专利名称：包含过氧化物、醇和螯合剂的抗菌剂的制作方法
技术领域：
本申请涉及新型抗菌组合物，以及使用所述抗菌组合物抑制和治疗微生物生长、微生物感染、炎症疾病、病毒性疾病、心血管疾病、糖尿病和/或可能通过微生物感染进行调节或与微生物感染有关的状况(例如癌症)的方法。
背景技术：
对于医学界来说，在医疗设备的表面上形成生物膜是很严重并且日益增加的问题。生物膜形成在由多种材料组成的许多类型的表面上，包括导管和端口、金属表面(例如植入的假肢装置)、活体组织(例如深层伤口创伤区域)，以及口腔组织(例如牙齿、牙龈组织和骨)。许多类型的生物能够引起生物膜，包括细菌和真菌。此外，虽然有些生物膜可由单一物种所-构成，但更常见的生物膜由各种生物的完整群落所组成。在某些情况下，甚至病毒都可通过噬菌体参与到由生物膜群落所引起的病状中。革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌以及真菌可生成生物膜。
即使构成了生物膜，但很多生物，尤其是病原体，会对抗生素表现出变化的敏感性或抗性。与由生物膜提供的物理-化学保护结合，这使得治疗生物膜感染的患者非常困难。随着更多生物变成抗菌素抗性，即使在发现了一些方法可以将有效剂量的抗生素递送到生物膜的构成者中时，这一问题也变得日益困难。当尝试着利用对浮游形式的生物膜生物强力有效的小分子试剂或抗生素试剂设计一种抗菌治疗方式以破坏生物膜感染时，又出现了另外一个问题。该问题在于，所述抗菌剂(例如抗生素)无法渗透进所述生物膜中，这部分地由于所述生物膜通过防止或降低所述抗生素的扩散，从而使抗生素以较低的浓度到达靶生物以保护所包含的微生物。这种形式的障碍可以采用一种方法解决，即在表面处或表面附近与引入的抗菌剂反应，将其转化成不同的且可能较低致命的形式。另一种机制是基于生理学的，假定所述生物膜结合的生物相对于其浮游形式的对应物必要地经历了改变的代谢过程，而这种改变降低了它们对于抗生素试剂的敏感性。因此，设计出有效的抗菌剂存在多种挑战。在微生物感染期间，同时触发了多种细胞应激反应，导致组织炎症和免疫细胞激活。这些免疫事件反过来又可促进通路发展和/或维持通路，所述通路作为下游紊乱如癌症的基础。然而，对与这些过程相关的分子事件了解地并不多，阻碍了揭开可能对治疗下游的免疫相关状况有用的有效的免疫调节剂的工作。
发明内容
本申请涉及共同有效成分的新型组合物作为抗菌剂的发现。因此，本申请描述了新型组合物，以及使用所述抗菌剂抑制和治疗微生物生长、微生物感染、以及炎症疾病、病毒性疾病、心血管疾病、糖尿病和可能通过微生物感染进行调节或与微生物感染有关的状况(例如癌症或癌前状况)的方法。在一种实施方式中，本申请提供了一种抗菌剂，包括(a)水；(b)低分子量醇；(C)过氧化物或过氧化物生成剂；和(d)螯合剂。在一些实施方式中，所述抗菌剂中的醇类包括乙醇。在一些实施方式中，所述抗菌剂中的醇的浓度是按体积计约1%到约95%。在其它实施方式中，所述醇是按体积计约20%到约60%。在可选实施方式中，所述醇按体积计占约50%。在一些实施方式中，所述抗菌剂中的所述螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其酸和其盐。在一些实施方式中，EDTA的浓度是约5mg/mL到约50mg/mL。在其它实施例中，EDTA的浓度约为10mg/mL。在一些实施方式中，所述抗菌剂中的所述过氧化物或过氧化物生成剂包括过氧化氢(H2O2)tj在一些实施方式中，H2O2的浓度是按体积计约0.05%到约40%。在其它实施方式中，H2O2的浓度是按体积计约0.05%到约10%。在可选实施方式中，H2O2的浓度按体积计约1.5*%。在一些实施方式中，所述抗菌剂进一步包括增粘剂。在一些实施方式中，所述增粘剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一些实施方式中，所述抗菌剂可用于减少或抑制微生物生长、微生物感染、炎症疾病、病毒性疾病、心血管疾病、糖尿病或由微生物生长或感染造成的或与之有关的状况。在一些实施方式中，所述抗菌剂可用于治疗微生物生长、微生物感染、炎症疾病、病毒性疾病、心血管疾病、糖尿病或由微生物生长或感染造成的或与之有关的状况。在另一种实施方式中，本申请提供了一种抑制或减少微生物生长的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括:(a)水；(b)低分子量醇；(C)过氧化物或过氧化物生成剂；和(d)螯合剂。在另一种实施方式中，本申请涉及一种治疗微生物生长的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括:(a)水；(b)低分子量醇；(c)过氧化物或过氧化物生成剂；和(d)螯合剂。在另一种实施方式中，本申请涉及一种抑制或减少微生物感染的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括:(a)水；(b)低分子量醇；(c)过氧化物或过氧化物生成剂；和(d)螯合剂。在另一种实施方式中，本申请涉及一种治疗微生物感染的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括:(a)水；(b)低分子量醇；(c)过氧化物或过氧化物生成剂；和(d)螯合剂。在一些实施方式中，微生物生长或微生物感染源于选自细菌、真菌、原生动物和病毒的微生物。在一些实施方式中，所述方法用于治疗与医疗设备有关的微生物生长或微生物感染。在另一种实施方式中，本申请涉及一种抑制或减少炎症状况或疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括:(a)水；(b)低分子量醇；(c)过氧化物或过氧化物生成剂；和(d)螯合剂。在另一种实施方式中，本申请涉及一种治疗炎症状况或疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括:(a)水；(b)低分子量醇；(C)过氧化物或过氧化物生成剂；和(d)螯合剂。在另一种实施方式中，本申请涉及一种抑制或减少病毒状况或疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括:(a)水；(b)低分子量醇；(c)过氧化物或过氧化物生成剂；和(d)螯合剂。在另一种实施方式中，本申请涉及一种治疗病毒状况或疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括:(a)水；(b)低分子量醇；(C)过氧化物或过氧化物生成剂；和(d)螯合剂。在一些实施方式中，所述用于治疗炎症或病毒状况或疾病的方法与微生物生长或微生物感染有关。在一些实施方式中，所述微生物生长或微生物感染与医疗设备有关。在一些实施方式中，所述用于治疗炎症状况的方法与心血管疾病、糖尿病和癌症或癌变前状况有关。在其它实施方式中，所述用于治疗病毒状况的方法与心血管疾病、糖尿病和癌症或癌变前状况有关。在另一种实施方式中，本申请涉及一种抑制或减少由微生物生长或感染造成的或与之有关的状况或疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括:(a)水；(b)低分子量醇；(C)过氧化物或过氧化物生成剂；和(d)螯合剂。在另一种实施方式中，本申请涉及一种治疗由微生物生长或感染造成的或与之有关的状况或疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括:(a)水；(b)低分子量醇；(c)过氧化物或过氧化物生成剂；和(d)螯合剂。在一些实施方式中，由微生物生长或感染造成的或与之有关的状况或疾病选自癌症或癌变前状况、炎症疾病和病毒性疾病。在一些实施方式中，所述状况是癌症或癌变前状况。在另一种实施方式中，本申请涉及一种抑制或减少免疫反应的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括:(a)水；(b)低分子量醇；(C)过氧化物或过氧化物生成剂；和(d)螯合剂。在一些实施方式中，所述抑制或减少免疫反应的方法包括施用抑制局部或系统性毒性有效量的所述抗菌剂。在一些实施方式中，所述抗菌剂处于有效抑制细胞因子或趋化因子水平或活性和/或细胞因子受体或趋化因子受体水平或活性的量。在一些实施方式中，所述细胞因子或趋化因子的水平或活性的抑制是由所述细胞因子或趋化因子和/或其受体的化学性抑制或修饰所导致`的。在一些实施方式中，所述免疫反应与癌症或癌变前状况、炎症疾病、病毒性疾病、微生物感染、心血管疾病或糖尿病有关。在一些实施方式中，所述免疫反应与癌症或癌变前状况有关。在一些实施方式中，所述微生物感染源于选自细菌、真菌、原生动物和病毒的微生物。在另一种实施方式中，本申请涉及一种抑制或降低生物膜形成的方法，包括:确定部位和向所述部位施用抗菌剂，所述抗菌剂包括:(a)水；(b)低分子量醇；(c)过氧化物或过氧化物生成剂；和(d)螯合剂。在一些实施方式中，所述生物膜的形成是由微生物生长或微生物感染所导致的。在一些实施方式中，微生物生长或微生物感染源于选自细菌、真菌、原生动物和病毒的微生物。在一些实施方式中，所述受试者是人。在一些实施方式中，所述抗菌剂通过表面施用、静脉注射、腹腔内注射或植入、肌肉注射或植入、病灶内注射(肿瘤内部)、皮下注射或植入、皮内注射、栓剂、阴道栓、肠施用或鼻途径施用。在一些实施方式中，所述试剂通过表面施用。在一些实施方式中，所述抗菌剂施用于选自创伤部位、导管部位、手术部位、注射部位、导管、导管腔、热烧伤部位、化学烧伤部位、辐射烧伤部位、皮肤损害处、口部部位、骨部位、肛门部位、阴道部位、宫颈部位、外阴部位、阴茎部位、形成溃疡的皮肤部位、痤疮部位、光化角化症部位、炎症部位、发炎部位、胃部位、胃肠部位、食道部位、食道胃肠部位、肠部位、心脏部位、血管部位、鼻部位、鼻咽部位和耳部位的部位。本发明内容用于介绍与抗菌组合物和使用所述抗菌组合物的方法有关的简要概念，这些会在下面的具体实施方式
中进一步地描述。该内容并非意味着确定所要求保护的主题的必要特征，也不应当被用于限制权利要求的范围。
具体实施例方式除非另行规定，在本申请中使用的所有技术术语的含义与本申请所隶属的领域中普通技术人员所通常理解的含义相同。如在本申请中所使用的，术语“受试者”、“患者”和“个体”在本申请中可互换使用，指的是经受治疗和/或从 其获得生物样品的哺乳动物(例如，人)。如在本申请中所使用的，术语“样品”在本申请中以其最广泛的含义所使用。例如，包括多核苷酸、肽、抗体等等的样品可以包括体液、细胞制品或细胞可在其中生长的培养基的可溶性部分、基因组DNA、RNA或cDNA、细胞、组织、皮肤、头发等等。样品的示例包括活检标本、血清、血液、尿、血浆和唾液。如在本申请中所使用的，术语“安全和有效量”指的是当按照本申请所描述的使用时，组分的量足以产生希望的治疗反应并且不会产生过度的不利副作用(例如毒性、发炎或过敏反应)，相当于合理的利益/风险比。如在本申请中所使用的，术语“治疗有效量”指的是有效产生所希望的治疗反应的如本申请所描述的组合物的量。具体的安全和有效量或治疗有效量会随具体的治疗状况、患者的身体状况、接受治疗的哺乳动物或动物的种类、治疗的持续时间、同时治疗的性质(如果有的话)，以及具体使用的配方和化合物的结构或其衍生物而有所变化。如在本申请中所使用的，术语“治疗”指的是向患者应用或施用治疗试剂，或者向从患者分离的组织或细胞系应用或施用所述治疗试剂，其中所述患者患有疾病、疾病症状或疾病倾向，其目的是治疗、治愈、缓和、减轻、改变、补救、改进、改善或影响所述疾病、所述疾病的症状或疾病倾向。例如，“治疗”没有疾病或紊乱的病征或临床相关迹象的患者是预防或防治性治疗，而对于表现出疾病或紊乱的症状或临床相关迹象的患者的临床的、有效的或减轻的“治疗”通常不构成预防或防治性治疗。与在本申请中所描述的那些相似或相等的组合物和方法可被用于本申请的操作或检验中。合适的组合物和方法描述如下。对于确定具有改善的活性(并且在某些情况下具有降低的毒性)的改进的抗菌齐U、最佳的治疗用途以及开发出这些抗菌剂在治疗上有效的临床方法存有需要。此外，对于可用于多种相关临床适应症的配方也存有需要。本申请满足了这些需要，并且进一步提供了其它的相关优势。本申请基于一种在医学应用中可能作为抗菌剂的成分的新型组合物。本申请的所述抗菌剂包括至少三种成分，并被设计为在所述抗菌剂中的所有成分适合于少量置于人或动物患者体内，不会出现长期的不良反应。在本申请的所述抗菌剂中的单种成分至少以较低水平应用到人或动物身体上或身体内已知是安全的。本申请涉及所述单种成分的新型组合物，所述单种成分具有显著水平的抗菌、抗细菌、抗真菌、抗炎或抗病毒作用，或抗生物膜或免疫调节作用或这些性质的一些组合。生物膜形成在多种表面上形成生物膜是很严重和日益得不到解决的医学问题。它能形成在多种表面上，简单地列举了几种，包括导管和端口、金属表面(例如植入的假肢装置)、活体组织(例如深层创伤外伤区域)以及口腔组织(例如牙齿、牙龈组织和骨)。构成生物膜的多种微生物的抗生素抗性的发展使设计有效的治疗试剂变得复杂化。另外，试剂渗透进入所述生物膜中具有明显障碍。已经提出了两种设想以试图解释可能的渗透进入生物膜的机制和产生的细菌抗性。第一种是基于运输的解释，该种解释认为，所述生物膜通过防止或降低所述抗生素的扩散，从而使到达靶生物的浓度降低从而起到保护所包含的微生物的作用。该种形式的障碍可以采用一种方法解决，即在表面处或表面附近与引入的抗菌剂反应，将其转化成不同的且可能较低致命的形式。第二种解释是基于生理学的，假定所述生物膜结合的生物相对于其浮游形式的对应物必要地经历了改变的代谢过程，而这种改变降低了它们对于抗生素试剂的敏感性。群体感应在理解生物膜的最重要的进展中发现了群体感应(QS)，通过该种方式，形成生物膜的细菌可以传达它们自身的存在，并且当它们的数量达到一定的阈值时启动生物膜形成的过程。对于分子水平通讯“触发器”的寻找导致了作为革兰氏阴性细菌中主要群体感应通讯分子的酰基高丝氨酸内酯家族(AHL)的鉴定。在革兰氏阳性细菌中，群体感应包括一个至少三步的级联系统，但至少在一些物种中主要的一步是AHL。现在认为，在革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌二者中，QS信号的检测是通过基因表达来进行的。当AHL能够占据所述感应分子的结合位点时，启动级联反应，生成了所述生物膜的胞外多糖“粘质”。
`
在革兰氏阳性细菌中，一种类似的分子家族提供了群体感应的功能，虽然这种研究的情形比较少见。至少在有些情况下，革兰氏阳性细菌利用三步群体感应途径，但涉及AHL的途径仍然是主要特征。至少在一种情形下，哈维氏弧菌(一种海洋生物)，其QS系统得以充分研究，该QS系统涉及三个并行系统。即使在更加复杂的情形下，AHL系统也是主要的。在具体情形下，AHL变体为N-(3-羟丁酰)高丝氨酸内酯。AHL均具有内酯环和3-位的N-原子。结构上的变化主要发生在N-连接的链上，大小、形状、链长、饱和度和杂原子的存在与否会有所变化。在物种之间会有所变化。这些变化之一是N-连接的侧链的饱和度变化。已知在一些情形下所述侧链为环状。有证据表明，AHL与触发分子的活性位点结合，进而启动了胞外多糖(EPS)—生物膜的主要构件的生产。这些证据中，一系列3-位取代的呋喃酮已被证明是AHL结合的强效拮抗剂。这些呋喃酮结构上与AHL的结构类似，当然，一些是天然的，一些是合成的，一些是杂原子(例如Br)取代的，一些是大致相似结构的侧链的3-位取代。通常，呋喃酮环形结构内部是不饱和的(即，C = C键)，其并不直接与AHL的内酯环类似。这些环不饱和性并不防止呋喃酮对AHL的拮抗作用。由于呋喃酮的关键结构组成部分是其环而不是其侧链，因此侧链上的变化并不会对拮抗性带来较大变化，而变化会在例如由齒素在环取代基上取代而发生。
呋喃酮性质的第二种指示性特征为呋喃酮一般不能完全阻碍AHL的结合。这通常被认为是表明天然AHL和受体之间，或所述(非天然)呋喃酮的类似结构和受体之间的竞争性结合。如果是这样的话，所述竞争性结合很可能也是可逆的，即使根据我们的知识目前尚未证实这一点。假设在这两种情形下所述结合是可逆的，则在公式I和公式2中示出的平衡可以适用:我们假定[LuX-1引发剂]=I公式1:LuX I 引发剂 + AHL<^> LuX 1-AHLKahl = [LuX 1-AHL]/[AHL]公式2:Lux I 诱导剂 + Fur <=> LuX 1- FurKpur = [LuX 1-Fur] / [Fur],其中 Kfur IKfur的K-值分配基于相似反应的值是接近的。本申请设计的抗菌剂考虑到了醇(即，特别是乙醇(EtOH))和AHL之间所希望的反应，该反应可以有效破坏生物膜。本申请的抗菌剂包括EtOH、过氧化氢(H2O2)和螯合剂(具体来说是乙二胺四乙酸(EDTA))的有利混合物。因此，本申请的抗菌剂仅仅基于其组合物即有至少两个已知的抗生物膜的特征。EDTA被报道可破坏一些生物膜，而EtOH对多种生物膜细菌(包括栖息于生物膜中的细菌和浮游形式的细菌)具有毒性。为扩大消灭致病生物情形的范围，本申请的抗菌剂也会抑制或防止生物膜的形成。这种策略会通过抑制生物膜形成而扩大我们的抗菌剂的杀菌范围，从而维持更大比例的细菌处于浮游状态，即，将其维持在更易被抗菌剂或抗生素试剂杀死的状态。实现该目的的一种方式是阻断QS系统，进而防止从浮游状态向生物膜状态的转变。我们破坏AHL的方式与`先前的工作不同。我们没有尝试着开发能够阻碍特异占据AHL结合位点的物质的酶，而是选择改变AHL本身的化学结构。如果AHL的含量绝不被允许达到QS所需要的临界水平，则所有的细菌会停留在没有保护和生长的状态。现在有几种公知的反应，有可能使得在适度的温度、接近中性pH和醇的水溶液(例如本申请的抗菌剂)下对所述AHL分子进行非氧化性破坏。选择1:在内酯官能团处的开环水解:AHL+H20 < = > HO- (CH2) 2_CH_ (CONH-R) -COOH选择2:在内酯官能团处的开环乙醇分解(S卩，酯交换):AHL+EtOH < = > HO- (CH2) 2_CH_ (CONH-R) -COOEt选择3:侧链中的酰胺官能团通过水的水解:AHL+H20 < = > 3-氨基四氢呋喃-2- — +HOOC-R ( 一般为脂肪酸。)所有这些反应均是平衡反应，其具体的平衡常数并不容易得到。然而，可以应用几种化学原理来估计它们的反应参数，从而确定它们是否具备预防或抑制生物膜所需要的条件。首先，即使所述水解的平衡常数较为不利地很小，例如，如果AHL结构得到开环水解或乙醇分解的热力学或动力学的支持，则由于浓度上的较大差距而有可能发生合适量的反应。AHL已知在纳摩尔级(nM)浓度下有效。另一方面，本申请一种典型的抗菌剂可能包含例如按体积计20% -60%的乙醇水溶液。这些溶液的密度接近1.0-1.2g/mL。这说明60%的乙醇溶液会包含约500-600g/L的乙醇，即，约IlM乙醇和约28-30M的水。这些水平超过了 AHL浓度的IO9倍。因此，即使平衡常数非常不利，但在平衡中可能会预期少量且可能是足够量的水解/乙醇分解。然而，第二阶段的反应，即所述水解/乙醇分解产物会产生氧化消耗，因为在本发明的抗菌剂中含有H2O2，水平一般是大约3-6% (大约1.5M-3.0M)。过氧化反应通常由快速动力学所驱动，一般基于反应性自由基，和/或由反应产物的物质逃逸，例如由气体的释放所驱动。因此，在这种情况下，在非修饰的AHL和水或乙醇之间的平衡则有可能会向水解或乙醇水解的产物方向移动，因为其平衡物被迅速转化成另一种类型。AHL从而被从所述溶液中除去，或者其浓度低至维持在低于临界的QS阈值的水平。因此，QS会被中断，即使存在较高接种量的细菌。本申请的抗菌剂本申请的抗菌剂包括醇、过氧化物或过氧化物生成剂和螯合剂，剩下的由水组成。本申请抗菌剂的独特设计特点以及从所述单个组分的结合所衍生出来的协同效应提供了避免了单组分治疗缺陷的广谱作用。本申请的抗菌剂包括醇，优选为低分子量醇。其浓度是按体积计约1%到约95%，优选为按体积计约20 %到约60 %，更加优选为按体积计约50 %。本申请所包括的示例性醇包括但不局限于乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、戊醇、酚和酚的衍生物、呋喃胺和呋喃胺的衍生物、二醇、三醇、多元醇，包括链、环和芳族等等。优选地，抗菌剂包括乙醇，并优选地按体积计约50%。本申请的抗菌剂也包括过氧化物或过氧化物生成剂。其浓度按体积计约0.05%到约40%，优选为按体积计约0.05%到约10%，更加优选为按体积计约1.5%。包括在本申请内的示例性过氧化物或过氧化物生成剂包括但不局限于过氧化氢H2O2、过氧化脲(即，尿素过氧化物)、过氧酸例如过氧乙酸、过氧苯甲酸和酸酐等等。在某些情况下，自由羟基或自由基生成物质可能存在或替代过氧化氢。包括在本申请内的示例性自由基生成物质包括但不局限于过氧化丙酮、叔丁基过氧化物、二叔丁基二嗪(U-Bu)2N2)等等。其它自由基生成物包括在受到例如紫 外线照射后生成自由基的物质。优选地，抗菌剂包括H2O2,且优选地按体积计约1.5%。本申请的抗菌剂进一步包括一种或多种螯合剂化合物(螯合剂)。这些螯合剂在本申请的抗菌剂中存在的形式为当溶液的PH被调节到用于具体应用所希望的水平时起作用。包括在本申请内的示例性螯合剂包括但不局限于乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸、及它们的盐、其它代替的化合物，例如水杨酸或水杨酸酯等等。优选地，抗菌剂包括EDTA，EDTA的优选浓度为约5mg/mL到约50mg/mL,更加优选浓度为约10mg/mL。虽然不希望受到任何具体理论的限制，螯合剂主要被认为是与多种无机或有机离子形成牢固的键，从而使得它们相对来说不能被用于各种代谢过程。具体来说，所述离子从而被阻止了被某些蛋白和/或酶系统结合或利用以支持或引起代谢行为中的具体过程。已知的与各种离子结合的示例性蛋白为基质金属蛋白酶(MMP)，其结合二价阳离子例如锌(Zn+2)。试剂(例如EDTA)的螯合作用可通过剥夺MMP的Zn+2离子(对其功能是必需的)而抑制MMP的活性。因此，在本申请抗菌剂中的螯合剂(例如EDTA)可帮助控制、抑制或避免由MMP所引起的组织损坏。金属蛋白胺酶(Metallocarbamase)同样需要二价阳离子,例如锌，可能是EDTA或类似螯合剂的另一个靶标。也包括了其它的金属蛋白酶。锌指蛋白通常被认为是DNA结合保护蛋白。它们包括一个或多个短环，具有保守的组氨酸-半胱氨酸基序，通常每个环结合一个锌离子。它们通过用蛋白“手套”围绕DNA分子而对DNA提供保护功能，进而由沿DNA螺旋间隔插入的一个或多个锌指而固定就位。通常，锌指的形成和稳定性可由螯合剂(例如EDTA)结合与控制游离Zn+2的量而被破坏，从而提供了一种方法，通过该方法，本申请的抗菌剂有可能改变DNA免受其它试剂作用或与其它试剂接触的程度。另外，已知二价例子，具体来说是Mg+2和Ca+2离子，在形成和/或维护形成生物膜主体的脂多糖基质时必须存在。进一步已知，EDTA以这样的力量渗入至溶液中:能够破坏或完全分解已有的生物膜，并且至少在一些医学上重要的生物膜形成生物的情况下能够阻止或防止生物膜的形成。因此可以合理地认为，本申请抗菌剂中包括的EDTA或其它螯合齐U，尤其是和其它有效成分一起，会对预防和消除生物膜有协同作用。在可能需要将本申请的抗菌剂接触患者血液的应用中，期望所述抗菌剂包含抗凝剂。EDTA在现代医学实践中经常被用作抗凝剂，例如在血液显微镜抽筒中，如Vacutainers (贝克顿狄更斯和公司，拉瑟福德，新泽西)。例如，在金属螯合治疗以缓解如重金属(例如，铅，Pb)中毒时，静脉内应用是众所周知的。EDTA的抗凝功能因此是本申请抗菌剂另外的用途，尤其是在血液接触的情况下。本申请抗菌剂中含有EDTA还有另一个重要的优势，就是在需要与患者血流接触的导管封存溶液(lock solution)的情况下。EDTA能够进行静脉注射治疗， 也可通常用于重金属中毒的治疗。EDTA可以多种形式应用，例如，以纯酸，或者例如以二钠盐，或者例如钙二钠盐、二钾盐或四钠盐的形式。在所有这些情况及其它情况下，由于EDTA起到缓冲液的作用，因此本申请抗菌剂中的EDTA的实际离子组合物会随pH的调整而调整。此外，EDTA在本申请溶液的抗菌剂中提供了保护功能，如同在其它已知的情形下，防止过氧化物被二价催化分解。本申请带来了意外的发现，即虽然EDTA在例如乙醇的溶液中溶解度相对较低，但过氧化物或过氧化物生成剂，例如过氧化氢(H2O2)可起到强效助溶剂的作用。例如，在50%v/v乙醇或更高并且在接近生理pH但缺少H2O2的溶液中，EDTA的溶解度局限于不到IOmg/mL。然而，当H2O2存在时，即使在低至1-2%的水平下，也很容易制得10mg/mL EDTA且至少50-60% v/v乙醇的稳定溶液，并且在低至0°C的温度时也是稳定的(即，未看见沉淀或其它变化)。此外，即使在50% v/v乙醇溶液中，在存在6%的H2O2的情况下，EDTA在27°C和(TC时均在高达40mg/mL的浓度下保持可溶。这一意外的结果并非因为在加入H2O2时的额外的水，这可通过即使在溶液中的总水量保持不变时也会出现这种结果的事实所证明。因此，本申请抗菌剂中单种成分的独特结合方式带来了相对高浓度的乙醇、高浓度的EDTA和过氧化氢水平，这些是无法通过其它方式所获得的。本申请的抗菌剂具有意想不到的稳定性，并且作为抗菌剂具有强力的效果和多种用途。稳定性试验显示，含高乙醇浓度(50% )和高EDTA浓度(10mg/mL或更高)的4% H2O2溶液的储存期(室温下)超过14个月，同时基本上保留了所有的过氧化物和醇的效力。由H2O2带来的EDTA对沉淀意想不到的稳定性，以及由EDTA带来的过氧化氢对分解的稳定性是一种在无生命系统中不常见到的协同作用的示例，很像共生的关系。也可使用其它的螯合剂，以适应本申请抗菌剂的具体应用。这些其它螯合剂的示例包括但不局限于二吡啶羧酸、柠檬酸、吡啶衍生物、各种二胺或取代的二胺等等。除了意想不到的稳定性外，在本申请的抗菌剂中相对高浓度的醇(例如乙醇)由于组合物中的过氧化物试剂(例如H2O2)和螯合剂(例如EDTA)所带来的独特性质而能够基本上彻底地释放出其杀灭的威力。例如，一些证据表明，通过H2O2向生物膜的渗透，有可能因为过氧化物反应剂(例如过氧化氢酶或过氧化物酶)在生物膜的外部(远侧)表面附近的存在而被降低，而仅仅降低的浓度可以深度渗透。在本申请的抗菌剂中乙醇的存在可以通过由Mukergee等人发现的作用而帮助缓解H2O2渗透可能的减少。在一些医学状况下，例如在白色念珠菌状况下，通过醇脱氢酶(ADH)的存在和作用，乙醇的存在可以显著减少生物膜的厚度。例如导管的生物膜的集群现象减少。另外，相对于所述酶及其辅因子NADH，乙醇存在的浓度较大。乙醇的消耗会严重受限，特别是由于在醇脱氢酶的一个机械步骤中使用了游离的Zn+2离子。因此，在所述抗菌剂的综合作用下(EDTA束缚锌并同时与有限的ADH辅因子NADH攻击生物膜结构)，总乙醇中仅有很少的一部分被消耗，剩下的大部分可迅速作用以穿透所述生物膜，发挥其杀灭功效。增粘剂(例如增稠剂或胶凝剂)也可能是期望的。示例性增粘剂包括但不局限于羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、羟乙基纤维素、羟烷基纤维素钠及它们的混合物。其它的增粘剂可以包括但不局限于基于硅树脂的产物，例如二甲聚硅氧烷和硅凝胶。优选地，抗菌剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)，优选浓度为按体积计约0.7%。本申请抗菌剂可以包含其它成分。通常有必要为了具体的应用而调节抗菌剂的pH。例如，在所述抗菌剂的产物可能呈酸性的应用中，可以加入碱，通常但不排它地为氢氧化钠溶液，以将PH调节到需要的pH或生理pH。可选地，如果所述抗菌剂在生产时是碱性的，可以加入酸，通常但不排它地为盐酸、柠檬酸或乙酸中的任一种，以将PH调回至需要的pH或生理pH。在一些实施方式中，所述抗菌剂有可能需要处于一些非中性或非生理pH下，在这种情况下会进行另外的调节。在极端情况下，可能需要远离中性条件的抗菌剂，在该种情况下可能需要另外的缓冲液。这些缓冲液对于本领域从业人员是熟知的，有很多种可以被使用。所述抗菌剂的其余部分由水`组成。所述抗菌剂组合物(例如成分浓度)可根据个体的具体需要而进行调整。例如，所述组合物可取决于如下的因素:伤害性质、创伤深度、伤害后持续的时间、重复感染、血管分布以及患者总体状况(例如休克、肾衰竭、心肺衰竭、凝血紊乱)。可选地，本申请的抗菌剂可与医学敷料结合使用。优选地，敷料材料可以是向所需要的医学区域释放所述抗菌剂的无毒性材料。合适的敷料材料取决于伤害的性质及患者的总体状况。在有些应用中，本申请的抗菌剂优选为溶液的形式。在其它的应用中，本申请的抗菌剂优选为其它形式，例如凝胶、乳膏剂、软膏剂、滴剂、注射剂、喷雾剂，出售的形式如片剂
坐坐寸寸o本申请的抗菌剂可以在一个周期中以丸剂或多剂量施用，这取决于患者的总体状况和需要的治疗。本申请的抗菌剂可以通过多种方式施用，包括但不局限于表面施用、静脉注射、腹腔内注射或植入、肌肉注射或植入、病灶内注射(例如，肿瘤内部)、皮下注射或植入、皮内注射、栓剂、阴道栓、肠施用或鼻途径。优选地，本申请的抗菌剂通过表面施用进行施用。本申请的抗菌剂可以施用到许多区域，包括但不局限于创伤部位(包括创伤区域周围的皮肤)、导管部位、手术部位、注射部位、导管、导管腔、热烧伤部位、化学烧伤部位、辐射烧伤部位、皮肤损害处(磨损)、口腔部位(例如粘膜白斑、原位癌、口腔癌、“口腔溃疡”(即，开放性损伤))、骨部位(例如由金黄色葡萄球菌、绿脓假单胞菌、鲍曼不动杆菌引起的骨髓炎)、肛门部位、阴道部位、宫颈部位、外阴部位、阴茎部位、形成溃疡的皮肤部位(例如，糖尿病患者脚溃疡、褥疮(“褥疮”)部位)、痤疮部位(例如，面部、躯干部及其它部位)、光化角化症部位、炎症部位、发炎部位、胃部、胃肠部(上及下)、食道部位、食道胃肠部位、肠部位、心脏部位、血管部位、鼻部位、鼻咽部位，以及耳部位和导管封闭溶液。所述抗菌剂的应用示例本申请的抗菌剂可用于抑制或减少微生物的生长。本申请的抗菌剂也可用于抑制或减少微生物的生长。本申请的抗菌剂可用于抑制或减少微生物的感染。本申请的抗菌剂也可用于抑制或减少微生物的感染。微生物的生长或微生物的感染可以基于不同的微生物，包括但不局限于细菌、真菌、原生动物和病毒。在有些应用中，微生物生长或微生物感染可能与医疗设备有关，所述医疗设备包括但不局限于导管、支架、医学植入物、牙齿装置及植入物、假肢装置及植入物，以及心脏装置和植入物。同样可以预期，本申请的抗菌剂可被应用在受试者或患者身体外、但在这些位置处病原微生物很容易地接触到受试者或患者的组织或血流的某些重要的表面上。这些部位包括但不限于导管腔、导管插入部位和导管端口。静脉内装置及类似物也可作为使用候选物。另外，创伤、烧伤、皮肤损害和疱、口部、宫颈、阴道、外阴、阴茎、肛门部位、食道部位、胃部位、胃肠部位、食道胃肠部位、肠部位等等均可被预期为本申请抗菌剂的可能应用的位置。例如，可以预期通过内腔镜或放射管放置和肠内灌注将本申请抗菌剂应用到这些部位。本 申请的抗菌剂可被用作免疫调节剂，从而使其与基质金属蛋白酶(MMP)或其它细胞因子或趋化因子相互作用，调节这些天然物质与所作用的组织之间的相互作用程度。这些天然物质的过表达可能导致不期望的或有害的炎症以及与从外伤或疾病愈合或恢复有关的其它素乱。因此，可以预期将本申请的抗菌剂用于一般通过化学作用而调节或改变所述MMP、细胞因子或趋化因子或TNF-a阻断剂的量、水平或活性。例如，MMP之所以如此命名，是因为它们为其功能而需要至少一种二价金属离子的存在，一般为Zn+2。本申请抗菌剂一种组分被设计为与多价金属离子协同或螯合，从而防止这些金属离子被所述MMP利用。例如，肿瘤坏死因子(TNF)-a转化酶(TACE)是一种MMP，是将TNF-a从其无活性的细胞结合前体上释放出来的关键脱落酶。TACE的活性可能会因缺少多价的金属离子(已经被本申请的抗菌剂的螯合剂组分所隔离)而被严重破坏。这反过来会降低活化的TNF-a的量、水平和活性以及TNF-a的相关促炎作用。类似地，本申请抗菌剂的另一种组分被设计为向一部分酶分子提供氧化功能，从而提供了一种方式使这些酶分子失活或变性。这种氧化功能使得酶结构中的含硫氨基酸被氧化，这种变化可由带电性、H结合、溶剂结合和水合性质，以及因此的蛋白的总体折叠构象和形状的变化所反映，导致该蛋白催化性质显著变化。可以进一步预期，本申请抗菌剂的氧化组分可能导致在促炎细胞因子和趋化因子(例如IL-8、IL-12、IL-6和TNF-a )中常见的含硫氨基酸被氧化，这可能会显著地改变这些蛋白的水平和活性。所述抗菌剂组分除了可提供螯合作用和氧化功能的协同作用外，其还能够提供溶剂的相互作用，这可以改变水合作用、H结合以及整体生物环境的亲水/疏水平衡。这些变化可能会很重要,例如在修饰对病原生物很重要的各种膜时,也许甚至在通过修饰病毒的靶细菌乃至靶真核细胞的膜时(例如，线粒体的内质网(ER))修饰病毒结构或其毒性时是很重要的。类似地，这些变化在它们能够影响(通常通过破坏)原核生物和真核生物(包括多细胞生物，包括人)的细胞间和/或细胞内信号转导中也是很重要的。在高等生物(包括人)中，这种化学信号转导可涉及多种状况，例如包括癌症，既可以涉及致癌阶段、癌症发展阶段也可以涉及转移阶段。由本申请抗菌剂带来的集成作用对于控制这些生物中的化学通讯很有价值。可以进一步预期，本申请的抗菌剂可以通过其亲核相互作用而调节或改变MMP、细胞因子和趋化因子的量、水平或活性。例如，本申请抗菌剂中的EDTA可能不仅在金属离子的螯合作用上发挥作用，还可能也由于其两个氨基而发挥亲核活性。EDTA的亲核活性可能导致各种生物分子(尤其是蛋白，例如细胞因子和趋化因子)的肽的破坏，从而破坏其功能。另外，形成蛋白中“环”和“发夹”的S-S键也可能很容易地被亲核试剂所破坏，从而改变了蛋白复杂的三维结构和其作用。包含氨基酸甲硫氨酸的蛋白也受H2O2氧化作用的影响而出现三维结构的修饰，很容易地将Met-S-R基团转化成Met-S ( = 0)-R基团，而该基团具有明显不同的极性、形状和溶剂的相互作用。因此，本申请的抗菌剂可以修饰和破坏许多生物分子的结构，使其活 性和功能发生显著的变化。例如MMP活性和功能的这种破坏可能显著影响许多下游的情况，包括肿瘤形成、肿瘤发展、肿瘤转移和血管生成。MMP已经被充分论证为在癌症的多个步骤(在致癌阶段、发展阶段或转移阶段)中起到关键作用。本申请的抗菌剂可被用于抑制或减少免疫反应，一般通过抑制细胞因子或趋化因子水平或活性和/或细胞因子受体或趋化因子受体水平或活性等方式进行。这可通过多种方式来实现，包括但不局限于细胞因子或趋化因子和/或其受体的化学抑制或修饰。本申请抗菌剂也可提供一种方法，通过该方法，使得在战争伤害、创伤、烧伤或其它愈合区域处其它可能的有害成分被灭活，组织伤害和系统毒性得以降低。这些成分包括但不限于宿主MMP、TNF-a、细菌0 -内酰胺酶(包括多抗性超广谱P -内酰胺酶(ESBL))、碳青霉烯酶和金属蛋白胺酶。这些组分一般为相对复杂的基于蛋白的化合物。然而，本申请的抗菌剂提供了广谱生化反应，其中的至少一种或多种可以有效破坏和/或减弱这些有害的过程。愈合速率和/或受试者的总体健康状况，会通过减少由细胞因子、趋化因子和其它炎症分子的宿主过表达引起的不利影响而得以改善。通过防止微生物酶钝化作用和降低细菌和真菌毒素，保留体系抗菌剂的治疗活性，也会增加宿主的存活情况。因此，本申请的抗菌剂也可被用于抑制或减少炎症状况。本申请的抗菌剂也可被用于治疗炎症状况。在某些情况下，炎症状况与微生物生长或微生物感染有关。在某些情况下，炎症状况与医疗设备有关。在由例如微生物感染而诱导的炎性反应期间，细胞因子、趋化因子和其它炎症分子的过表达可进一步促进下游状况或疾病的启动、发生和/或发展。例如，慢性炎症也已经与心血管疾病和相关的紊乱的发展有关。对于冠状动脉发病机理中的炎症范例的研究表明，通过释放可反过来启动级联的生化反应、引起内皮损害并促进胆固醇斑块附着的细胞因子和其它促炎介质(例如，C-反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF- a)),慢性感染可能牵涉其中。最近的研究表明，具有基础水平升高的C-反应蛋白(CRP)的患者患有心血管疾病(例如动脉粥样硬化)、高血压和糖尿病的风险增加。CRP是在血液中发现的急性期蛋白，其水平随应答炎症而上升。CRP通常被用作炎症和感染的标示物。也有研究显示，牙周病可能增加心血管疾病的风险，这种风险甚至大于中风的风险。流行病学研究显示，炎症可能是牙周病和心血管并发症之间的连接通路。有意思的是，在患有慢性牙周炎的患者中，已经检测到升高水平的CRP与出现动脉粥样硬化增加的风险相关。牙周治疗显示可产生CRP水平的显著调节，而这有可能对患有心血管疾病的个体有益。可以预期，本申请抗菌剂提供的牙周治疗对于患有心血管疾病或处于出现心血管疾病风险下的个体会是有效的。因此，本申请的抗菌剂可以用于治疗心血管疾病和相关紊乱或降低出现心血管疾病和相关紊乱的风险。同时也表明，炎症的活性在胰岛素抗性和糖尿病中可能发挥关键的致病性作用。例如，所述炎症的生物标记物CRP已经被用于监测糖尿病患者和非糖尿病患者中的胰岛素抗性和心血管风险。不断增加的临床试验检验了具体靶向于胰岛素抗性的抗糖尿病药通过降低炎症、动脉粥样化形成和因此的心血管风险而有利于个体的这种假说。临床研究结果表明，早期胰岛素抗性治疗有利于对抗CRP水平升高的病人中的系统性血管炎症和心血管代谢综合症。因此，本 申请的抗菌剂可以用于治疗糖尿病和相关紊乱或降低出现糖尿病和相关素乱的风险。同样显示慢性炎症在肿瘤发生中发挥重要作用，表明炎症的负调节很可能会抑制肿瘤。例如，涉及系统性炎症且诱导细胞凋亡细胞死亡的一种介质为肿瘤坏死因子(TNF-a)。TNF-a的主要作用是调节免疫细胞。TNF-a能够诱导细胞凋亡细胞死亡、诱导炎症以及抑制肿瘤发生和病毒复制。TNF-a生产的调节异常与多种人类疾病(包括癌症)有关。因此，炎症介质(例如TNF-a)活性的调节可能对调节炎症介导的致癌作用有益。可选地，能够释放活性TNF-a的TNF-a转化酶(TACE)的调节也可能对于调节炎症介导的致癌作用有益。可以预期，本申请的抗菌剂对于患有癌症或处于出现癌症风险下的个体会是有效的。可以进一步预期，处于各种致癌阶段(可以是癌症前期阶段、癌症发展阶段或转移阶段)的癌症均包括在本申请内。p53(也称为蛋白53或肿瘤蛋白53)是另一种公知介质，在多细胞生物中是一种很重要的肿瘤抑制因子/促凋亡蛋白。P53调节细胞周期，从而起到与预防癌症有关的肿瘤抑制因子的作用。P53也是一种常见的炎症抑制因子，起到核因子KB(NFkappaB)拮抗剂的作用。研究表明，通过抑制NFkappaB而起作用的p53在体内起到先天性免疫反应的综合“缓冲剂”的作用，这与其肿瘤抑制因子的功能相一致。这提供了进一步的证据，即免疫调节可能是一种减轻或治疗炎症介导的致癌作用的一种有效方法。可以预期，本申请的抗菌剂对于患有癌症或处于出现癌症风险下的个体会是有效的。可以进一步预期，处于各种致癌阶段(可以是癌症前期阶段、癌症发展阶段或转移阶段)的癌症均包括在本申请内。p53的促凋亡作用也与人乳头瘤病毒(HPV)和癌症的发展有关。例如，HPV 16肿瘤蛋白E6综合并促进了 p53的降解。有意思的是，HPV 16也貌似在一些恶性肿瘤的发展过程中发挥作用。可以预期，凋亡介质可能与癌症的调节有关且免疫调节可能是一种有效的方法。在肿瘤发生中表皮生长因子(EGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的作用也已经得到了文献的充分证明。EGF与细胞生长、增殖和分化的调节有关。上调EGF/EGFR(表皮生长因子受体)的活性会导致细胞分裂不受控制，这是一种出现癌症的倾向。VEGF由刺激新生血管的生长(一种称为血管生成的过程)的细胞所生成。血管生成对于肿瘤的生长和转移是必需的，抑制VEGF削弱了血管生成并破坏了转移的蔓延。可以预期，免疫调节可能是调节由EGF和/或VEGF途径所启动或介导的癌症的发生和/或发展的一种有效的方法。有意思的是，已有研究显示，乙醇能够诱导EGFR分子的结构和功能的改变，导致EGF受体结合下降，从而削弱了其受体激酶的活性和其生理机能。因此，可以预期，本申请抗菌剂内的乙醇组分可能对通过调节EGFR分子的活性而有效调节癌症的发生和/或发展。本申请显示，本申请抗菌剂能够在原位癌阶段或在浸润性癌阶段改变且显著和迅速地改善粘膜白斑(一种癌变前的损伤)或癌症的过程。粘膜白斑发生在被诊断为慢性牙周炎的受试者的感染区域，是一种以由积聚大量牙菌斑所导致的牙周组织慢性炎症为特征的炎症状况。慢性牙周炎开始于革兰氏阴性和革兰氏阳性牙和引发了宿主反应的齿龈相关的微生物生物膜，导致了骨和软组织损坏。这种疾病与可变的微生物类型有关。由于源自牙周病原体的内毒素，多种破骨细胞相关的介质靶向于牙槽骨和支持结缔组织(例如牙周韧带)的损坏。这一侵蚀性组织损伤的一些主要的驱动物质包括基质金属蛋白酶(MMP)、组织蛋白酶以及其它破骨细胞衍生酶。虽然亚抗菌剂量的抗生素已经被用于改变宿主对牙周病原体的反应，但已经被证明，使用强力霉素或二甲胺四环素抗生素的表面治疗不仅会导致口腔菌群的抗性，甚至有可能使该菌群在患者身体上的其它有可能感染的部位繁殖。双氯苯双胍己烷的口服应用选择出了更多的耐性菌，例如抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，这可导致持续的炎症和抗性病原体的传播。本申请显示，所述抗菌剂能够有效抑制和治疗粘膜白斑状况以及鳞状上皮细胞癌的形成，而这些有可能是由存在于炎性反应期间的细胞因子、趋化因子和其它炎症分子所诱导的继发性症状。在癌症发病机理中病毒(以及病毒感染)的作用是另外一个重要的医学研究领域。人乳头瘤病毒( HPV)属于能够感染人类的乳头瘤病毒家族中的一员。HPV感染发生在皮肤或粘膜(例如在宫颈、外阴、阴道、阴茎、肛门和口咽部)的复层上皮中。“高危险”HPV类型的持续感染可能会发展到癌前病变和浸润性癌症。越来越多的研究表明，在HPV感染和某些类型的癌症(例如阴茎癌和肛门癌)之间具有某种联系。进一步的研究也表明在很多种HPV类型和皮肤的鳞状上皮细胞癌之间存在联系。可以预期，使用本申请抗菌剂对粘膜白斑状况(一种鳞状上皮细胞癌的形式)进行的有效治疗有可能部分地受其对任何可能出现的病毒感染或活性的作用所介导。这种作用也可能受任何可能出现的炎症活性介导。有趣的是，HPV的E6和E7蛋白已经被证明与促进发育不良和鳞状上皮细胞癌有关。特别是，E6蛋白与多种活性有关，包括灭活p53，阻断细胞凋亡，激活端粒酶，破坏细胞粘附、极性和上皮的分化，改变转录和降低免疫识别。E6蛋白含有四个半胱氨酸排列，所述四个半胱氨酸排列形成了两个相对较大的锌指，这两个锌指对于全部功能是必需的。可以预期，本申请的抗菌剂可能通过其在隔离和结合游离的Zn+2离子中的螯合功能而破坏锌指的形成和E6蛋白的稳定性。这可能为抑制或治疗HPV介导的癌症而提供一种有效的方法。
病毒在癌症的发病机理中的另一示例性作用可通过EB病毒(EBV)，也称之为人类疱疹病毒4(HHV-4)来进行说明。这种病毒已知是一种疱疹家族的癌症引发病毒，并且是人类最常见病毒中的一种。有力的证据表明，该病毒在多发性癌，尤其是何杰金氏病、伯基特氏淋巴瘤、鼻咽癌以及与HIV相关的中枢神经系统淋巴瘤的发病机理中起主要作用。在鼻咽癌中，可以预期本申请的抗菌剂会是一种通过其对任何可能出现的病毒感染或活性的作用而抑制或治疗所述癌症的有效手段。这种作用也可能受任何可能出现的炎症活性的介导。本申请的抗菌剂可能进一步提供一种显著降低“感冒疮”(有可能起因于单纯疱疹的爆发)的严重程度并缩短其过程的手段。因此，本申请的抗菌剂也可被用于抑制或降低病毒状况或疾病。本申请的抗菌剂也可被用于治疗病毒状况或疾病。本发明的抗菌剂还预期有另一种用途，即可能用于抑制和/或治疗口腔溃疡(口疮)，属于一种口疮，其以在口内或喉咙上部的疼痛的开放式溃疡形式存在，以粘膜破裂为特征。一旦被认为是疱疹病毒传染，口腔溃疡的整个类别现在已经被认为是多种疾病过程的集合，每种疾病过程以其自身所具有的方式，能够主要通过免疫学和缺血性机制而产生迅速但自身限制的粘膜损坏。在一些个体中，溃疡是对抗原刺激(尤其是食物)的继发性或过敏性反应，而在其他个体中它们是原发性自身免疫紊乱。可以预期，本申请的抗菌剂可以用于抑制和/或治疗口腔溃疡。这种作用可以通过调节任何可能的病毒感染或活性或炎症活性而进行介导。可以预期，本申请的抗菌剂可与现有的治疗一起被用作辅助治疗。术语“辅助”可以与“与联合”或“联合的”互换使用，在有两种或更多种治疗性或预防性方案治疗或预防相同疾病时使用。例如，本申请的抗菌剂可用作癌症治疗的辅助性治疗。本申请的抗菌剂在抗癌症效力和在控制或减少副作用(例如化学疗法或放射治疗的毒性和药物抗性)这两方面提供协同效应。本申请的抗菌剂可能提供一种方法，对现有治疗的剂量进行调节(例如，降低)，从而获得预期效果，而不会达到产生显著副作用所需要的阈剂量。例如，可能通过降低放射疗法的剂量和/或持续时间、增加效力、降低毒性，本申请的抗菌剂可被用作放射治疗(会产生羟基并对癌细胞产生DNA损害)的辅助性治疗。可以预期，这种辅助性治疗可以通过与现有治疗同时、连`续或分开剂量的方式而实现。因此，本申请的抗菌剂也可用于抑制或降低由微生物生长或感染造成的或与微生物生长或感染有关的状况或疾病。本申请的抗菌剂也可用于治疗由微生物生长或感染造成的或与微生物生长或感染有关的状况或疾病。这些状况可以包括但不局限于炎症疾病、病毒性疾病和癌症或癌前状况。本申请的抗菌剂可能为改变人和动物患者目标区域，尤其是在创伤、烧伤、手术部位和导管插入部位处的化学环境提供了一种手段，通过在这些部位中经常见到的一系列物质的存在而防止细胞损坏和/或毒性。这些物质经常具有有益和有害作用的平衡，这取决于它们的浓度和其它因素。这些物质的水平通常非常低，一般在微摩尔甚至在纳摩尔(10_9)水平，在某些情况下在皮摩尔(10_12)水平。因此，在这样的水平下，这种应用提供了一系列的反应可能性，因为在所述抗菌剂中的组分的结合的水平显著更高(即，毫摩尔或摩尔级)，其能够推进反应(否则有可能会不利)，进一步接近完成。可以预期，本申请的抗菌剂可以通过医疗设备而被用于目标部位。医疗设备可以用本申请的抗菌剂进行过处理或涂上本申请的抗菌剂，并与医学和牙科器械组合，所述医学或牙科器械包括一次性或永久性或留置导管(例如，中心静脉导管、透析导管、长期通道型中心静脉导管、短期中心静脉导管、外周插入的中央导管、外周静脉导管、肺动脉导管、导尿管和腹膜导管)，泌尿装置、人造血管、血管导管口、创伤排泄管、心室导管、脑积水分流器、心脏瓣膜、心脏辅助装置(例如，左心室辅助装置)、起搏器囊、失禁装置、阴茎植入物、外阴装置、小型或临时关节替换物、泌尿扩张器、插管、弹性体、水凝胶、手术器械、牙科器械(例如牙科托盘)、管道(例如静脉内管、呼吸管)、粘合剂(例如，水凝胶粘合剂、热熔性粘合剂、基于硅树脂的粘合剂或基于溶剂的粘合剂)、绷带、矫形植入物，以及任何其它用于医学和牙科领域中的装置。医疗设备也包括可能被插入或植入人类或其它动物体内，或放置在所述插入或植入部位(例如接近插入或植入部位的皮肤处)处的任何装置。医疗设备进一步包括手术室、急诊室、病房、诊所和浴室中的装置的表面。也可以预期，本申请的抗菌剂作为杀精子和抗菌试剂可能有效，这可帮助防止性传播疾病的蔓延。与疫苗一起预防HPV传播可能显著降低宫颈癌以及一些外阴和口咽部的癌症。本申请的抗菌剂可以单独施用，或者与一种或多种避孕的屏障方法(例如隔膜、海绵或避孕套)联合使用。当施用到手上时，本申请的抗菌剂可能被用作清洁剂/防腐剂以降低或防止细菌、真菌、病毒和寄生虫病传播(尤其是在临床环境中)。本申请的抗菌剂可能提供了一种方法，通过该方法，由细菌和真菌生物形成的生物膜被破坏，包含在所述生物膜中的生物，不论其是生物膜构成物或仅是因偶然包括、捕获或其它方式而存在于生物膜中，均会被杀灭或使得无法存活和/或不具有威胁性。本申请的抗菌剂可以提供一种方法，通过该方法，细菌和酵母孢子要么被彻底杀灭在孢子阶段，要么通过使其不能萌芽或者通过萌芽后在表达出它们的致病性潜力之前迅速进行杀灭而使其失效。
本申请的抗菌剂可以提供一种方法，通过该方法，形成生物膜的微生物所利用的群体感应(QS)机制被中断。虽然这些机制在生物与生物之间有所变化，且革兰氏阳性生物利用的QS系统与革兰氏阴性生物的有一些不同,但在所有情况下均是由一种分子或一系列分子提供QS功能。在许多情况下，这些是有可能对由与本申请抗菌剂反应导致的结构改变敏感的蛋白分子。例如水解、醇解、酯化、酯交换、氧化、蛋白质变性、或游离离子和部分结合的阳离子的螯合等反应是有可能的。水解或醇解破坏或分解的靶标物质可以是，例如，酰基高丝氨酸内酯(AHL，革兰氏阳性生物膜构成物的QS分子)，以及革兰氏阳性细菌的其它内酯或酯组分。已知生物膜区域会被螯合剂所破坏，据认为，这是由螯合剂对形成所述生物膜所必需的二价、三价或其它阳离子的结合作用所导致的。包含的一种或多种螯合剂，一般优选为但不局限于EDTA，为本申请的抗菌剂提供了这种功能。白色念珠菌随着生物膜研究的增加，以及随着它们在人类和动物发病机理中的重要性得到了更为广泛的认可，已经得知了其它的弱点。通常，这些研究是基于具体生物的，因此将其用于普遍的医学应用上的可能性尚不得而知。另一方面，有些涉及的病原体如此重要，以至于甚至是很窄范围的适用种类也可提供进入医学上重要治疗的窗口。例如，Mukherjee等人表明，醇脱氢酶这种酶(Adhlp)通过基于醇的机制限制了白色念珠菌在导管表面上形成生物膜的能力。有趣的是，虽然Adhlp酶是形成所述生物膜所必需的，但一旦由浮游的白色念珠菌细胞生成了所述生物膜，则Adhlp的生成相对于浮游生物的量就会显著降低。同样有趣的是，当对浮游的和生物膜的白色念珠菌进行比较时，他们发现，乙醛向乙醇的Adhlp转化的化学活性发生了明显变化。在浮游形式下，该酶产生了更大量的乙醇，而在生物膜形式下，乙醛的量显著增加。这一发现似乎暗示生物膜结合的Adhlp不能将乙醛转化成乙醇，但无法解释这一现象的机制。然而，我们可以推测，通过限制生物膜中乙醇的量，白色念珠菌下调了 Adhlp的活性，这又反过来另外地促进了生物膜的生长。本申请的抗菌剂被设计为具有高水平的乙醇，乙醇独自地通过生物膜生成的Mukherjee作用减少而提供了显著抑制白色念珠菌的活性。另外，我们的成分组合已经被证明对浮游的白色念珠菌具有快速的抑制活性(数据未公开)。这种对浮游细胞的高水平杀灭以及通过少量残余的存活细胞来帮助预防生物膜形成的能力的结合有可能会为患者提供针对导管和其它植入装置的念珠菌感染的非常有效的保护。这种假说得到了 Baillie和Douglas工作的支持。他们的工作发展了将念珠菌生物膜生长至最大厚度和密度的物理状态以及它们的化学成分的一项研究。在静态条件下，生物膜基质的形成最小，但会因液体流的存在而大幅提升。有趣的是，他们发现基质形成的程度并不影响生物膜对不同的抗真菌药物(包括氟胞嘧啶和三唑化合物)的敏感性，即使在代表浮游形式MIC许多倍的水平下也是如此。Andes等人在念珠菌中通过改变生物膜基质的厚度/密度验证了敏感性的独立性，他们也同样引用数据显示控制或消除感染的重要性。大多数念珠菌血的情形涉及导管，在报道的最大的研究中，71%的这种情况涉及导管。在导管相关的念珠菌血流感染中，保留了导管的患者出现了 41%的死亡率。Andes等人也强调，他们观察到，取决于导管或其它塑料基板的表面物质，念珠菌的生物膜形成情况有显著性差异。即使是相似的聚合物材料，例如聚氯乙烯(PVC)，当由不同的制造商提供时也会表现出不同。该工作引起了受让人格外的兴趣，因为原始的应用均涉及液体流要么很小要么不存在的医疗设备。在那些情况下，生物膜基质没有受到液体流的刺激，微生物会倾向于维持浮游态，从而对所述溶液更加敏感。
`
金黄色葡萄球菌另一个最近受到大量医学关注，且有可能为进行生物膜预防或减轻提供选择的物种是金黄色葡萄球菌。特别是MRSA，即耐甲氧西林金黄色葡萄球菌尤其麻烦和危险。Caiazza和O' Toole显示,细胞与细胞的相互作用促进剂a-毒素，也称之为a-溶血素，是生物膜形成所必需的。其它物质，例如自溶素、磷壁酸和表面蛋白对于生物膜繁殖的早期形成是主要的，但a-毒素却是必要的。似乎a-毒素对于合成多糖细胞内粘着物(PIA)是必需的。a -毒素已经被了解一段时间了(例如参见Bhakdi S, Tranum-Jensen J),已经被表征为亲水性蛋白，MW = 34kD，并且被显示为是生物的表面膜的微孔构成物。在将本申请的抗菌剂用于减轻金黄色葡萄球菌生物膜中，我们会首先预期过氧化氢会通过氧化断裂S-S键、氧化甲硫氨酸甲基硫醚形成亚砜，氧化自由氨基和自由羟基而攻击a -毒素的结构，从而破坏该蛋白的折叠。这种变化也有可能破坏a -毒素促进生物膜形成的能力。其它的革兰氏阳性细菌，例如具有一些相似的细胞膜结构、毒素和生物膜的链球菌属种类，有可能会对本申请的抗菌剂的作用敏感。
革兰氏阴性菌，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属和绿脓假单胞菌脂多糖(通常称为脂质A)，是一种已知的对膜脂质的生物生成所必需的控制因子的内毒素。脂质A是一种在一些细菌细胞死亡时释放的具有高毒性的成分，在某些情况下能够引起中毒性休克。脂质A的结构是已知的(例如参见Jia等人)。虽然总的核心结构基本上没有变化，但已知有多种物种依赖的修饰。一个高度疏水的部分是由一系列(通常是四条链)的糖环结合的OH的或糖环结合的NH的脂肪酰基酯或酰胺所构成。这四条链在3'位置(通常也是环化的)具有羟基，在分子中通常与另外两条链一起生成了一个较大的疏水区。Jia等人报道称，其中一个所述羟基通过在所述3'羟基位处形成棕榈酰酯而参与到跨外细菌膜(OM)的脂质交换中。棕榈酰酯的形成提供了一种保护功能，防止宿主免疫系统攻击，并且控制内毒素的形成。由于其对抗性的发生不带来选择性压力，这种方法应该能够避免由细菌迅速产生的抗性。停止或干扰导致生物膜形成的基本过程，能够防止一个简单的突变或简单的一系列突变以回避或阻碍生物膜发生。同样重要的是要注意到所假设的过程发生在本申请抗菌剂存在的情况下，而本申请抗菌剂已经被证明对于广谱的待测微生物(包括生物膜构成物，非生物膜构成物和孢子)具有毒性。例如针对蜡样芽胞杆菌孢子，本申请的抗菌剂迅速引起了超过6个数量级的菌落形成单位(CFU)的快速杀孢子的降低(结果未公开)。由于本申请的抗菌剂触发了多种不同的物理化学反应，生长的生物或孢子，甚至在保护性生物膜中，其存活都将是极其不可能的，更加不可能繁殖了。另外，发生遗传抗性的概率也会更低。虽然本申请抗菌剂 的治疗可以包括表面施用，并且在系统性治疗中确实包括使用抗菌齐IJ，但本申请的抗菌剂不会促进通常使用的系统性抗菌剂的抗性。与生物膜和其形成有关的其它作用均有可能适合于本申请的抗菌剂。例如，如上所述，生物膜一旦形成，与同一物种的浮游形式的治疗水平相比，即能够降低多种已知抗生素的效力达数个数量级。在生物膜形成期间及以后，由于有些细菌改变了其表型情况这一事实，这种问题会在该情况下变得更加严重。例如，绿脓假单胞菌在生物膜发生时表现出多种表型，事实上鉴定出了至少四个阶段，其中包括一个阶段，该阶段涉及并不存在于其它表型中的鞭毛的发生和使用。因此，除由于生物膜本身存在的生理化学作用而针对“传统”抗生素的可能的抗性外，还很明确的是在基因表达上发生了一系列的内源性的变化，从而使得使用传统的抗生素或寻找新的抗生素变复杂。改变染色体组的部分的表达的结果，即使没有使用外部应激或诱变剂，也能够改变指定物种的生物膜内的多样性程度。由Boles和Singh所示出的这种“变型”是由绿脓假单胞菌、荧光假单胞菌、霍乱弧菌、葡萄球菌肺炎和金黄色葡萄球菌的生物膜所生成的。它们看上去是由受内源性氧化应激影响的野生型(WT)生物所产生的。除抗氧化剂外，例如N-乙酰半胱氨酸或L-脯氨酸降低或消除了 WT产生所述变型的能力。并且，再次申明，极少的变型会产生更容易控制的生物膜。因此，在某些情况下，尤其是当靶标生物有可能通过生成变型来应对本申请抗菌剂的初始治疗时，可能有必要“调整”本申请的抗菌剂。Cantin和Woods显示，过氧化氢能够在体外与氯离子(Cl-1)作用生成次氯酸(HOCl)，在存在氨基糖苷类(例如妥布拉霉素或庆大霉素)时，其反过来能够反应生成氯胺类。在使用5-硫-2-硝基苯作为模型化合物用于基于硫的氧化应激或氧化损伤时，他们发现，向含HOCl的溶液中加入二甲亚砜(DMSO)可保护5-硫-2-硝基苯不受氧化，但DMSO在存在庆大霉素或妥布拉霉素的情况下却不能提供相同的保护作用。由于已知DMSO在低浓度下对于人类只有很低的毒性及其它的破坏性作用，因此DMSO及类似化合物代表了本申请抗菌剂的可能的添加剂，以调整其氧化性质。类似地，也已经被示出氧化产物是亲水性的。那么在本申请抗菌剂的情况下，所述混合物的乙醇部分由于亲水性物质(即，离子等等)向水相的迁移而变得相对更加疏水。因此“被释放的”乙醇会变得对于脂质部分(包括生物膜形成者及它们的EPS “堡垒”的细胞膜或细胞壁)更加具有穿透性且更有毒性。对于细菌的群体感应、细菌的细胞毒性和增殖及生物膜形成均有可能出现另外的有害影响。在涉及导管的静脉内注射疗法中，避免凝血和保持导管口和腔道的内表面无菌是必须的。为此，使用冲洗溶液和封闭溶液已经变成了标准操作。在一种实施方式中，本申请的抗菌剂是一种有用的导管封闭溶液。在该实施方式中，成分列表会排除任何的增稠剂或胶凝剂，并且会将过氧化物的水平降低到约0.5% -1.0%。本申请会通过下列的具体实施例而得以进一步地说明。这些实施例仅用于说明，不应该被解释为以任何形式对本申请范围的限制。实施例实施例1:抗菌剂的制备通过混合各种浓度的低分子量醇(例如乙醇)、过氧化物或过氧化物生成剂(例如过氧化氢)以及螯合剂(例如EDTA)制备本申请的抗菌剂。简单来说，称量所需要量的干燥的脱水EDTA 二钠，加入到50mL烧瓶中。然后，将所需要量的过氧化氢(H2O2)与所需要量的无菌水一起加入到EDTA中。将试验液进行机械混合，直到EDTA完全溶解，在此期间监测pH。当该试验液看上去半透明时，使用所需要量的
1.0M NaOH将该试验液调节到pH为7.4。然后，将所需要量的乙醇缓慢加入(逐滴加入)到所述试验液中直至完全溶解。如有必要,使用所需要量的1.0M NaOH将得到的试验液再次调节到PH为7.4。如有必要，加`入无菌水，直至总重量约为40.0Ogo表I示出了本申请抗菌剂中不同组合所产生的性质。表I
权利要求
1.一种抗菌剂，包括: (a)水； (b)低分子量醇； (C)过氧化物或过氧化物生成剂；和 (d)螯合剂。
2.根据权利要求1所述的抗菌剂，其中所述醇包括乙醇。
3.根据权利要求1所述的抗菌剂，其中所述抗菌剂中所述醇的浓度是按体积计约1%到约95%。
4.根据权利要求3所述的抗菌剂，其中所述醇的浓度是按体积计约20%到约60%。
5.根据权利要求4所述的抗菌剂，其中所述醇的浓度按体积计约为50%。
6.根据权利要求1所述的抗菌剂，其中所述螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其酸和其盐。
7.根据权利要求6所述的抗菌剂，其中EDTA的浓度是约5mg/mL到约50mg/mL。
8.根据权利要求7所述的抗菌剂，其中EDTA的浓度约为10mg/mL。
9.根据权利要求1所述的抗菌剂，其中所述过氧化物或过氧化物生成剂包括过氧化氢(H2O2)。
10.根据权利要求9所述的抗菌剂，其中所述H2O2的浓度是按体积计约0.05%到约40%。
11.根据权利要求10所述的抗菌剂，其中所述H2O2的浓度是按体积计约0.05%到约10%。
12.根据权利要求11所述的抗菌剂，其中所述H2O2的浓度按体积计约为1.5%。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的抗菌剂，进一步包括增粘剂。
14.根据权利要求13所述的抗菌剂，其中所述增粘剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的抗菌剂，其中所述抗菌剂用于减少或抑制微生物生长、微生物感染、炎症疾病、病毒性疾病或由微生物生长或感染造成的或与之有关的状况。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的抗菌剂，其中所述抗菌剂用于治疗微生物生长、微生物感染、炎症疾病、病毒性疾病或由微生物生长或感染造成的或与之有关的状况。
17.—种抑制或减少微生物生长的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括: (a)水； (b)低分子量醇； (C)过氧化物或过氧化物生成剂；和 (d)螯合剂。
18.一种治疗微生物生长的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括: (a)水； (b)低分子量醇； (C)过氧化物或过氧化物生成剂；和(d)螯合剂。
19.一种抑制或减少微生物感染的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括: (a)水； (b)低分子量醇； (C)过氧化物或过氧化物生成剂；和 (d)螯合剂。
20.一种治疗微生物感染的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括: (a)水； (b)低分子量醇； (C)过氧化物或过氧化物生成剂；和 (d)螯合剂。
21.根据权利要求17-20中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
22.根据权利要求17-21中任一项所述的方法，其中所述微生物生长或微生物感染源于选自细菌、真菌、原生动物和病毒的微生物。
23.根据权利要求17-22中任一项所述的方法，其中所述抗菌剂通过表面施用、静脉注射、腹腔内注射或植入、肌肉注射或植入、病灶内注射、皮下注射或植入、皮内注射、栓剂、阴道栓、肠施用或鼻途径进行施用。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗菌剂通过表面施用进行施用。
25.根据权利要求17-24中任一项所述的方法，其中所述抗菌剂施用于选自创伤部位、导管部位、手术部位、注射部位、导管、导管腔、热烧伤部位、化学烧伤部位、辐射烧伤部位、皮肤损害处、口部部位、骨部位、肛门部位、阴道部位、宫颈部位、外阴部位、阴茎部位、形成溃疡的皮肤部位、痤疮部位、光化角化症部位、炎症部位、发炎部位、胃部位、胃肠部位、食道部位、食道胃肠部位、肠部位、心脏部位、血管部位、鼻部位、鼻咽部位和耳部位的部位。
26.根据权利要求17-25中任一项所述的方法，其中所述方法用于治疗与医疗设备有关的微生物生长或微生物感染。
27.根据权利要求17-26中任一项所述的方法，其中所述醇包括乙醇。
28.根据权利要求17-26中任一项所述的方法，其中在所述抗菌剂中所述醇的浓度是按体积计约I %到约95 %。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述醇的浓度是按体积计约20%到约60%。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述醇的浓度按体积计约为50%。
31.根据权利要求17-30中任一项所述的方法，其中所述螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其酸和其盐。
32.根据权利要求31所述的方法，其中EDTA的浓度是约5mg/mL到约50mg/mL。
33.根据权利要求32所述的方法，其中EDTA的浓度约为10mg/mL。
34.根据权利要求17-33中任一项所述的方法，其中所述过氧化物或过氧化物生成剂包括过氧化氢(H2O2)。
35.根据权利要求34所述的方法， 其中所述H2O2的浓度是按体积计约0.05%到约40%。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述H2O2的浓度是按体积计约0.05%到约10%。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述H2O2的浓度按体积计约为1.5%。
38.根据权利要求17-37中任一项所述的方法，进一步包括增粘剂。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述增粘剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
40.一种抑制或减少炎症状况或疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括: (a)水； (b)低分子量醇； (C)过氧化物或过氧化物 生成剂；和 (d)螯合剂。
41.一种治疗炎症状况或疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括: (a)水； (b)低分子量醇； (C)过氧化物或过氧化物生成剂；和 (d)螯合剂。
42.—种抑制或减少病毒状况或疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括: (a)水； (b)低分子量醇； (C)过氧化物或过氧化物生成剂；和 (d)螯合剂。
43.一种治疗病毒状况或疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括: (a)水； (b)低分子量醇； (C)过氧化物或过氧化物生成剂；和 (d)螯合剂。
44.根据权利要求40-43中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
45.根据权利要求40-44中任一项所述的方法，其中所述抗菌剂通过表面施用、静脉注射、腹腔内注射或植入、肌肉注射或植入、病灶内注射、皮下注射或植入、皮内注射、栓剂、阴道栓、肠施用或鼻途径进行施用。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述抗菌剂通过表面施用进行施用。
47.根据权利要求40-46中任一项所述的方法，其中所述抗菌剂施用于选自创伤部位、导管部位、手术部位、注射部位、导管、导管腔、热烧伤部位、化学烧伤部位、辐射烧伤部位、皮肤损害处、口部部位、骨部位、肛门部位、阴道部位、宫颈部位、外阴部位、阴茎部位、形成溃疡的皮肤部位、痤疮部位、光化角化症部位、炎症部位、发炎部位、胃部位、胃肠部位、食道部位、食道胃肠部位、肠部位、心脏部位、血管部位、鼻部位、鼻咽部位和耳部位的部位。
48.根据权利要求40-47中任一项所述的方法，其中所述方法用于治疗与微生物生长或微生物感染有关的炎症或病毒状况或疾病。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述微生物生长或微生物感染与医疗设备有关。
50.根据权利要求40-49中任一项所述的方法，其中所述醇包括乙醇。
51.根据权利要求40-49中任一项所述的方法，其中所述抗菌剂中所述醇的浓度是按体积计约I %到约95 %。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述醇的浓度是按体积计约20%到约60%。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述醇的浓度按体积计约为50%。
54.根据权利要求40-53中任一项所述的方法，其中所述螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其酸和其盐。
55.根据权利要求54所述的方法，其中EDTA的浓度是约5mg/mL到约50mg/mL。
56.根据权利要求55所述的方法，其中EDTA的浓度约为10mg/mL。
57.根据权利要求 40-56中任一项所述的方法，其中所述过氧化物或过氧化物生成剂包括过氧化氢(H2O2)。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述H2O2的浓度是按体积计约0.05%到约40%。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述H2O2的浓度是按体积计约0.05%到约10%。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述H2O2的浓度按体积计约为1.5%。
61.根据权利要求40-60中任一项所述方法，进一步包括增粘剂。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述增粘剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
63.一种抑制或减少由微生物生长或感染造成的或与微生物生长或感染有关的状况或疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括: (a)水； (b)低分子量醇； (C)过氧化物或过氧化物生成剂；和 (d)螯合剂。
64.一种治疗由微生物生长或感染造成的或与微生物生长或感染有关的状况或疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂，所述抗菌剂包括: (a)水； (b)低分子量醇； (C)过氧化物或过氧化物生成剂；和 (d)螯合剂。
65.根据权利要求63-64中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
66.根据权利要求63-65中任一项所述的方法，其中所述微生物生长或微生物感染源于选自细菌、真菌、原生动物和病毒的微生物。
67.根据权利要求63-64中任一项所述的方法，其中所述状况或疾病选自癌症、癌变前状况、炎症疾病和病毒性疾病。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述状况是癌症或癌变前状况。
69.根据权利要求63-68中任一项所述的方法，其中所述抗菌剂通过表面施用、静脉注射、腹腔内注射或植入、肌肉注射或植入、病灶内注射、皮下注射或植入、皮内注射、栓剂、阴道栓、肠施用或鼻途径进行施用。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述抗菌剂通过表面施用进行施用。
71.根据权利要求63-70中任一项所述的方法，其中所述抗菌剂施用于选自创伤部位、导管部位、手术部位、注射部位、导管、导管腔、热烧伤部位、化学烧伤部位、辐射烧伤部位、皮肤损害处、口部部位、骨部位、肛门部位、阴道部位、宫颈部位、外阴部位、阴茎部位、形成溃疡的皮肤部位、痤疮部位、光化角化症部位、炎症部位、发炎部位、胃部位、胃肠部位、食道部位、食道胃肠部位、肠部位、心脏部位、血管部位、鼻部位、鼻咽部位和耳部位的部位。
72.根据权利要求63-71中任一项所述的方法，其中所述醇包括乙醇。
73.根据权利要求63-71中任一项所述的方法，其中所述抗菌剂中所述醇的浓度是按体积计约I %到约95 %。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述醇的浓度是按体积计约20%到约60%。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述醇的浓度按体积计约为50%。
76.根据权利要求63-75中任一项所述的方法，其中所述螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其酸和其盐。
77.根据权利要求76所述的方法，其中EDTA的浓度是约5mg/mL到约50mg/mL。
78.根据权利要求77所述的方法，其中EDTA的浓度约为10mg/mL。
79.根据权利要求63-78中任一项所述的方法，其中所述过氧化物或过氧化物生成剂包括过氧化氢(H2O2)。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述H2O2的浓度是按体积计约0.05%到约40%。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述H2O2的浓度是按体积计约0.05 %到约10%。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述H2O2的浓度按体积计约为1.5%。
83.根据权利要求63-82中任一项所述方法，进一步包括增粘剂。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述增粘剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
85.—种抑制或减少免疫反应的方法,包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂,所述抗菌剂包括: (a)水； (b)低分子量醇； (C)过氧化物或过氧化物生成剂；和 (d)螯合剂。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述量对于抑制局部或系统性毒性有效。
87.根据权利要求85所述的方法，其中所述量对于抑制细胞因子或趋化因子水平或活性和/或细胞因子受体或趋化因子受体水平或活性有效。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述细胞因子或趋化因子的水平或活性的抑制是由所述细胞因子或趋化因子和/或其受体的化学性抑制或修饰所导致的。
89.根据权利要求85-88中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
90.根据权利要求85-89中任一项所述的方法，其中所述免疫反应与癌症、癌变前状况、炎症疾病、病毒性疾病、微生物感染、心血管疾病或糖尿病有关。
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述免疫反应与癌症或癌变前状况有关。
92.根据权利要求90所述的方法，其中所述微生物感染源于选自细菌、真菌、原生动物和病毒的微生物。
93.根据权利要求85-92中任一项所述的方法，其中所述抗菌剂通过表面施用、静脉注射、腹腔内注射或植入、肌肉注射或植入、病灶内注射、皮下注射或植入、皮内注射、栓剂、阴道栓、肠施用或鼻途径进行施用。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述抗菌剂通过表面施用进行施用。
95.根据权利要求85-94中任一项所述的方法，其中所述抗菌剂施用于选自创伤部位、导管部位、手术部位、注射部位、导管、导管腔、热烧伤部位、化学烧伤部位、辐射烧伤部位、皮肤损害处、口部部位、骨部位、肛门部位、阴道部位、宫颈部位、外阴部位、阴茎部位、形成溃疡的皮肤部位、痤疮部位、光化角化症部位、炎症部位、发炎部位、胃部位、胃肠部位、食道部位、食道胃肠部位、肠部位、心脏部位、血管部位、鼻部位、鼻咽部位和耳部位的部位。
96.根据权利要求85-95中任一项所述的方法，其中所述醇包括乙醇。
97.根据权利要求85-95中任一项所述的方法，其中所述抗菌剂中所述醇的浓度是按体积计约I %到约95 %。
98.根据权利 要求97所述的方法，其中所述醇的浓度是按体积计约20%到约60%。
99.根据权利要求98所述的方法，其中所述醇的浓度按体积计约为50%。
100.根据权利要求85-95中任一项所述的方法，其中所述螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其酸和其盐。
101.根据权利要求100所述的方法，其中EDTA的浓度是约5mg/mL到约50mg/mL。
102.根据权利要求101所述的方法，其中EDTA的浓度约为10mg/mL。
103.根据权利要求85-95中任一项所述的方法，其中所述过氧化物或过氧化物生成剂包括过氧化氢(H2O2)。
104.根据权利要求103所述的方法，其中所述H2O2的浓度是按体积计约0.05%到约40%。
105.根据权利要求104所述的方法，其中所述H2O2的浓度是按体积计约0.05%到约10%。
106.根据权利要求105所述的方法，其中所述H2O2的浓度按体积计约为1.5%。
107.根据权利要求85-105中任一项所述方法，进一步包括增粘剂。
108.根据权利要求107所述的方法，其中所述增粘剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
109.一种抑制或减少生物膜形成的方法，包括:确定部位和向所述部位施用抗菌剂，所述抗菌剂包括: (a)水； (b)低分子量醇； (C)过氧化物或过氧化物生成剂；和(d)螯合剂。
110.根据权利要求109所述的方法，其中所述生物膜的形成是由微生物生长或微生物感染所导致的。
111.根据权利要求110所述的方法，其中所述微生物生长或微生物感染源于选自细菌、真菌、原生动物和病毒的微生物。
112.根据权利要求109-111中任一项所述的方法，其中所述抗菌剂通过表面施用、静脉注射、腹腔内注射或植入、肌肉注射或植入、病灶内注射、皮下注射或植入、皮内注射、栓齐IJ、阴道栓、肠施用或鼻途径进行施用。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述抗菌剂通过表面施用进行施用。
114.根据权利要求109-113中任一项所述的方法，其中所述部位选自创伤部位、导管部位、手术部位、注射部位、导管、导管腔、热烧伤部位、化学烧伤部位、辐射烧伤部位、皮肤损害处、口部部位、骨部位、肛门部位、阴道部位、宫颈部位、外阴部位、阴茎部位、形成溃疡的皮肤部位、痤疮部位和光化角化症部位。
115.根据权利要求109-114中任一项所述的方法，其中所述醇包括乙醇。
116.根据权利要求109-114中任一项所述的方法，其中所述抗菌剂中所述醇的浓度是按体积计约I %到约95 %。
117.根据权利要求116所述的方法，其中所述醇的浓度是按体积计约20%到约60%。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述醇的浓度按体积计约为50%。
119.根据权利要求109-114中任一项所述的方法，其中所述螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其酸和其盐。
120.根据权利要求119所述的方法，其中EDTA的浓度是约5mg/mL到约50mg/mL。
121.根据权利要求120所述的方法，其中EDTA的浓度约为10mg/mL。
122.根据权利要求109-114中任一项所述的方法，其中所述过氧化物或过氧化物生成剂包括过氧化氢(H2O2)。
123.根据权利要求122所述的方法，其中所述H2O2的浓度是按体积计约0.05%到约40%。
124.根据权利要求123所述的方法，其中所述H2O2的浓度是按体积计约0.05%到约10%。
125.根据权利要求124所述的方法，其中所述H2O2的浓度按体积计约为1.5%。
126.根据权利要求109-125中任一项所述方法，进一步包括增粘剂。
127.根据权利要求126所述的方法，其中所述增粘剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
全文摘要
本申请涉及新型抗菌组合物，以及使用所述抗菌组合物抑制和治疗微生物生长、微生物感染、炎症疾病、病毒性疾病、心血管疾病、糖尿病和/或可能通过微生物感染进行调节或与微生物感染有关的状况(例如癌症)的方法。
文档编号A61K47/18GK103108643SQ201180006632
公开日2013年5月15日 申请日期2011年1月21日 优先权日2010年1月22日
发明者P·O·滕尼肯, L·M·菲普斯 申请人:希普罗特克有限公司