专利名称：C-10位脲基取代的青蒿素衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药用化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一类新的青蒿素衍生物及其制备方法和应用。本发明还涉及该类化合物其溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分在制备用于治疗/或预防各类肿瘤疾病和真菌疾病的应用。
背景技术：
癌症是一种严重威胁人类生命的疾病，随着对肿瘤发生机制研究的不断深入，有关癌症发生发展的分子机制不断被揭示。青蒿素是一种从菊 科艾属植物黄花蒿的茎叶中提取出来的，含过氧基团的倍半萜内酯，青蒿素及其衍生物如二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等的抗疟作用的疗效和特点已被肯定。近年来的大量研究表明，青蒿素及其衍生物除了具有很好的抗疟疾作用夕卜，还具有抗寄生虫、抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、增强免疫等生物活性。杜幼芹等报道青蒿琥酯对小鼠宫颈癌U14细胞具有明显的抑制作用，其中大剂量抑瘤效果明显优于小剂量组。Beekman等对从9种不同组织中培养的60株肿瘤细胞进行检测发现，二氢青蒿素对白血病、黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌细胞株高度敏感，而对非小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤、卵巢癌和肾癌细胞株的活性较低。抗肿瘤作用可能同青蒿素与Fe ( II )离子反应产生大量的自由基以及烷基化作用有关，不但能够单独作用于肿瘤细胞，而且还能与5-氟尿嘧啶、阿霉素等抗肿瘤药物具有协同抗肿瘤作用。为进一步探索青蒿素类化合物的潜在的生物活性，本发明提供了一类新型青蒿素10位衍生物的结构、制备方法和用途。
发明内容
本发明的目的是提供一种青蒿素的C-1O位脲基取代衍生物及其制备方法和用途，提供一种其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物，还提供一种以该衍生物或其盐为活性成分的药物。本发明所涉及的化合物结构式如式(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物
权利要求
1.通式(I)的衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物
2.权利要求1的化合物，其中，R1,R2 =氢原子，氨基，C1 Cltl烷基，C3 C7环烷基，C2 C10烯基，C2 C10炔基，苯基，萘基，5 10元杂芳基，R1, R2相同或不同。
3.权利要求1的化合物，其中，R1,R2与它所连接的氮原子一起形成的5 10元杂环基，R1, R2相同或不同。
4.权利要求1的化合物，其中，R1,R2与它所连接的氮原子一起形成的5 10元杂环基，该杂环基除了与R1, R2相连的氮原子外，可以含有I 4个选自N、0和S的杂原子，R1,R2相同或不同。
5.权利要求1的化合物，其中，R3=氢原子，卤素，羟基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，三氣甲氧基，C1 Cltl烧基，C3 C7环烧基，芳基，烧氧基，氣基。
6.优选上式(I)的青蒿素的C-1O位脲基取代的衍生物选自: 1- {2-[ (105) - 二氢青高素-10-氧基]乙基} -3-苯基服； 1-[2-[ (ICW) - 二氢青高素-10-氧基]乙基]-3-苯基服； 1- {2- [ (105) - 二氢青高素-10-氧基]乙基} -3- (4-氯苯基)服； 1- {2-[ (ICW) - 二氢青高素-10-氧基]乙基} -3- (4-氯苯基)服； 1- {2-[ (105) - 二氢青高素-10-氧基]乙基} -3- (4-溴苯基)服； 1- {2-[ (ICW) - 二氢青高素-10-氧基]乙基} -3- (4-溴苯基)服； 1-{2-[(1051)- 二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3_(4_氟苯基)脲； 1-{2-[(ICW)- 二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3_(4_氟苯基)脲；
7.ー种药用组合物，包含权利要求1 6中任何ー项的化合物以及其药学上可接受的 盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物，其特征在于该药物中加入常规辅料，按照常规エ艺， 制成药学上可接受的片剂、胶囊剂、ロ服液剂、锭剂、注射剂、软膏剂或颗粒剂。
8.权利要求1 6中任何ー项的化合物及其溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分在制备用于治疗和/或预防疟疾药物中的应用。
9.权利要求1 6中任何一项的化合物及其溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分在制备用于治疗各类肿瘤疾病药物中的应用。
10.权利要求1 6中任何一项的化合物及其溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分在制备用于治疗各 种真菌感染性疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种C-10位脲基取代的青蒿素衍生物(I)，它提供了一种新型的青蒿素10位衍生物的结构、制备方法和用途。它的结构式如式I所示，它还涉及它的药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物和以该化合物为活性成分的药物组合物。作为新型抗疟疾剂、抗肿瘤剂和抗真菌剂，该类化合物可用于治疗或预防疟疾、真菌感染、恶性肿瘤等。该类化合物以取代脲为起始原料，与二氢青蒿素在Et2O·BF3催化下反应得到。
文档编号A61P35/00GK103183682SQ201110455698
公开日2013年7月3日 申请日期2011年12月31日 优先权日2011年12月31日
发明者郭春, 骆伟, 孙历, 李文昭, 丛琳, 田野, 张卫军, 苏昕, 夏明钰 申请人:沈阳药科大学, 沈阳药科大学(本溪)医药科技有限公司