专利名称：用于治疗过度增生性疾病、自身免疫性疾病和心脏病的包含3-奎宁环酮衍生物的水溶液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种奎宁环酮(quinuclidinone)衍生物的制剂和制备该制剂的方法，以及该制剂的应用。
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背景技术：
W005/090341中描述了用于治疗不同病症例如过度增生性疾病(hyperproliferativedisease),自身免疫性疾病和心脏病的3_奎宁环酮衍生物。类似地，W004/084893、W002/024692和W003/070250中披露了特别用于治疗肿瘤疾病的3-奎宁环酮衍生物。在W005/090341中提到了其中所披露的奎宁环酮的组合物可以被制备用于任何 给药途径，例如口服、静脉内、经皮或皮下、经鼻、肌肉内或腹膜内，且载体或其它物质的确切性质依赖于给药途径。亦提到，对于胃肠外给药，采用胃肠外可接受的水溶液，该水溶液不含致热源且具有需要的pH、等渗性和稳定性。然而，本发明人发现在液体水溶液中，例如用于胃肠外给药的液体水溶液(即通常pH为6. 5-7. 5)或相应的用于制备可胃肠外给药溶液的贮备液中，本发明化合物具有不可接受的低稳定性，在溶解后仅数小时内就产生降解产物。这种在液体溶液中缺乏化学稳定性对于上面提到的现有技术文献中所描述的化合物来说是完全未预料到的。发明概沭
本发明的一个目的是提供一种如本文所定义的3-奎宁环酮衍生物的制剂，该制剂具有改进的保存期，特别是与现有技术的制剂相比。本发明的另一个目的是提供一种含有如本文所定义的3-奎宁环酮衍生物的、保存期得以改进的制剂，该制剂可用于治疗，例如用于治疗选自过度增生性疾病(例如癌症)、自身免疫性疾病和心脏病的病症，所述制剂具有改进的保存期，特别是与现有技术的制剂相比。又一个目的是提供一种含有如本文所定义的3-奎宁环酮衍生物的液体制剂，其中所述3-奎宁环酮衍生物具有降低的降解速率。本发明的再一个目的是提供一种用于治疗过度增生性疾病、自身免疫性疾病和心脏病的药物制剂，所述制剂含有如本文下文所定义的3-奎宁环酮衍生物并且具有改进的保存期，特别是与现有技术的制剂相比。本发明的又一个目的是提供一种允许延长保存如本文所定义的3-奎宁环酮衍生物的制剂。本发明的另一个目的是提供一种用于制备本发明制剂的方法。在一个具体的实施方式中，本发明提供了一种制剂，其为下式(I)的3-奎宁环酮衍生物或其药学上可接受的盐和至少一种PH调节剂的水溶液
权利要求
1.一种液体组合物，其为下式(I)化合物和其药学上可接收的盐以及PH调节剂的水溶液
2.如权利要求I所述的液体组合物，其中R1选自H和-CH2-O-R3;且R2为-CH2_0-R3。
3.如权利要求I或2所述的液体组合物，其中每一个R3独立地选自H和取代或非取代的、无支链或有支链的、饱和或不饱和的1-6个碳的烷基。
4.如权利要求3所述的液体组合物，其中每一个R3独立地选自H和甲基。
5.如权利要求4所述的液体组合物，其中所述化合物选自2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮和2，2-双(羟甲基)_奎宁环-3-酮。
6.如权利要求1-5中任一项所述的液体组合物，其含有至少一种其它治疗活性剂。
7.如权利要求1-6中任一项所述的液体组合物，其具有在3.5和4. 5之间的pH。
8.如权利要求1-7中任一项所述的液体组合物，其中在水溶液中存在的式(I)化合物的浓度为 10 mg/mL 至 250 mg/mL。
9.如权利要求1-8中任一项所述的液体组合物，其中所述水溶液含有浓度为O至3%重量/体积的NaCl。
10.用于治疗的如权利要求1-9中任一项所述的液体组合物。
11.用于治疗选自过度增生性疾病、自身免疫性疾病和心脏病的病症的如权利要求1-9中任一项所述的液体组合物。
12.如权利要求1-9中任一项所述的液体组合物在制备用于治疗选自过度增生性疾病、自身免疫性疾病和心脏病的病症的药物中的用途。
13.一种用于制备如权利要求1-6中任一项所述的液体组合物的方法，所述方法通过向含水相中加入式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、任选至少一种其它治疗活性剂以及使得提供3. 0-5. O的组合物pH的量的pH调节剂来进行。
14.如权利要求13所述的方法，其中以使得提供3.5至4. 5的组合物pH的量加入所述pH调节剂。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中以使得提供O至3%重量/体积的在液体组合物中的NaCl浓度的量向含水相中加入NaCl。
16.如权利要求13-15中任一项所述的方法,其中以使得提供10mg/mL至250 mg/mL的在液体组合物中的式(I)化合物浓度的量向含水相中加入式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
17.一种治疗选自过度增生性疾病、自身免疫性疾病和心脏病的病症的方法，该方法通过向需要这类治疗的哺乳动物给予治疗有效量的如权利要求1-9中任一项所述的液体组合物来进行。
全文摘要
一种液体组合物，其是下式(I)化合物的水溶液I,其中所述水溶液的pH为约3.0至约5.0。所述液体组合物可用于治疗选自过度增生性疾病、自身免疫性疾病和心脏病的病症。
文档编号A61P35/00GK102781447SQ201180006745
公开日2012年11月14日 申请日期2011年1月21日 优先权日2010年1月21日
发明者C.利杰布里斯, N.卡兰-莱哈姆, S.拜斯特伦 申请人:阿普里有限公司