专利名称：具有pgds抑制作用的哌嗪化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及哌嗪化合物或其盐，以及含有所述哌嗪化合物或其盐作为活性成分的药物组合物，并具体地涉及由于其造血型前列腺素D合酶抑制作用而用于预防和/或治疗过敏性疾病、炎症性疾病等的试剂。
背景技术：
前列腺素D2(PGD2)为炎性介质，其由抗原和免疫球蛋白E的复合体结合而激活的肥大细胞大量产生和释放(非专利文献I)，并认为其在解释引起过敏性反应中发挥重要作用。在哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中检测到高浓度的PGD2 (非专利文献2)，并有报道称与健康人相比哮喘患者因吸入P⑶2而确认有气道收缩(非专利文献3)。另一方面，产生P⑶2的合酶被称为前列腺素D合酶(P⑶S)。已知前列腺素D合酶 存在造血型酶和脂质运载蛋白型(lipocalin-type)酶这两种。P⑶2作为以过敏症为代表的各种疾病的发病和恶化因子而发挥作用、与生物体内调节机制相关，因此被认为改善其产生异常作为针对各种疾病的药品极为有效。人造血型前列腺素D合酶(H-POTS)主要分布于胎盘、肺、胎儿肝脏、淋巴结、脑、心脏、胸腺、骨髓和脾。此外，有报道称它们在脑内的小胶质细胞、骨髓巨核细胞、皮肤的朗格汉氏细胞、肝脏中的库普弗细胞、巨噬细胞、树突状细胞等很多抗原呈递细胞、肥大细胞和Th2细胞中以细胞水平表达。鉴于H-P⑶S在过敏性鼻炎患者的鼻粘膜下或慢性鼻窦炎患者的鼻息肉中、肥大细胞或炎性细胞中高度表达等，认为由H-PGDS产生的PGD2在诸如哮喘、鼻窦炎、皮炎和慢性阻塞性肺病等的过敏性疾病的发病和恶化中发挥重要作用(非专利文献4)。此外，在通常不发生H-P⑶S表达的骨骼肌的坏死部分中证实H-P⑶S表达(非专利文献5)。由于该原因，表明由造血型酶产生的P⑶2也与伴随组织损伤的疾病相关，例如肌营养不良症、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎和慢性阻塞性动脉疾病等。因此，能够期望H-P⑶S抑制剂成为作为对预防和/或治疗诸如与由造血型酶产生的PGD2或其代谢物相关的过敏性疾病或炎症性疾病、进而肌肉坏死、外伤性脑损伤等疾病的试剂有用的药物。有一些报道是关于H-P⑶S抑制剂的提供(例如，专利文献I和2)，并且也公开了具有与本发明化合物相似结构的H-PGDS抑制剂(专利文献3)。此外，关于哌嗪化合物，已经广泛研究其作为H-PGDS抑制剂之外的对药物等有用的化合物。专利文献4中，作为刺猬信号(hedgehog signaling)抑制剂,公开了具有呋喃基羰基哌嗪结构的哌嗪化合物。专利文献5 (国际公开W099/007672号公报)中，作为与钾通道相互作用的化合物公开了宽范围的哌嗪化合物。现有技术文献专利文献
专利文献I :国际公开W02007-007778号公报专利文献2 :国际公开W02007-041634号公报专利文献3 :国际公开TO2008-122787号公报专利文献4 :国际公开W02007-054623号公报
专利文献5 :国际公开W099/007672号公报非专利文献非专利文献I J. Immumol.，129，1627-1631 (1982)非专利文献2 :N. Eng. J. Med. ,315，800-804 (1986)非专利文献3 :N. Eng. J. Med. ,311，209-213 (1984)非专利文献4 :Arch. Otolaryngol Head Neck Surg. , 133, 693-700 (2007)非专利文献5 Acta NeuropathoI, 104，377-384(2002)
发明内容
发明所要解决的课题本发明的主要课题在于提供在低剂量下对前列腺素D合酶、特别是H-PGDS表现出高抑制效果的新型化合物。此外，本发明的另一从属课题，基于H-PGDS抑制作用，提供对预防和/或治疗来自该酶的PGD2或其代谢物介导的疾病有效、且副作用少、安全性高的药物。解决问题的手段本发明人等对具有H-P⑶S抑制作用的化合物进行深入研究，结果发现由下述通式(I)表示的新型哌嗪化合物对H-PGDS具有极其优异的抑制作用，经过进一步地研究，最终完成本发明。本发明提供以下的哌嗪化合物、药物组合物、前列腺素D合酶抑制剂、以及用于预防或治疗与前列腺素D2或其代谢物相关的疾病的试剂。项I.哌嗪化合物或其盐，其由下述通式(I)表示，
权利要求
1.哌嗪化合物或其盐，其由下述通式(I)表示，
2.根据权利要求I所述的哌嗪化合物或其盐，其中， X表示CH或N原子； R1表不甲基或こ基； R2表示可具有氨基甲酰基或不饱和杂环基作为取代基的CV3烷基、可具有氨基甲酰基作为取代基的丙烯基、-(C=0)-N(R3) (R4)或-(C=O)-OR5 ； R3和R4中的ー个表不氢，另ー个表不可具有饱和或不饱和杂环基作为取代基的Cre烧基，或者R3和R4可和与其结合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基； R5表示氢、甲基、こ基、叔丁基或苄基。
3.根据权利要求I或2所述的哌嗪化合物或其盐，其中， X表示CH或N原子； R1表不甲基； R2表示可具有吗啉基氨基甲酰基和三唑基中的任何一个作为取代基的Cr3烷基、-(C=O)-N (R3) (R4)或-(C=O)-OR5,所述三唑基可具有f 2个Cni烷基作为取代基； R3和R4中的ー个表示氢，另ー个表示可具有吗啉基或吡啶基作为取代基的CV3烷基，或者R3和R4和与其结合的氮原子一起形成吗啉基；并且R5表不氢。
4.根据权利要求f3所述的哌嗪化合物或其盐，其中， X表示CH ； R1表不甲基； R2表示具有1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基和3，5- ニ甲基-1，2，4-三唑基中的任何一个作为取代基的直链Cu烷基，或者表示-(C=O)-N (R3) (R4)或-(C=O)-OR5 ； R3和R4和与其结合的氮原子一起形成吗啉基； R5表不氢。
5.根据权利要求I所述的哌嗪化合物或其盐，其选自 4- (4- (4- ((I-甲基吡咯-2-基)-羰基)-I-哌嗪氨基甲酰基)哌啶-I-基)-苯甲酸、4_ ((I-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N- (I - (4-(吡啶-3-基甲基氨基甲酰基)苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺、 4- ((I-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(I-(4- (2-吗啉基こ基氨基甲酰基)-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-Ν-(1-(4-(4-吗啉基羰基)苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-Ν-(1-(4-(1-哌啶基羰基)苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-Ν-(1-(4-(1-吡咯烷基羰基)苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(l-(4-(2-(l，2，3-三唑-I-基)-こ基)-苯基)-哌啶-4-基)-I-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(l-(4-(3-(l，2，4-三唑-I-基)-丙基)-苯基)-哌啶-4-基)-I-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(I-(4-(3-(3，5-ニ甲基-1，2，4-三唑-I-基)-丙基)-苯基)-哌啶-4-基)-I-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(l-(4-(3-(l，2，3-三唑-I-基)-丙基)-苯基)-哌啶-4-基)-I-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(l-(4-(3-吗啉基-3-氧代丙烯-I-基)-苯基)-哌啶-4-基)-I-哌嗪甲酰胺、 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(l-(4-(3-吗啉基-3-氧代丙基)-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺、 6- (4- (4- ((I-甲基吡咯-2-基)-羰基)-I-哌嗪氨基甲酰基)-哌啶-I-基)-烟酸、4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(l-(5-(4-吗啉基羰基)吡啶-2-基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺、 4- ((I-こ基吡咯-2-基)-羰基)-N-(I-(4- (2-吗啉基こ基氨基甲酰基)苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺和 4-((1-こ基吡咯-2-基)-羰基)-N-(l-(4-(2-(l，2，3-三唑-I-基)-こ基)-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺。
6.药物组合物，其包含有效量的至少ー种权利要求I飞中的任一项权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体。
7.前列腺素D合酶抑制剂，其包含有效量的权利要求1飞中任ー权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体。
8.与前列腺素D2或其代谢物相关的疾病的预防剂或治疗剂，其特征在于，所述预防剂或治疗剂包含有效量的权利要求广5中任ー权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的预防剂或治疗剂，其中所述与前列腺素D2或其代谢物相关的疾病为过敏性疾病或炎症性疾病。
10.用于治疗与前列腺素D2或其代谢物相关的疾病的方法，包括向有必要进行所述治疗的患者给予有效量的通式(I)表示的哌嗪化合物或其盐，
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述与前列腺素D2或其代谢物相关的疾病为过敏性疾病或炎症性疾病。
12.由通式(I)表示的哌嗪化合物或其盐，用于治疗与前列腺素D2或其代谢物相关的疾病，
13.由通式(I)表示的哌嗪化合物或其盐在治疗与前列腺素D2或其代谢物相关的疾病中的用途，
全文摘要
本发明提供由下述通式(I)表示的哌嗪化合物或其盐，式中，X表示CH或N原子；R1表示C1~6烷基；R2表示可具有取代基的C1~6烷基、可具有取代基的C2~6烯基、-(C=O)-N(R3)(R4)或-(C=O)-OR5；R3和R4相同或不同且各自表示氢或可具有取代基的C1~6烷基，或者R3和R4可和与其结合的氮原子一起形成饱和杂环基；R5表示氢、或者可具有取代基的C1~6烷基或者芳烷基。
文档编号A61P37/06GK102712626SQ201180006725
公开日2012年10月3日 申请日期2011年1月19日 优先权日2010年1月22日
发明者北出诚, 山根敬子, 田中克尚, 里出良博, 重野和彦 申请人:大鹏药品工业株式会社