征的病症，其病理变化主要是阴虚燥热、阴阳失调、胰腺功能紊乱、微量元素失衡。在人们生活水平不断提高的今天，糖尿病发病率越在增高，已成为世界性的常见病、多发病。而在现有技术中，糖尿病是一种很难治愈的疾病，病因复杂一与遗传代谢和生活习惯密切相关。并发症多而严重一目前我国4000多万糖尿病患者中80%的患者伴有并发症，其中有一半的患者最终死于糖尿病并发症。中国专利申请ZL 200310114009. 7公开了 “一种治疗糖尿病的药物及制备方法”， 是由下述重量配比的中药制成的制剂野苦瓜10-35、葛根100-250、荔枝核5-30，再加菟丝子1-100、山药5-30或其中之一种。该发明是拥有国家食品药品监督管理局批准文号(国药准字Z20025428)的相应产品。该发明所述药物为常规制剂，如片剂、颗粒剂、胶囊剂等，主要用于治疗气阴不足所致的消渴，以及II型糖尿病。但由于剂型以及所采用药用辅料的限制，药物的溶出、吸收需要较长时间，血药浓度波动较大，致使产品的疗效不能完全发挥，对于需要迅速缓解症状的患者不能起到快速降糖的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种充分发挥药效、具有快速降糖作用的治疗糖尿病的滴丸药物制剂。本发明的另一目的在于提供这种滴丸药物制剂的制备方法。本发明所述的治疗糖尿病的滴丸药物制剂是由下述药用原、辅料按重量配比制成野苦瓜25份、葛根155份、荔枝核10份、山药10份、PEG4000 8-18份、PEG6000 85-105份。本发明所述治疗糖尿病的滴丸药物制剂的制备方法由以下步骤组成
一、取野苦瓜、葛根、荔枝核、山药加水煎煮2次，第一次1.5小时、第二次1小时；
二、合并煎液，浓缩至相对密度为1.2 1. 25 (80°C)的稠膏，放冷，加入乙醇使含醇量为体积百分比60%，静置48小时；
三、取上清液回收乙醇，将药液浓缩成相对密度为1. 1.32(80°C)浸膏，备用；
四、取PEG4000、PEG6000加热熔融，加入上述浸膏，混勻，并保温在80 85°C；五、在保温状态下滴入4 10°C的食用植物油中，冷却；
六、取出滴丸，浙尽并擦去冷却液，干燥，包装，即得。本发明是基于我国传统医学中的傣医学对糖尿病发病机理的认识与经验总结，参考现代医学、药理学、新药制剂技术的研究成果而成。方中野苦瓜味苦性寒，富含被誉为“脂肪杀手”的苦瓜素、胰岛素和维生素C，能使摄取的脂肪和多糖减少，具补气益精、止渴消暑、 解毒明目的功效。葛根升阳解肌、透疹止泻、除烦止渴，其药效成分葛根素和大豆苷元均能降低血糖，有对抗四氧嘧啶和肾上腺素的作用。山药健脾、厚肠胃、补肺、益肾，是很好的延年益寿品。荔枝核行气散结，其水、醇提取物能拮抗肾上腺素、葡萄糖和ALX所致的高血糖， 提高机体及周围组织对葡萄糖的利用。上述诸药合用达到益气养阴、清热生津、滋阴健脾平定三消的功效。组方中PEG4000、PEG6000为本发明药物的辅料——一种能够提高葛根素溶出度的水溶性基质。在该基质中，若单独使用PEG6000，则因其分子量较大，致使滴制液太稠，导致滴制困难；若单独使用PEG4000，将造成滴制后的滴丸圆整度不佳。经多次实验，我们最终确定本发明组方中的基质为PEG6000和PEG4000两种物质的混合物，当PEG4000 PEG6000=1. 5 9. 5时，可最好地避免它们单独使用时的种种缺陷。当PEG4000 PEG6000 为8-18 85-105时，也同样能够较好地避免它们单独使用时的种种缺陷。中国专利(ZL200310114009. 7)的胶囊剂(国药准字Z20025425)中，野苦瓜、山药、 荔枝核未经提取精制就直接入药，从而带来许多缺点，如药物整体粗糙、单次服用剂量较大、吸收慢、起效慢、野苦瓜中的苦瓜素、胰岛素未被完全吸收就早已被胃液破坏失效、荔枝核中的降糖成分未被分离提出等，使得药物的整体降糖作用很难充分发挥。同时胶囊剂生产工艺较滴丸复杂，工序多，易带来微生物污染的风险。本发明滴丸所用药材经水提醇沉工艺提取精制，利用现代固体分散技术将提取物均勻地分散于特定基质——PEG6000和PEG4000两种物质的混合物中，药物溶出性能增加， 克服了胶囊剂药物粗糙、服用剂量大、起效慢的问题。药物中加入的特定药用辅料(基质)能使药物形成分子、胶体或微晶等状态的高度分散体，使表面积增加，加快难溶性有效成分葛根素的溶出度，促进吸收，提高生物利用度；所用基质能在药物分子表面形成特定保护膜从而避免活性物质苦瓜素、胰岛素被胃酸破坏，以便能很好的发挥药理作用。同时，本发明药物制备时间短、温度变化范围小，药物稳定性提高；可口服，也可舌下含服；不受饭前或饭后影响，分剂量使用更为方便。整体对糖尿病的治疗中效果优于同类产品。本发明滴丸剂与本制剂之胶囊剂(中国专利申请ZL200310114009. 7 )相比，具有如下优势⑴药物稳定性增加。胶囊中的药物，易与空气中的氧气、水分接触，使药物中的一些不稳定活性物质发生氧化、水解而变质，降低了药物的疗效，甚至产生毒性；滴丸中的药物，由于制备时间短，温度变化范围小，药物均勻地分散于基质中，被基质所包埋，几乎与外界隔绝，大大增加了药物的稳定性。⑵药物起效快。胶囊中的药物需经胃肠道吸收，有效成分如胰岛素、苦瓜素易被胃液破坏灭活；而本发明滴丸剂中的药物，部分可在口腔内迅速溶解，经黏膜吸收后迅速进入血液发挥速效作用。⑶制备工艺更合理、科学。本制剂之胶囊剂 (中国专利申请200310114009. 78)制备工艺中，野苦瓜、荔枝核、山药全部粉碎后直接入药， 增加了药物的服用剂量；本发明滴丸制备工艺中，药材全部按“水提醇沉”精制，既有效去除了药材中的杂质，又最大限度地保留了药材中的有效成分，大大降低了药物的服用剂量。本发明所述药物制剂主要用于气阴不足所致的消渴，以及II型糖尿病的治疗。本
4发明具有止渴润燥，清热生津，滋阴健脾，平定三消的功效，具有明显的降糖作用。本发明由于加入了特定的药用辅料，能使药物在基质中呈高度分散状态或分子分散状态，提高难溶性有效成分葛根素的溶出度；同时防止分子晶体的聚集，提高药物的稳定性，使药物中的活性物质苦瓜素保持稳定，以便能很好的发挥药理作用。本发明药物人体吸收更好，治疗糖尿病起效更快，治疗效果优于同类产品。本发明所述的药物制剂为药剂学上所说的滴丸。本发明药效学及相关实验 一、药物中葛根素溶出度研究
试药1、本药物(本发明实施例1)，云南名扬药业有限公司提供。2、对照药物一益阴消渴胶囊(国药准字Z20025428)，云南名扬药业有限公司提{共。3、葛根是对照品(含量测定用，批号110752-20050209)中国药品生物制品检定所提供。4、甲醇(色谱纯，美国Fisher公司)，水为重蒸水。其余试剂均为分析纯。试验仪器
色谱仪岛津高效液相色谱仪LC-2010A 检测器VP UV-VIS检测器色谱柱沃特世150LX4. 6，5um 数据处理系统LC solution工作站色谱条件与系统适用性试验
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(30 70)为流动相；检测波长为 2500nm ；流速:1. OmL. mirT1 ；进样量=IOyL ；理论板数按葛根素峰计算应不低于2000。实验方法取本药物滴丸10丸、益阴消渴胶囊1粒，精密称定，置转篮中，溶出介质为经脱气出来的200ml水，温度35.0士0.5°C，转篮转速IOOr .mirT1,依法操作，在1、2、3、5、 10、15、20、30、40、50、60、90min分别精密吸取释放液5ml，同时立即补充等量等温介质。立即用0. 45um的微孔滤膜过滤释放液，取续滤液IOul进样测定，外标法计算葛根素含量。求出各个时间点平均葛根素累积溶出率，绘制溶出曲线，见
图1。表1 葛根素溶出率实验结果
m ι 葛根素溶志率实验结果
M间 sjin 溶出‘123 r r15I2T0 Γ Γ90本药物112539 I60 I89·29i [92 丨 93叫叫9494. 2^mm mmm00CL 3 I 0. g I S, 820 I 60 I 6870 I 72 I ？8. 488.5
结论
1、葛根素为本药物滴丸与对照药物益阴消渴胶囊中葛根的共有活性物质，具有调节血压、血糖、血脂、降低眼压、保护大脑细胞、抗心律失常等作用。在调节血糖方面，能对抗肾上腺素的升血糖作用，其在体内的溶出率将直接关系药物的治疗效果。
2、本药物滴丸药剂在IOmin时其中葛根素的累积溶出率就已经接近90%，而对照药益阴消渴胶囊胶囊剂在IOmin内的溶出率才6. 8%, 20min时才约为60%，90min时才接近 90%。表面葛根素在本药物中的溶出速度远远大于益阴消渴胶囊。二、本药物滴丸葛根素药代动力学研究
试药1、本药物(本发明实施例1)，云南名扬药业有限公司提供。2、益阴消渴胶囊(国药准字Z20025428)，云南名扬药业有限公司生产。3、葛根是对照品(含量测定用，批号110752-20050209)中国药品生物制品检定所提供。4、甲醇，色谱纯；肝素、高氯酸、正丁醇，分析纯。实验动物
SD大鼠，由昆明医学院动物室提供试验仪器
色谱仪岛津高效液相色谱仪LC-2010A
检测器VP UV-VIS检测器
色谱柱shim-pack VP-ODS 150LX4. 6,5um
数据处理系统LC solution工作站
电子分析天平，德国Satofious公司
SK 一 1型旋涡混合器，江苏金坛市节能分析仪器厂
色谱条件与系统适用性试验
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(30 :70)为流动相；检测波长为250流速1. 0 ml · miiT1 ；进样量:20μ L ；理论板数按葛根峰计算应不低于2000。试验方法
1、取合格大鼠20只，体重(150士18)，随机分为2组，每组10只，雌雄各半，设滴丸剂 (d)与胶囊剂对照(j)
2、按临床给药途径，采用灌胃给药(ig)，于服药前(Omin)与服药后10、20、30、45、60、 90、120、180、240、420min抽取大鼠耳静脉血。3、肝素抗凝，离心取血浆，置于_20°C冰箱中备用
4、精密量取上述储备血浆样本0. 5ml，加入0. 5mol/L高氯酸溶液0. 5ml沉淀蛋白，旋涡震荡30s，9000r/min离心5min，取上清液，同法操作再离心一次，合并上清液。5、用正丁醇萃取5次，每次4 ml，蒸干，用乙醇溶解，用HPLC检测。6、计算所取血液中葛根素含量。结果见图2。探讨与结论
①由于中药和中药制剂的有效成分复杂，其体内过程的研究难度较大，目前，还没有有效的技术和手段对中药和中药制剂在人体或动物体内的药物动力学特征进行描述，因此， 本试验仅反映葛根素的药物动力学参数，未必能准确反映本发明滴丸的动力学特征，但对探讨本发明滴丸在体内的变化过程却有较大的借鉴意义。②葛根素是方中葛根的主要活性成分，能对抗肾上腺素的升血糖作用，其在血液中的代谢浓度将直接关系药物的治疗效果。
③大鼠灌胃给药后，10 (1.65yg/ ml)分钟可测得本药物滴丸中葛根素在血液中的浓度，30 (3. 54 μ g/ ml)分钟血药浓度达到峰值，并长期维持较高的血药浓度；对照药物胶囊(益阴消渴胶囊，国药准字Z20025428)中的葛根素需30 (1.54yg/ ml)分钟才能测得血液中的浓度，60 (3. 23 μ g/ ml)分钟血药浓度达到峰值，由此可见本发明滴丸的起效速度远远快于对照药物胶囊的起效速度，生物利用度也高于对照药物胶囊，这表明本发明滴丸较对照药物胶囊具有速效、长效的优点。三、对链脲霉素所致高血糖小鼠的降血糖作用
试药1、本药物(本发明实施例1)，云南名扬药业有限公司提供。2、优降糖片，天津力生制药股份有限公司提供。动物SD大鼠，雄性，体重(180士20) g，由昆明医学院动物室提供
试验试剂1、链脲霉素，Sigma公司提供，临用前以0. 05ml/L枸橼酸配成0. 5%的浓度供用。2、血糖测定试剂盒，保定长城临床试剂公司提供
试验仪器722型光栅分光光度计，上海分析仪器三厂；生化分析仪。试验方法
取SD大鼠60只，除随机分出10只作正常对照组(N)外，其余大鼠按每kg体重50mg， 一次性腹腔注射0. 5%链脲霉素溶液，注射72小时后，从大鼠尾静脉取血，离心分离血清，按试剂盒方法测定空腹血糖，将血糖值> 16mmol/L者确定为糖尿病模型大鼠。再降50只模型大鼠随机分成模型组(C)、本药物低、中、高剂量组(L、M、H)，优降糖阳性对照组(S)，各组采用灌胃给药。其中正常对照组(N)、模型组(C)给水；本药物低、中、高剂量组(L、M、H)，分别给l.Og/ kg, 3. Og/ kg及6.0g/kg本药物水溶液；阳性对照组(S)，给0. lg/ kg优降糖水溶液，每天1次，连续20天。于末次给药4小时后，用戊巴比妥40mg/kg剂量腹腔注射麻醉大鼠，从大鼠腹主动脉取血，离心分离血清，按试剂盒方法测定空腹血糖；并迅速处死大鼠， 剖取胰腺，用10%福尔马林液固定，常规HE染色，光镜下进行病理组织学检查。组织学观察胰腺组织中胰岛形态大小，每例病理片以10个低倍镜视野为标准，计算胰岛平均数目，在高倍视野下，计算胰岛内细胞个数。结果
1、本药物对糖尿病大鼠血糖水平的影响
由表2可知，本药物低、中、高剂量组在给药20天后，血清葡萄糖均有降低，中剂量组血清葡萄糖与模型组比较有显著性差异(P<0. 05)，降糖作用强度与优降糖相似，结果提示本药物对链脲霉素糖尿病大鼠血糖具有明显的降糖作用。表2 本药物对链脲霉素糖尿病大鼠血糖值的影响(X士S，n=10)
权利要求
1.一种治疗糖尿病的滴丸药物，其特征在于是由下述药用原、辅料按重量配比制成 野苦瓜25份、葛根155份、荔枝核10份、山药10份、PEG4000 8-18份、PEG6000 85-105份。
2.根据权利要求1所述的治疗糖尿病的滴丸，其特征是由下述重量配比的原辅料制成野苦瓜25份、葛根155份、荔枝核10份、山药10份、PEG4000 15份、PEG6000 95份。
3.根据权利要求1或2所述的治疗糖尿病的滴丸的制备方法，其特征是由以下步骤组成一、取野苦瓜、葛根、荔枝核、山药加水煎煮2次，第一次1.5小时、第二次1小时；二、合并煎液，浓缩至相对密度在80°C时为1.2 1. 25的稠膏，放冷，加入乙醇使含醇量为体积百分比60%，静置48小时；三、取上清液回收乙醇，将药液浓缩成相对密度在80°C时为1. 1.32浸膏，备用；四、取PEG4000、PEG6000加热熔融，加入上述浸膏，混勻，并保温在80 85°C；五、在保温状态下滴入4 10°C的食用植物油中，冷却；六、取出滴丸，浙尽并擦去冷却液，干燥，包装，即得。
全文摘要
本发明涉及药物，具体涉及一种治疗糖尿病的复方药物制剂，以及这种制剂的制备方法。本发明所述的治疗糖尿病的滴丸药物制剂是由下述药用原、辅料按重量配比制成野苦瓜25份、葛根155份、荔枝核10份、山药10份、PEG40008-18份、PEG600085-105份。制备方法由以下步骤组成一、取野苦瓜、葛根、荔枝核、山药加水煎煮2次；二、合并煎液，浓缩，放冷，加入乙醇使含醇量为体积百分比60%，静置48小时；三、取上清液回收乙醇，将药液浓缩，备用；四、取PEG4000、PEG6000加热熔融，加入上述浸膏，混匀，并保温在80～85℃；五、在保温状态下滴入4～10℃的食用植物油中，冷却；六、取出滴丸，沥尽并擦去冷却液，干燥，包装，即得。
文档编号A61P3/10GK102512567SQ20111044337
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月27日 优先权日2011年12月27日
发明者温先敏 申请人:温先敏