专利名称：一种石杉碱甲渗透泵控释片的制作方法
一种石杉碱甲渗透泵控释片发明领域
本发明涉及医药技术领域，确切的说它是一种含有难溶性药物石杉碱甲成分的药物，尤其涉及一种含有难溶性药物石杉碱甲的渗透泵控释制剂。
背景技术：
石杉碱甲[(_)-Huperzine A，HupA]是我国科学家刘嘉森于1986年从民间草药千层塔(蛇足石杉，Huperzia serrata Thimb)分离得到的一种新型石松类生物碱有效单体。HupA为白色或类白色至微黄色结晶性粉末，熔点2 230°C，易溶于甲醇、氯仿，溶于乙醇，不溶于水。由于本品用量极小，目前尚无人体药代动力学研究的药物检测方法。动物实验表明，本品口服吸收迅速而完全，分布亦快，分布相半衰期(tl/2a)为9.8分钟，生物利用度高，消除相半衰期(tl/2i3)为对7. 5分钟，主要通过尿液以原型及代谢产物形式排出体外。与FDA批准的同类药物相比，因HupA具有独特的化学结构，能够极高地选择性抑制脑内乙酰胆碱酯酶，可增强脑内胆碱能神经元的功能。现代药理学研究表明，HupA能与乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)结合为复合物而显著抑制AchE，从而提高脑内乙酰胆碱水平作用持续达6小时。此外，还表现出广泛的神经保护以及对抗氧化应激、改善脑缺血损伤、修复记忆损害等作用。
近年来，国内大量临床研究表明，HupA对阿尔茨海默病(Alzheimer，AD)、血管性痴呆(Vascular dementia, VD)、智力低下精神分裂症等患者的学习、记忆障碍以及神经退行性疾病均具有一定的治疗效果。在目前用于治疗AD的药物中，HupA不仅结构特殊，且是一种高效、高选择性、可逆的AChE抑制剂，其抗AChE的强度和持久性优于他可林、加兰他敏、多奈哌齐、卡巴拉汀等，该药还具有作用时间长、易透过血脑屏障、口服生物利用度高和不良反应少等优点。
目前，上市的剂型主要为普通片剂和胶囊剂，其中由河南太龙药业股份有限公司生产的“哈伯因”于1994年上市，首先用于治疗阿尔茨海默病。石杉碱甲的半衰期较短，而其主要的使用人群为老年患者，普通片每次2-4片，每日2次，容易造成血药浓度出现较大的波动，并且由于患者的病症，服药比较困难，产生少服或多服现象造成不良反应和毒副作用。
已有许多公知技术来避免这些问题，如CN 1751683A 口服缓释骨架片， CN1208054C缓释胶囊，CN101081217A缓释微丸，CN1194688C注射用缓释微球等。这些技术存在以下问题药物释放不平稳，工艺复杂，质量稳定性难于控制，注射给药不便。
为了解决这些问题，可以将石杉碱甲制成渗透泵控释片。但因石杉碱甲难溶于水， 难以制备普通初级渗透泵控释片。目前，对于难溶性药物多制备成双层渗透泵片来解决恒速释药问题。CN101485639A制备了石杉碱甲双层渗透泵控释片，由含药层及推动层组成的双层片芯，以及包裹所述片芯的半透包衣膜，所述包衣膜在含药层一侧设有一释药孔，所述片芯中含药层含有有效剂量的石杉碱甲、助悬剂、渗透压活性物质和药用辅料，所述推动层中含有膨胀剂、促渗剂、粘合剂。制备的控释片在I-IOh内恒定释放，12h释放90%以上。但制备双层片工艺复杂，且需在含药层一侧打孔，生产难以控制。因此，为了能制备成单层渗透泵控释片，CN1850057A提供了一种难溶性药物的单片芯单室渗透泵控释制剂的制备方法，将难溶性药物以溶剂分散的方式负载于低分子糖渗透剂，在糖溶解的同时对难溶性药物产生增溶作用，促进药物释放。CN1846668A将有机酸类物质和难溶性药物混合制备渗透泵片芯，有机酸类物质作为促渗剂的同时起增溶作用。这些方法或者工艺复杂或者需加入大量有机酸类物质。专利CN101485640A提出了制备石杉碱甲单层渗透泵控释片，片芯含有石杉碱甲0. 01%-1. 0%，阻滞剂1. 0%-10%，促渗剂1. 0%-40%，包衣液含聚乙二醇6000 占醋酸纤维素的重量比为(0.05-0.25) :1，衣膜增重占片芯重量5%-25%。可以稳定释药 12h。CN101485640A虽然提出了一种简单的处方和工艺制备石杉碱甲渗透泵控释片，很好的解决了工艺复杂问题，但其只能平稳释药12h，还难以实现1日1次用药。
已有的大量实验研究证实加大渗透压促进剂可以提高药物的释放速度，加入助悬剂可以提高难溶性药物的释放稳定性，单独应用并不能明显延长渗透泵制剂的线性释放时间。为了延长释放时间，一般通过加大阻滞剂用量，提高衣膜厚度来解决，但随着二者的增加，前期的释放时滞也明显增加，见附图1。我们经过对促渗剂、助悬剂、阻滞剂及衣膜处方的研究筛选，惊喜的发现，将醋酸纤维素、PEG4000、增塑剂为衣膜材料，提高促渗剂用量，加入适量的助悬剂，能够大大延长难溶性药物石杉碱甲渗透泵控释制剂线性释放时间，可以使每日一次给药即可达到治疗效果。发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种可以线性释放20h以上的难溶性药物石杉碱甲渗透泵控释制剂。
本发明的技术方案如下
一种石杉碱甲渗透泵控释片，它由包含石杉碱甲的药物片芯和带有小孔的半透性薄膜包衣构成，其特征在于按重量百分比该制剂含有如下成分
I I -H-*片心石杉碱甲0. 2%-0. 6%渗透压促进剂85%-95%助悬剂1%-10%其他组分0. 1%-5%衣膜
包含醋酸纤维素、PEG4000、增塑剂，比例为1 (0. 3-0. 4) (0.1-0.2)。
包衣增重为11%-13%。
所述的渗透压促进剂选自氯化钠、甘露醇。
所述的助悬剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素，同时兼有阻滞作用。
其他组分可以是粘合剂、助流剂、润滑剂、着色剂中的一种或多种。
增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种。
优选方案为
I I -H-*片心石杉碱甲0. 2%-0. 45%渗透压促进剂90%-95%助悬剂4%-6%其他组分0. 1%-5%衣膜
包含醋酸纤维素、PEG4000、增塑剂，比例为1 (0. 3-0. 4) (0.1-0.2)。
包衣增重为11%-13%。
所述的渗透压促进剂选自氯化钠。
所述的助悬剂为羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素，同时兼有阻滞作用。
其他组分可以是粘合剂、助流剂、润滑剂、着色剂中的一种或多种。
增塑剂为柠檬酸三乙酯。
更优选方案为
I I -H-*片心石杉碱甲0. 2%-0. 45%氯化钠92%-95%羟丙甲纤维素4%-6%润滑剂0. 5%衣膜
包含醋酸纤维素、PEG4000、柠檬酸三乙酯，比例为1 0.3778 0.1333。
包衣增重为12%。
片芯制备方法为将石杉碱甲、渗透压促进剂、助悬剂、粘合剂、着色剂混合均勻，制粒，干燥，整粒，加入助流剂、润滑剂混勻，压片。也可以将石杉碱甲、渗透压促进剂、助悬剂、 粘合剂、着色剂、助流剂、润滑剂混合均勻，直接压片。
包衣液配制方法为将PEG4000溶于水中，加入丙酮(丙酮水为95 5至 90 10)，加入醋酸纤维素、增塑剂溶解，搅拌4小时。然后进行包衣，干燥。
在衣膜上打1或2个释药小孔，孔的直径为0. 2-1. 2mm。
本发明提供的难溶性药物石杉碱甲渗透泵控释制剂具有以下特点(1)维持平稳的有效治疗浓度，减少给药次数，延长药物作用时间，同时，还能减轻毒副作用，降低由于血药浓度迅速升高而带来的不良症状，达到较好的治疗效果。( 实现了 1日1次给药，疗效可持续Mh。C3)处方组成及制备工艺简单。
图1为实施例1和CNlO 1485640A优选方案及增加包衣增重为20%、阻滞剂聚维酮 K30用量10%所制得的石杉碱甲渗透泵控释片的释放曲线
图2为实施例2、3、4、5所制得的石杉碱甲渗透泵控释片的释放曲线具体实施方式
下面将结合具体实施例和相关附图，对本发明进行详尽的解释。但是，下面所提供的实施例只是为了说明本发明，并不是对本发明的限制。
实施例1
(1)处方
片芯(1000片用量)石杉碱甲0. 20g氯化钠92. IOg
HPMC K4M5. OOg硬脂酸镁0. 50g胶体二氧化硅2. 20g衣膜处方(100ml溶剂用量)醋酸纤维素4. 5g柠檬酸三乙酯0.6g聚乙二醇40001. 7g
(2)制备工艺
片芯制备将石杉碱甲、氯化钠、HPMC K4M、硬脂酸镁、胶体二氧化硅混合均勻，压片，Φ6冲压片，压力控制40-70N，片重lOOmg。
包衣将聚乙二醇4000溶于水5ml中，加丙酮95ml，加入醋酸纤维素、柠檬酸三乙酯中，搅拌4h。于包衣锅内对片芯进行包衣，包衣锅转速22rpm，热风温度40°C。至包衣增重为12%。
打孔将包衣后药片于45°C干燥Mh，取出，激光打孔(Φ = 0. 6mm)。
(3)对照药制备
对照药①
根据CN101485640A中试处方制备
片芯含药层石杉碱甲黄氧化铁氯化钠甘露醇聚维酮K30 硬脂酸镁包衣液醋酸纤维素聚乙二醇6000 丙酮乙醇衣膜增重
工艺
a.将石杉碱甲和其他药用辅料按照等量递增法混勻，制成混合物；
b.将混合物用10%聚维酮K30乙醇溶液混合制成软材，所加乙醇溶液的量以制得的软材捏之成团、挥之即散为度。接着过22目筛制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒于40°C下干燥 5小时，得到干颗粒；接着用20目筛整粒，得到含药物颗粒；
c.将所得的含药颗粒进行压片，得到片芯1 ；
d.接着进行包控释包衣膜2，再40°C下干燥48小时，得到包衣片；然后进行激光打孔，再包防潮遮光衣，40°C下干燥12小时，经质检、包装即得。制备过程工艺参数如下压片机冲模为浅凹型(Φ =8mm)；片芯硬度50-70N。包衣过程中片床重量IOOg ；包衣锅(Φ = 20cm)转速20r/min，垂直倾角30° ；进风温度40°C，进液速度5ml/min ；预热转动30min后开始包衣，直至片芯1外包衣膜2增重达到预定要求为止，包衣结束后继续加热转动30min。 激光打孔(Φ = 0. 8mm)。衣膜增重每片20mg。
对照药②
根据CN101485640A中试处方，增加衣膜增重(厚度)
0. 2mg 0. 5mg 10. Omg 127. 5mg 10. Omg 适量 150mg25. Og 4. 126g 850ml 150ml 20mg片芯含药层
石杉碱甲o. ang
黄氧化铁0. 5mg
氯化钠10. Omg
甘露醇127. 5mg
聚维酮K3010. Omg
硬脂酸镁适量
150mg
包衣液
醋酸纤维素25. Og
聚乙二醇 60004. 126g
丙酮850ml
乙醇150ml
衣膜增重30mg工艺工艺同对照药①，衣膜增重每片30mg。对照药③根据CN101485640A中试处方，增加聚维酮K30用量
片芯含药层
石杉碱甲o. ang
黄氧化铁0. 5mg
氯化钠10. Omg
甘露醇122. 5mg
聚维酮K3015. Omg
硬脂酸镁适量
150mg
包衣液
醋酸纤维素25. Og
聚乙二醇 60004. 126g
丙酮850ml
乙醇150ml
衣膜增重20mg
工艺
工艺同对照药①，衣膜增重每片20mg。
(4)释放度测定
采用中国药典2010年版二部附录》)第三法测定，以0. lmol/L盐酸溶液IOOml为溶出介质，50转/min，结果如图1所示。
体外释放结果表明对照药①可以实现石杉碱甲恒速释药12小时(与专利 CN101485640A结果一致)；通过增加衣膜增重(对照药②)可以减缓释放，但前期释放时滞明显增加；增加阻滞剂用量(对照药③)也可以减缓释放，同样增加了前期释放时滞。而实施例1产品在减缓释放的同时，未明显增加时滞，实现了线性释放20小时。
实施例2
(1)处方
片芯(1000片用量)石杉碱甲0. 30g氯化钠92. 50g
羧甲淀粉钠4.50g硬脂酸镁0. 50g衣膜(100ml溶剂用量)醋酸纤维素4. 5g柠檬酸三乙酯0. 7g聚乙二醇40001. 4g
(2)制备工艺
片芯制备将石杉碱甲、氯化钠、羧甲淀粉钠混合均勻，加入适量水制软材，过30 目筛制粒，60°C干燥，30目整粒，加入硬脂酸镁混合均勻，压片，Φ6.0冲压片，压力控制 40-70N，片重 lOOmg。
包衣将聚乙二醇4000溶于水5ml中，加丙酮95ml，加入醋酸纤维素、柠檬酸三乙酯中，搅拌4h。于包衣锅内对片芯进行包衣，包衣锅转速22rpm，热风温度40°C。至包衣增重为12%。
打孔将包衣后药片于45°C干燥Mh，取出，激光打孔(Φ = 0. 6mm)。
(3)释放度测定
同实施例1，测定结果如图2所示。
实施例3
(1)处方
片芯(1000片用量)石杉碱甲0. 30g甘露醇92.90g羟丙甲纤维素K15M4. IOg硬脂酸镁0. 50g衣膜(100ml溶剂用量)醋酸纤维素4. 5g邻苯二甲酸甲酯0.5g聚乙二醇40001. 8g
(2)制备工艺
片芯制备将石杉碱甲、甘露醇、羟丙甲纤维素混合均勻，加入适量水制软材，过30目筛制粒，60°C干燥，30目整粒，加入硬脂酸镁混合均勻，压片，Φ6.0冲压片，压力控制40-70N，片重 lOOmg。
包衣将聚乙二醇4000溶于水5ml中，加丙酮95ml，加入醋酸纤维素、邻苯二甲酸甲酯中，搅拌4h。于包衣锅内对片芯进行包衣，包衣锅转速22rpm，热风温度40°C。至包衣增重为11%。
打孔将包衣后药片于45°C干燥Mh，取出，激光打孔(Φ = 0. 6mm)。
(3)释放度测定
同实施例1，测定结果如图2所示。
实施例4
(1)处方
片芯(1000片用量) 石杉碱甲氯化钠羟丙甲纤维素K4M 硬脂酸镁衣膜(100ml溶剂用量) 醋酸纤维素柠檬酸三乙酯聚乙二醇4000
(2)制备工艺
片芯制备将石杉碱甲、氯化钠、羟丙甲纤维素混合均勻，加入适量水制软材，过30目筛制粒，60°C干燥，30目整粒，加入硬脂酸镁混合均勻，压片，Φ6.0冲压片，压力控制40-70N，片重 lOOmg。
包衣将聚乙二醇4000溶于水5ml中，加丙酮95ml，加入醋酸纤维素、柠檬酸三乙140. 40g 92. 90g 4. 40g 0. 50g4. 5g 0. 7g 1.酯中，搅拌处。于包衣锅内对片芯进行包衣，包衣锅转速22rpm，热风温度40℃。至包衣增 重为13%。打孔将包衣后药片于45で干燥对^取出，激光打孔(小=0. 6mm)。(3)释放度测定同实施例1，测定结果如图2所示。实施例5 (1)处方
片芯(1000片用量)
石杉碱甲0.40g
氯化钠92.90g
羟丙甲纤维素以114.40g
硬脂酸镁0. 50g
衣膜(100!^1溶剂用量)
醋酸纤维素4. 5g
柠檬酸三乙酯0. 7g
聚乙二醇60001.6g(2)制备工艺片芯制备将石杉碱甲、氯化钠、羟丙甲纤维素混合均勻，加入适量水制软材，过 30目筛制粒，60で干燥，30目整粒，加入硬脂酸镁混合均勻，压片，小6.0冲压片，压力控制 40-70队片重 lOOmg。包衣将聚乙ニ醇4000溶于水5ml中，加丙酮95ml，加入醋酸纤维素、柠檬酸三乙 酯中，搅拌处。于包衣锅内对片芯进行包衣，包衣锅转速22印!^，热风温度40で。至包衣增 重为13%。打孔将包衣后药片于45で干燥对^取出，激光打孔(小=0. 6mm)。(3)释放度 測定同实施例1，测定结果如图2所示。对比实施例4和实施例5，将致孔剂PEG4000改为？666000，其释放行为有较大改 变，难以实现零级释放(线性释放)。
权利要求
1.一种石杉碱甲渗透泵控释片，它由包含石杉碱甲的药物片芯和带有小孔的半透性薄膜包衣构成，其特征在于按重量百分比该制剂含有如下成分I I -H-*片心石杉碱甲0. 2%-0. 6%渗透压促进剂85%-95%助悬剂1%-10%其他组分0. 1%-5%衣膜包含醋酸纤维素、PEG4000、增塑剂，比例为1 (0. 3-0. 4) (0. 1-0. 2)。 包衣增重为11% _13%。 其中所述的渗透压促进剂选自氯化钠、甘露醇；所述的助悬剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素，同时兼有阻滞作用； 其他组分可以是粘合剂、助流剂、润滑剂、着色剂中的一种或多种； 增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种。
2.根据权利要求1的石杉碱甲渗透泵控释片，其特征在于，该制剂含有如下成分I I -H-*片心石杉碱甲0. 2%-0. 45%渗透压促进剂90%-95%助悬剂4%-6%其他组分0. 1%-5%衣膜包含醋酸纤维素、PEG4000、增塑剂，比例为1 (0. 3-0. 4) (0. 1-0. 2)。包衣增重为11% _13%。其中，所述的渗透压促进剂选自氯化钠。所述的助悬剂为羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素，同时兼有阻滞作用。 其他组分可以是粘合剂、助流剂、润滑剂、着色剂中的一种或多种。 增塑剂为柠檬酸三乙酯。
3.根据权利要求1的石杉碱甲渗透泵控释片，其特征在于，该制剂含有如下成分I I -H-*片心石杉碱甲0. 2%-0. 45%氯化钠92%-95%羟丙甲纤维素4%-6%润滑剂0. 5%膜衣包含醋酸纤维素、PEG4000、柠檬酸三乙酯，比例为1 0.3778 0.1333。 包衣增重为12%。
4.根据权利要求1的石杉碱甲渗透泵控释片，其特征在于，该制剂含有如下成分片芯(1000片用量)石杉碱甲0. 20g氯化钠92. IOgHPMC K4M5. OOg硬脂酸镁0. 50g胶体二氧化硅2. 20g衣膜处方(100ml溶剂用量)醋酸纤维素4. 5g柠檬酸三乙酯0.6g聚乙二醇40001. 7g包衣增重12%
5.根据权利要求1的石杉碱甲渗透泵控释片，其特征在于，该制剂含有如下成分片芯(1000片用量)石杉碱甲0. 30g氯化钠92. 50g羧甲淀粉钠4.50g硬脂酸镁0. 50g衣膜处方(100ml溶剂用量)醋酸纤维素4. 5g柠檬酸三乙酯0. 7g聚乙二醇40001. 4g包衣增重12%
6.根据权利要求1的石杉碱甲渗透泵控释片，其特征在于，该制剂含有如下成分片芯(1000片用量)石杉碱甲0. 30g甘露醇92.90g羟丙甲纤维素K15M4. IOg硬脂酸镁0. 50g衣膜处方(100ml溶剂用量)醋酸纤维素4. 5g邻苯二甲酸甲酯0.5g聚乙二醇40001. 8g包衣增重11%
7.权利要求1的石杉碱甲渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤片芯制备方法为将石杉碱甲、渗透压促进剂、助悬剂、粘合剂、着色剂混合均勻，制粒，干燥，整粒，加入助流剂、润滑剂混勻，压片。也可以将石杉碱甲、渗透压促进剂、助悬剂、粘合剂、着色剂、助流剂、润滑剂混合均勻，直接压片；包衣液配制方法为将PEG4000溶于水中，加入丙酮(丙酮水为95 5至90 10)， 加入醋酸纤维素、增塑剂溶解，搅拌4小时。然后进行包衣，干燥。 在衣膜上打1或2个释药小孔，孔的直径为0. 2-1. 2mm。
8.权利要求1的石杉碱甲渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)处方片芯(1000片用量)石杉碱甲0. 20g氯化钠92. IOgHPMC K4M5. OOg硬脂酸镁0. 50g胶体二氧化硅2. 20g衣膜处方(100ml溶剂用量)醋酸纤维素4. 5g柠檬酸三乙酯0.6g聚乙二醇40001. 7g(2)制备工艺片芯制备将石杉碱甲、氯化钠、HPMC K4M、硬脂酸镁、胶体二氧化硅混合均勻，压片， Φ 6冲压片，压力控制40-70Ν，片重lOOmg。包衣将聚乙二醇4000溶于水5ml中，加丙酮95ml，加入醋酸纤维素、柠檬酸三乙酯中，搅拌4h。于包衣锅内对片芯进行包衣，包衣锅转速22rpm，热风温度40°C。至包衣增重为 12%。打孔将包衣后药片于45°C干燥Mh，取出，激光打孔(Φ = 0. 6mm)。
9.权利要求1的石杉碱甲渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)处方片芯(1000片用量)石杉碱甲0. 30g氯化钠92. 50g羧甲淀粉钠4.50g硬脂酸镁0. 50g衣膜处方(100ml溶剂用量)醋酸纤维素4. 5g柠檬酸三乙酯0. 7g聚乙二醇40001. 4g(2)制备工艺片芯制备将石杉碱甲、氯化钠、羧甲淀粉钠混合均勻，加入适量水制软材，过30目筛制粒，60°C干燥，30目整粒，加入硬脂酸镁混合均勻，压片，(^6.0冲压片，压力控制40-70队片重lOOmg。包衣将聚乙二醇4000溶于水5ml中，加丙酮95ml，加入醋酸纤维素、柠檬酸三乙酯中，搅拌4h。于包衣锅内对片芯进行包衣，包衣锅转速22rpm，热风温度40°C。至包衣增重为 12%。打孔将包衣后药片于45°C干燥Mh，取出，激光打孔(Φ = 0. 6mm)。
10.权利要求1的石杉碱甲渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)处方片芯(1000片用量)石杉碱甲0. 30g甘露醇92.90g羟丙甲纤维素K15M4. IOg硬脂酸镁0. 50g衣膜处方(100ml溶剂用量)醋酸纤维素4. 5g邻苯二甲酸甲酯0.5g聚乙二醇40001. 8g(2)制备工艺片芯制备将石杉碱甲、甘露醇、羟丙甲纤维素混合均勻，加入适量水制软材，过30 目筛制粒，60°C干燥，30目整粒，加入硬脂酸镁混合均勻，压片，Φ6.0冲压片，压力控制 40-70N，片重 lOOmg。包衣将聚乙二醇4000溶于水5ml中，加丙酮95ml，加入醋酸纤维素、邻苯二甲酸甲酯中，搅拌4h。于包衣锅内对片芯进行包衣，包衣锅转速22rpm，热风温度40°C。至包衣增重为 11%。打孔将包衣后药片于45°C干燥Mh，取出，激光打孔(Φ = 0. 6mm)。
全文摘要
本发明涉及一种石杉碱甲的渗透泵控释制剂，它由包含石杉碱甲的药物片芯和带有小孔的半透性薄膜包衣构成，其特征在于按重量百分比该制剂含有如下成分片芯石杉碱甲0.2％-0.6％，渗透压促进剂85％-95％，助悬剂1％-10％，其他成分0.1％-5％；衣膜包含醋酸纤维素、PEG4000、增塑剂，比例为1∶(0.3-0.4)∶(0.1-0.2)。包衣增重为11％-13％。
文档编号A61K9/22GK102512395SQ201110454189
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月30日 优先权日2011年12月30日
发明者仰振球, 张加晏, 海丽娜, 王玉青, 王瑞峰, 胡红宇 申请人:北京振东光明药物研究院有限公司