专利名称：用于治疗眼睛的疾病和病症的基于5-(1h-吡唑-5-基)噻唑的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及激酶抑制剂、包含它们的组合物、和使用它们治疗各种疾病和病症的方法。
2.
背景技术：
蛋白激酶是催化Y-磷酸基团从ATP转移到接受蛋白的一类酶。据估计，人类基因组编码超过500个不同的蛋白激酶，其中许多蛋白激酶与多种疾病和病症、包括癌症和炎症有牵连。
UM激酶(UMK)与p53通路联系。参见，例如国际申请No. W002/099048。UMK属于具有两个N-端LIM基元与C-端蛋白激酶结构域的独特组合的激酶小亚族。这些LIM基元和激酶结构域通过含有几个推定的酪蛋白激酶和map激酶识别位点的富含脯氨酸和丝氨酸的区进行连接。据信，UM激酶和它们的通路蛋白促成肌动蛋白细胞骨架的Rho诱导重组。参见同上。UM激酶家族的成员包括UM激酶I (UMKl)和UM激酶2 (LMK2)。两者均使肌动蛋白丝切蛋白(cofilin)磷酸化,并调节Rho家族依赖的肌动蛋白细胞骨架重排。参见同上已提议UM激酶抑制剂用于治疗癌症。参见同上；国际申请No.2003003016 ；Stanyon, Clement A.和 Bernard, Ora. , Int. I. Biochem. &CelIBiol. 31 (3/4) : 389-394 (1999 ) :Yoshioka, Kiyoko 等，Proc. National Acad. Sci. USA100(12) :7247-7252(2003)。还建议UMK抑制剂通过促进小梁细胞中的肌动蛋白解聚以及降低眼压可用于治疗青光眼。参见国际申请No. WO 04/047868。还参见美国专利申请公布Nos. US-2009-0042893-A1和US-2009-0264450-A1。目前青光眼疗法通过不同机制来起作用。前列腺素F2a类似物(例如拉坦前列素)实现来自眼睛的流体流出物不依赖于眼内压(IOP)的增加。含碳的无水抑制剂(例如乙酰唑胺)、^ -阻断剂(例如噻吗洛尔)、拟交感神经剂(例如毛果芸香碱)、和a肾上腺素受体激动剂(例如溴莫尼定)降低房水的产生。
3.
发明内容
本发明部分涉及下式的化合物及其可药用的盐
权利要求
1.适用于眼部施用的制剂，其包含液体介质和下式的化合物或其可药用的盐
2.权利要求I的制剂，其中所述化合物满足以下条件 当R1是C (O) Ra, R2是CHF2,并且R3是2，6- ニ氯苯基吋，Ra不是こ氧基、环丙基、或异丙基; 当R1是C(O)Ra, R2是H或CHF2,并且R3是3，5- ニ甲基苯基吋，Ra不是甲氧基；或者当R1是C(O)NRaRb, R2ipyrazyl，R3是2，6-ニ甲基-4-甲氧基苯基，并且Ra是H吋，Rb不是こ基。
3.权利要求I的制剂，其中所述化合物满足以下条件 当R1是H,并且R2是甲基时，R3不是氯。
4.权利要求2的制剂，其中所述化合物是下式的化合物
5.权利要求4的制剂，其中所述化合物是下式的化合物
6.权利要求5的制剂，其中Ra是任选用齒素、轻基、氣基、烧基氣基、或_■烧基氣基中的一种或多种取代的烧基。
7.权利要求6的制剂，其中Ra是异丙基。
8.权利要求6的制剂，其中Ra是用氨基取代的烷基。
9.权利要求6的制剂，其中至少ー个R2a是氯。
10.权利要求9的制剂，其中所述化合物是下式的化合物
11.权利要求10的制剂，其中R2a是溴。
12.权利要求6的制剂，其中m是2或3。
13.权利要求6的制剂，其中R3是H或任选取代的低级烷基。
14.权利要求13的制剂，其中R3是ニ氟甲基。
15.下式的化合物或其可药用的盐
16.权利要求15的化合物，其是下式的化合物
17.权利要求16的化合物，其是下式的化合物
18.权利要求17的化合物，其是下式的化合物
19.降低患者眼内压的方法，其包括将治疗或预防有效量的权利要求I或15的化合物施用于有需要的患者。
20.治疗、管控、或预防影响患者视カ的疾病或病症的方法，其包括将治疗或预防有效量的权利要求I或15的化合物施用于有需要的患者。
21.权利要求20的方法，其中所述影响视カ的疾病或病症是青光眼、神经退行性疾病、或感染。
全文摘要
本发明公开了LIM激酶2的抑制剂，以及包含它们的药物组合物和它们的应用方法。具体化合物为式(I)的化合物。
文档编号A61P27/02GK102711758SQ201180006709
公开日2012年10月3日 申请日期2011年1月21日 优先权日2010年1月22日
发明者尼科勒·卡斯利恩·古德温, 戴维·布伦特·罗林斯 申请人:莱西肯医药有限公司