专利名称：苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽glp-1受体调节剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及调节GLP-I受体的活性的化合物、包含这些化合物的组合物、制备这些化合物的方法及这些化合物的治疗用途。背景·
糖尿病是日益增长的流行病，在有效的药物治疗未解决之前预计至2025年其将影响超过3亿人。2型糖尿病占所有病例的90-95 %。持续升高的血糖水平引起的并发症包括心血管疾病、肾病变、神经病变和视网膜病。目前的糖尿病治疗与多种有害副作用相关，包括低血糖症和体重增加。此外，2型糖尿病的现有治疗不能治愈该疾病仅是延长时间直至患者需要胰岛素疗法。胰高血糖素样肽-I (GLP-I)为肠内分泌细胞响应于营养摄取而分泌的30氨基酸激素。GLP-I通过血液循环行进并与胰脏上的GLP-I受体结合，引起胰岛素分泌增加。此夕卜，已显示GLP-I可降低胃排空，其可降低被释放至血液循环的葡萄糖的量。这些作用联合在一起降低血糖水平。因此，GLP-I的生物学活性机制表明其可为2型糖尿病治疗的具有吸引力的疗法。GLP-I也具有治疗肥胖症的潜力。若干研究已显示外周或脑室内(ICV)施用GLP-I可降低动物模型中的食物摄取。在肥胖、糖尿病患者中连续5天给予GLP-I的人体研究导致食物摄取降低和体重降低。然而，由于其半衰期特别短(T1/2 l-2min)，GLP-l并未被研发成治疗剂(Holst, Gastroenterology 1994,107,1848-1855)。其可被二肽基蛋白酶(DPP-IV)迅速降解，因此在N-端将该肽的长度缩短了 2个氨基酸并使其失活。因此，对用于治疗各种代谢性疾病例如糖尿病、肥胖症和代谢综合征的GLP-I受体调节剂有需求。发明概述在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物
权利要求
1. 一种式⑴化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，具有式(II)或(III)的结构
3.根据权利要求2所述的化合物，具有式(IIa)、(lib)、(IIIa)或(IIIb)的结构
4.根据权利要求I所述的化合物，具有式(IV)的结构
5.根据权利要求I至4中任一项所述的化合物，其中-L3-E-具有以下结构
6.根据权利要求I至4中任一项所述的化合物，其中 E是5-元亚杂芳基或6-元亚杂环基；及 L3 是键或-C(O) -、- C(O)O-、-OC(O) -、-C(O)NRla-, -NRlaC(O) -、-OC(O)O-、-NRlaC(O)NRld' - 0C(0)NRla-、-NRlaC(O)O -、-OS(O) -、-S(O)O-、- OS(O)2-、-S (O) 20 -、-S (O) 2NRla-或-NRlaS (O) 2 -。
7.根据权利要求I至6中任一项所述的化合物，其中A是任选地被一个或多个取代基Q取代的C3_8碳环基或C6_14芳基，其中每个Q独立地选自 (a)氰ι基、齒代基、置氣基和硝基；及 (c)-C(0)Ra、-C(O)ORa' -C(O) NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -0R\ -0C(0)R\ -OC(O)0Ra、-OC (O) NRbRc, -OC (=NRa) NRbRc,-OS (O) R\ -OS (O) 2R\ -OS (0) NRbRc, -OS (0) 2NRbRc、-NRbRc、-NRaC (0) Rd、-NRaC (0) 0Rd、-NRaC (0) NRbRc,-NRaC (=NRd) NRbRc, -NRaS (0) Rd、-NRaS (0) 2Rd、-NRaS (0)NRbRc、-NRaS (0) 2NRbRc、-SRa、-S (0) Ra、-S (0) 2Ra、-S (0) NRbRc 和-S (0) 2NRbRc，其中 Ra、Rb、Rc 和Rd各自独立地是⑴氢；(U)Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7碳环基、C6_14芳基、C7_15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii) Rb和Re与它们连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Qa取代。
8.根据权利要求I至7中任一项所述的化合物，其中R1和R2均是氢。
9.根据权利要求I至8中任一项所述的化合物，其中R3是氢或Cu烷基。
10.根据权利要求I至9中任一项所述的化合物，其中-L2-R4选自由以下组成的组-NR5S (O) 2 - C1^6 烷基、-NR5C (O) CH2 - C3_7 碳环基、-NR5C (O) CH2 - C6_14 芳基、-NR5C (O) CH2 -杂芳基、-NR5C(O)CH2-杂环基、-N(R5) -C3_7 碳环基、-N(R5) _C6_14 芳基、-N(Rs)-杂芳基、_N(R5)-杂环基、-NR5C(O) -01=01-(3_7碳环基、-殿5((0) - CH=CH_C6_14 芳基、-NR5C(O)-CH=CH -杂芳基、-NR5C (O) - CH=CH -杂环基、NR5C (O) - C = C - C3_7 碳环基、NR5C (O)-C = C- C6_14 芳基、-NR5C (O) -C = C-杂芳基、-NR5C (O) -C = C-杂环基、-CH2N(Rs) - C3_8碳环基、-CH2N(Rs) _C6_14 芳基、-CH2N(Rs)-杂芳基、-CH2N(Rs)-杂环基、-NR5C (O) - C3_7碳环基、-NR5S(O)2 - C3_7 碳环基、-NR5C (O) NR5a-C3^7 碳环基、-NR5S (O) 2NR5a_C3_7 碳环基、-NR5C (O) - C6_14 芳基、-NR5S (O) 2 - C6_14 芳基、-NR5C (O) NR5a-C6^14 芳基、-NR5S (O) 2NR5a_C6_14芳基、-NR5C(O)-杂芳基、-NR5S(O)2 -杂芳基、-NR5C(O)NR5a-杂芳基、-NR5S(O)2NR5a-杂芳基、-NR5C (O)-杂环基、-NR5S (O)2-杂环基、-NR5C (O) NR5a-杂环基和-NR5S(O)2NR5a-杂环基，其中Cu烷基、C3_7碳环基、C6_14芳基、杂芳基、杂环基中的每个任选地被一个或多个取代基Q取代。
11.根据权利要求I至10中任一项所述的化合物，其中R5和R5a各自独立地是氢、CV6烷基或-C(O) -C^6烷基，其中每个Cm烷基任选地被一个或多个取代基Q取代。
12.根据权利要求I至11中任一项所述的化合物，其中由U、V、W、X和Y形成的6-元环是苯基、吡啶、嘧啶或哌啶。
13.根据权利要求I至12中任一项所述的化合物，其中m是I或2;且R6是⑴氰基或卤代基；或(ii) CV6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
14.根据权利要求I所述的化合物，具有式(VI)的结构
15.根据权利要求14所述的化合物，具有式(VIa)或(VIb)的结构
16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中-L3-E-具有以下结构
17.根据权利要求14所述的化合物，具有式(VII)或(VIII)的结构
18.根据权利要求17所述的化合物，具有式(Vila)、(VIIb)、(VIIIa)或(VIIIb)的结 构
19.根据权利要求14-18中任一项所述的化合物，其中Y、U、V、W和X独立地是CH或CH2。
20.根据权利要求14、15和17至19中任一项所述的化合物，其中A-L3-E-选自由以下组成的组碳环基、芳基_C^C_、杂芳基、杂环基_ C Ξ C _、碳环基-亚杂芳基-、芳基-亚杂芳基-、杂芳基-亚杂芳基-、杂环基-亚杂芳基-、芳基-((0)0-、杂芳基-((0)0-、芳基-5(0)20-、杂芳基-5(0)20-、芳基((0)-、芳基-NRlaC(O)-亚杂芳基-、杂芳基-NRlaC(O)-亚杂环基-、芳基-NRlaC(O)-亚杂芳基-或杂芳基-NRlaC (O)-亚杂环基-。
21.根据权利要求14-20中任一项所述的化合物，其中 L2 是-NR5C (O) -、-NR5S (O) -、-NR5S (O) 2_ 或-NR5S (O) 2NR5a -;及 R4是CV6烷基、C3_7碳环基、C6_14芳基、杂芳基或杂环基。
22.根据权利要求14或17所述的化合物，具有式(IX)的结构
23.根据权利要求22所述的化合物，具有式(IXa)或(IXb)的结构
24.根据权利要求14所述的化合物，具有式(X)的结构
25.根据权利要求14-24中任一项所述的化合物，其无激动剂活性。
26.根据权利要求I所述的化合物，具有式(XII)的结构
27.根据权利要求26所述的化合物，其中 当-L3 - E-是 C2_6 亚烯基、C2_6 亚炔基、-C(O)NRla-或-NRlaC(O)-时；那么 R4是-R4a-R'
28.根据权利要求26所述的化合物，具有式(XIIa)或(XIIb)的结构
29.根据权利要求26所述的化合物，具有式(XIII)或(XIV)的结构
30.根据权利要求29所述的化合物，具有式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIVa)或(XIVb)的结 构
31.根据权利要求26至30中任一项所述的化合物，其中A-L3-E-是芳基-C2_6亚烯基、芳基-C2_6亚炔基、芳基-亚杂芳基-、芳基-C(O)O-、芳基-OC(O)-、芳基-C(O)NRla-、芳基-NRlaC(O)-或亚杂环基-C(O)-亚杂芳基_。
32.根据权利要求26至31中任一项所述的化合物，其中m是I或2;且R6是(i)氰基或卤代基；或(ii) CV6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
33.根据权利要求26至32中任一项所述的化合物，其中 A-L3-E-是芳基_C2_6亚烯基、芳基_C2_6亚炔基、芳基-亚杂芳基_、芳基-C(O)O-、芳基-OC(O)-、芳基-C(O)NRla-、芳基-NRlaC(O)-或亚杂环基-C(O)-亚杂芳基-；L2 是-N(R5)CH2 -、-N (R5) -、- O -、-S -、-NR5C (O) -、- CH2NR5C (O) -、-NR5C (O)CH2 - ,-NR5C (O) - CH=CH -、-NR5C (O) -C = C-、-NR5S (O) -、-NR5S (O)2 -或-NR5C (O) NR5a -；及 R4 是-R4a-R'
34.根据权利要求26所述的化合物，具有式(XV)的结构
35.根据权利要求26至34中任一项所述的化合物，其无敏化剂活性。
36.根据权利要求I所述的化合物，在2、5或10μ M的浓度时具有Α、B或C的激动剂活性水平和Α、B或C的敏化剂活性水平。
37.根据权利要求36所述的化合物，具有A或B的激动剂活性水平和A或B的敏化剂活性水平。
38.根据权利要求36所述的化合物，其选自由表3A中的化合物163至227组成的组。
39.根据权利要求14所述的化合物，其选自由表2A中的化合物228至327组成的组。
40.根据权利要求26所述的化合物，其选自由表IA中的化合物I至162组成的组。
41.一种药物组合物，包含根据权利要求I至40中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，还包含额外治疗剂。
43.一种调节胰高血糖素样肽-I (GLP-I)受体的活性的方法，包括将有效量的根据权利要求I至40中任一项所述的化合物与含有GLP-I受体的细胞接触。
44.一种治疗受试者中与GLP-I相关的疾患或疾病或者其一种或多种症状的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求I至40中任一项所述的化合物。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述疾患或疾病选自由以下组成的组代谢性病症、糖尿病、肥胖症、高脂血症、心血管疾病及其组合。
46.一种用于增加受试者的胰岛素分泌的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求I至40中任一项所述的化合物。
47.一种用于降低受试者的胃动力的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求I至40中任一项所述的化合物。
48.一种用于延缓受试者的胃排空的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求I至40中任一项所述的化合物。
49.一种用于降低受试者的血浆胰高血糖素水平的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求I至40中任一项所述的化合物。
50.一种用于抑制受试者的膳食胰高血糖素分泌的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求I至40中任一项所述的化合物。
51.一种用于减少受试者的食物摄取的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求I至40中任一项所述的化合物。
52.一种用于降低受试者的食欲的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求I至40中任一项所述的化合物。
53.根据权利要求44至52中任一项所述的方法，其中与额外治疗剂共施用根据权利要求I至40中任一项所述的化合物。
全文摘要
本文提供的是非肽GLP-1受体调节剂化合物，例如式I的非肽GLP-1受体调节剂化合物，包含此类化合物的药物组合物，及其制备方法。还提供的是其用于治疗代谢性病症的方法。
文档编号A61K31/54GK102946882SQ201180017470
公开日2013年2月27日 申请日期2011年2月2日 优先权日2010年2月2日
发明者J·廖, Y·洪, Y·王, T·W·冯格勒登, K·E·张 申请人:格斯有限公司