专利名称：利用光化学反应进行心肌组织的光动力学消融的导管的制作方法
技术领域：
本发明涉及由细胞的异常导电或产生异常兴奋引起的心房颤动等心律失常的治疗和光动力学疗法的领域，涉及利用光化学反应进行心肌组织的光动力学消融的导管。
背景技术：
目前，心肌组织的导电阻断形成方法为高频消融、冷冻消融、激光消融等，均是通过用热的方法引起组织损伤来达到传导阻断。这样的方法被用作治疗作为心律失常而已知的、由异常电信号引起的心脏的不规则搏动的方法。快速性心律失常(tachyarrhythmia)是指,通过向正常的心肌组织中传递异常兴奋、或者在心肌组织内形成电兴奋的回转回路(折返回路)而发生的心律失常。通常，心脏的兴奋是由来自窦房结的兴奋控制在正常的速率(窦性心律)，但在快速性心律失常的情况下，由于来自一部分心脏组织的异常兴奋，心率维持在较窦性心律快的速率。折返回路是指，由于心肌组织中存在阻碍传递的部位等，正常的电兴奋传递无法进行，兴奋以回路状回转的部分。该折返回路与快速性心律失常的持续有关，另一方面，异常兴奋的产生和传递成为快速性心律失常的发作原因。例如，房室结折返性心动过速(Atrioventricular NodalReentry Tachycardia:AVNRT)以心房期外收缩作为发作原因，是指通过在房室结和心房的一部分形成折返回路 来维持的心律失常。这种情况下，作为根治疗法，有通过导管消融等阻断一部分折返回路的方法。另外，作为已判明发作原因存在于特定部位、并实行用于停止发作的根治疗法的快速性心律失常，有心房颤动(Atiral Fibrillation: AF)等。例如,心房颤动(Atiral Fibrillation: AF)是心律失常的一种,是指由不规则的心房兴奋引起的心律失常，成为脑梗塞等血栓闭塞症的病因。心房颤动阵发性发作的原因在于:存在着电信号从心肌组织的左心房(LA)向肺静脉(PV)的失常。心房颤动时，房室结不仅从窦房结还从心房整体的多个位置接收电脉冲。房室结没有将该电脉冲完全处理掉，形成不规则且快的心率。其结果，血液贮留在心房中，形成血栓的风险变高。作为心房颤动的主要风险因子，有年龄、冠状动脉疾病、风湿性心脏病、高血压、糖尿病、甲状腺中毒症等。心房颤动是占心律失常总体的约1/3的、患者数非常多的疾病。目前推测患者数为73万人左右，伴随年龄的增加，患者数有增加的趋势。据报道，60岁以下的人中有总人口的1%以下患有心房颤动，但60多岁的人中有数％患有心房颤动、70多岁的人中有5%患有心房颤动、80岁以上的人中有10%以上的人患有心房颤动。药物疗法是保守疗法且无法根治，当为慢性心房颤动时，药物疗法往往不能发挥效果。随着时间的推移，心房颤动会从发作性的转变成慢性的心房颤动，成为引起心功能不全或脑梗塞等的重大危险因子。作为代替药物治疗的根治疗法,有导管消融(参照专利文献I和非专利文献I 4等)。在2008年的欧美学会(ACC/AHA/ESC)共同提出的指导方针中，针对心房颤动的导管消融被正式宣布为继药物治疗之后的第二线治疗。现行的导管消融是使用导管顶端的电极进行精确烧灼的类型，进行肺静脉隔离术时，为了以包围肺静脉的方式制作连续的烧灼线，必须进行非常多的通电。难以牵出完全连续的烧灼线，其间隙(缺口)成为再传导的原因。另外，该方法难以控制组织内温度，心肌内深部的温度较实际设定的温度有所上升并发生间歇现象(popping phenomena),因此存在着由所形成的CHAR(血块)引起栓塞的危险性。有人还报道了:由于无法掌控组织内的温度，因此无法控制烧灼深度，而引起了食道穿孔或横隔膜障碍等严重的并发症。因此，人们希望开发对心房组织及周边组织的损伤少、控制对心房组织的热损伤的透壁性(transmurality)的治疗方法。通常，光动力学疗法被用于癌症治疗等。关于光动力学疗法(PhotodynamicTherapy:PDT,也称作光化学疗法)，人们除了研究其在早期癌症的内窥镜下治疗中的应用以外，还研究其在各种治疗中的应用(参照专利文献2和3等)。PDT是指，通过静脉注射等方法给予某种卟啉衍生物等光敏剂，使其选择性地吸收、聚集在癌组织等的病变得以确认、并欲实施治疗的组织病变部位，之后照射激光等光线，从而破坏该组织的治疗方法，利用了光敏剂的选择性地聚集在病变部位的性质和被光敏化的性质。但是，目前还散见不利用聚集性的治疗方法。该方法的机理在于:通过照射光线，摄入到病变部位的光敏剂被激发，敏感剂的能量转移到存在于病变部位内的氧中，生成活性的单态氧，该活性氧利用细胞凋亡或坏死使病变部位的细胞死亡。另外，有人对采用使用气囊导管、并使用脂溶性的卟啉作为药物的光动力学疗法来治疗心律失常的方法也进行了报道(专利文献4)，但关于治疗的条件等的细节则没有报道。因此，人们希望开发对心房组织及周边组织的损伤少、控制对心房组织的热损伤的透壁性的治疗方法。有人报道了利用PDT进行心肌组织的消融来治疗心律失常的装置(专利文献5)。利用PDT进行的心肌组织的消融并不是通过热进行烧灼，而是通过由药物、光和氧这三个要素间的光化学反应产生的活性氧(`单态氧)伤害细胞，使心肌组织坏死，该装置使用在体内可以自由操作的光导管。可以说几乎不存在成为现行的导管消融的问题的难以控制温度所伴随的引起并发症的危险性。但是，在该装置中无法准确地监测治疗效果。现有技术文献 专利文献
专利文献1:日本特开2004-130095号公报；
专利文献2:日本专利第2961074号公报；
专利文献3:日本特公平7-53733号公报；
专利文献4:美国专利申请公开第US2002/0095197号说明书；
专利文献5:国际公开第W02008/066206号小册子；
非专利文献
非专利文献 1:Carlo Pappone 等人，Circulation 2000; 102; 2619-2628 ；
非专利文献 2:Mathaniel M.Fried 等人，Lasers in Surgery and Medicine 28:197-203(2001)；
非专利文献 3:Kazushi Tanaka 等人,Journal of American College ofCardiology,第 38 卷，N0.7.December 2001，2079-2086 ；
非专利文献 4:WALID SALIBA 等人，Journal of CardiovascularElectrophysiology,第 13 卷，N0.10，October 2002, 957-961。
发明内容
本发明的目的在于提供一种导管和方法，所述导管用于通过利用光动力学疗法阻断心肌中的异常传导来治疗心律失常、并可以评价判定治疗效果。本发明人发现:通过利用光照射的光动力学疗法，可以在不对周围组织造成损伤的情况下，对应该进行消融的靶区准确地进行光动力学疗法的消融，还发现:通过静脉注射等给予光动力学治疗药物，从而使药物在给予治疗部位后短期内分布到治疗部位的细胞夕卜，给药后没多久即可开始治疗，因此本发明人之前开发了用于光动力学疗法的装置(国际公开第PCT/JP2007/073628号小册子)。本发明人将光动力学疗法的消融称作“光动力学消融”。而且，本发明人发现:为了适当进行光动力学消融、并监测心肌组织的靶部位是否已坏死，只要测定两点间是否存在电位传播或传播时间即可。本发明人发现:通过在进行光动力学消融的导管的射出光线的光发射窗(光出射用々〃 > F'々)的周围设置至少两个电位测定用电极，可以测定夹持心肌组织的靶部位的两点间的电位差，可以判断电是否传播到靶部位，最终可以判断靶部位是否通过光动力学消融而坏死，从而完成了本发明。即，本发明如下。[1]导管，所述导管用于通过光化学反应进行心肌组织的光动力学消融、并在血管内或心脏内腔中使用，该导管具有光发射窗和位于光发射窗周围的至少两个电位测定用电极，所述光发射窗用于向心肌组织的靶部位照射通过光纤传输的光线。[2] [1]所述的导管，该导管的顶端具有自由弯曲的结构。[3] [1]或[2]所述的导管，其中，位于光发射窗周围的两个电位测定用电极以夹持着光发射窗的方式进行设置。[4] [I] [3]中任一项所述的导管，其中，光发射窗和光发射窗周围的至少两个电位测定用电极从导管顶端起以第I电位测定用电极、能够向导管的侧方照射光的光发射窗和第2电位测定用电极的顺序设置，且光线照射到导管的侧方。[5] [4]所述的导管，其中，第I电位测定用电极呈圆顶形，第2电位测定用电极呈环形。[6] [4]或[5]所述的导管，其中，光发射窗呈环形或圆筒形。[7] [4] [6]中任一项所述的导管，其中，在导管内部单独或组合具有用于将通过光纤传输的光线反射到侧方的、使光向任意方向反射的结构体。[8] [7]所述的导管，其中，使光向任意方向反射的结构体为反射镜、棱镜或透镜、或它们中的至少两个的组合。[9] [1] [3]中任一项所述的导管，其中，顶端为球形的圆筒形的光发射窗存在于导管顶端部，由光纤传输的光线通过光发射窗相对于导管的长轴方向同轴照射，在光发射窗的周围具有至少两个面形状的电位测定用电极，光线相对于导管的长轴向同轴方向照射。[10] [I] [9]中任一项所述的导管，其中，在导管远端附近还设有至少一个用于从生物体外监测光线的照射方向的标志物，该标志物的位置或形状与来自导管的光线的照射方向有关。[11] [10]所述的导管，其中，标志物相对于导管的长轴不对称地配置。[12] [10]或[11]所述的导管，其中，用于从生物体外监测光线的照射方向的标志物为线状、带状或环状，沿着导管的远端部的外周以与导管的长轴交叉的方式安装。[13] [10] [12]中任一项所述的导管，其中，用于从生物体外监测光线的照射方向的标志物为不透X线标志物。[14] [10] [13]中任一项所述的导管，其中，用于从生物体外监测光线的照射方向的标志物兼带电位测定用电极。[15] [1] [14]中任一项所述的导管，其中，光线为激光或LED光。[16]导管光动力学消融装置，该装置包括:[1] [15]中任一项所述的导管、产生用于照射到该异常导电部位或异常兴奋发生部位的光线的装置和将光线传输到上述异常导电部位的装置，使用光动力学治疗药物、并使用该光动力学治疗药物的激发波长的光线作为光线，利用光动力学疗法阻断心肌的异常导电。使用本发明的利用了光动力学疗法的治疗装置时，通过不利用热而是利用活性氧使组织细胞坏死的光化学反应，对心肌的异常导电部位或异常兴奋发生部位进行光动力学消融，来阻断心肌的异常传导部，因此对心肌组织及其周边组织的损伤减少。另外，为了治疗心房颤动而在肺静脉附近使用该治疗装置时，还可以减轻以由热引起的周边组织的破坏为原因的狭窄等副作用。特别是本发明的装置以适用光动力学治疗药物的受检体为对象。由于光动力学治疗药物在给药后短期内会分布到心肌的治疗部位的细胞外间质中，因此给药后短时间内即可开始治疗。而且，使用本发明的装置时，由于在以往的心律失常治疗用高频导管消融法中是利用热来烧灼靶部位，因此通过热的传递就连靶部位周围的正常组织也被烧灼，不可能将治疗部位仅局限于靶部位。但是，本发明的装置由于不使用能够传导的热、而是通过使用能够限制达到区域的光线的光化学反应进行光动力学消融，因此可以限定治疗部位。例如，在心房颤动的治疗中使用该治疗装置时，可以减轻为周边组织的食道等的穿孔等副作用。另外，还可以避免因发热引起的疼痛。而且，与通过热进行烧灼的情形相t匕，可以进行连续的光动力学消融，因此可以谋求缩短手术时间。而且，通过在射出光线的窗的周围设置至少两个电位测定用电极，可以判断在照射了光线的靶部位通过光动力学消融心肌组织细胞是否坏死，可以判定通过使用导管的光化学反应进行的光动力学消融的效果。本说明书包含作为本申请的优先权基础的日本专利申请2010-042669号的说明书和/或附图中记载的内容。
图1是显示同轴照射型导管的远端部的图。图1A显示正视图，图1B显示侧视图； 图2是同轴照射型导管的远端部的剖视 图3是侧方照射型导管的远端部的侧视 图4是包含反射镜的侧方照射型导管的远端部的剖视图。电极可以兼带反射镜；
图5是包含棱镜的侧方照射型导管的远端部的剖视图。图中，由光发射窗2、电极3和棱镜6a包围的部分具有空间，包含空气；图6是包含GRIN透镜的侧方照射型导管的远端部的剖视 图7是显示用于监测激光照射方向的标志物的形态的图。图7A 图7C显示相对于导管的轴方向斜向安装有两个标志物7的导管，图7D显示相对于导管的轴方向略垂直安装有两个标志物7的导管，图7E显示从侧方观察时不对称地安装有两个标志物7的导管；
图8是显示本发明的导管整体的图。图8A显示导管顶端舒展的状态，图SB显示导管顶端弯曲的状态。图8A中的A-A显示剖视 图9是显示包含本发明的导管的、心肌组织的光动力学消融装置的示意 图10是显示使用大鼠离体心肌组织通过光化学疗法(TOT)进行的心肌导电阻滞实验的实验系统的 图11是显示在使用大鼠离体心肌组织通过光化学疗法(TOT)进行的心肌导电阻滞实验中电刺激部位、测定电极和激光照射部位的位置关系的 图12是显示在使用大鼠离体心肌组织通过光化学疗法(TOT)进行的心肌导电阻滞实验中得到的测定电极A和B中测定的传播刺激波形的图。图12(a)显示进行PDT前的波形，图12(b)显示施行TOT 5分钟后的波形；
图13是显示使用猪的即时性传导阻滞证实实验的实验系统的 图14是显示在使用猪的即时性传导阻滞证实实验中心肌组织的激光照射部位和电极配置的 图15是显示在使用猪的即时性传导阻滞证实实验中激光照射前后的电极B中的细胞外电位波形的图；` 图16是显示在照射部位包含电极的情况下由各电极中的电位波形预测的治疗效果的
图17是显示在照射部位不包含电极的情况下由各电极中的电位波形预测的治疗效果的图。
具体实施例方式以下，详细说明本发明。本发明的用于利用PDT进行心肌组织的光动力学消融的导管可以永久地阻断心肌组织的异常导电。例如，在快速性心律失常或心房颤动的治疗中，通过永久地遏制该组织的异常导电(电进入)来进行治疗。这里，Η)Τ(光动力学疗法、光化学疗法)是指利用了通过光敏剂(PDT药物、光动力学治疗药)和可以激发PDT药物的光线的存在而使病变部位出现障碍、坏死的光化学反应的治疗方法。本发明的导管是具有光照射部位、且可以从该光照射部位射出光线的导管，将导管经由主要的静脉或动脉插入至心脏，对给予了光敏剂的靶心肌组织的一部分照射激光，使该组织死亡。本发明的导管可以在血管内或心脏内腔中使用、运用。血管优选为心脏的血管。这里，“导管”是指能够插入血管内的细管，在本发明的导管中，光传输装置被内插在该细管中、或者内部具备光传输装置。在本发明中，心肌组织中的“异常导电”包括在心肌中产生的电兴奋不是单方向性而是以回转的方式发生的折返(兴奋回转)。折返包括:由心脏组织的特定结构引起的解剖学折返和由于局部的心肌传导性的降低和不应期(一度产生心肌细胞的电兴奋后即使流入电刺激也不发生反应的时间)的不均匀性的增大而在心脏上的任一位置的心肌组织中均能够发生的功能性折返。前一种折返的例子有:在房室结中具有快传导路径和慢传导路径的情况下发生、并维持房室结折返性心动过速(Atrioventricular Nodal Reentry Tachycardia: AVNRT)的折返。另外，作为Wolff-Parkinson-White综合征(WPW综合征)的病因的、由于在心房-心室间存在不同于原来的传导路径的通过Kent束的副传导路径而产生的折返也是代表性的解剖学折返。后一种折返的例子有:作为心房颤动持续的情形的原因、且在心房上的所有位置产生的折返。另外，异常的电兴奋例如有异常自动能和触发活动。心房、心室的心肌细胞(工作心肌)本来具有自发的兴奋功能(自动能)，但通常通过更上位的窦房结、房室结(将它们称作特殊心肌)来控制其电兴奋。由于某种原因静止电位变浅时，有在工作心肌中产生自动能的情形。将其称作异常自动能。将由于在活动电位(心肌细胞的膜电位通过除极达到较静止电位高的电位时的电位)的复极化(显示活动电位后稳定在原来的静止电位)的中途发生的膜电位变化(早期后除极:EAD)、复极化结束后发生的膜电位变化(延迟后除极:DAD)以异常的时序产生电兴奋的现象称作触发活动。这些异常电兴奋能够成为各种心律失常的发生原因。虽然还认为被称作是心房颤动的主要发作原因的从左心房到肺静脉的入口部的异常兴奋是异常自动能、触发活动的任一种，但归纳起来称作病灶活动(focalactivity)(局部病灶性兴奋，local focal excitation)。可以使用本发明的导管，通过光动力学消融治疗心肌的异常导电部位。通过光动力学消融治疗心肌的异常导电部位是指以下几种情形:阻断(阻滞)异常导电、阻断(阻滞)异常导电路径、阻断(阻滞)折返(副传导路径)、形成异常导电阻滞。另外，在窦房结、房室结以外的部位形成上述自动能的情况下，有时将该部位称作异常兴奋发生部位或具有异常自动能的部位。异常兴奋发生部位也是使刺激传递系统产生多余的电信号的部位。可以使用本发明的导管，通过光动力学消融使具有这样的异常兴奋发生部位的部位坏死，这种情况下，通过使异常兴奋发生部位坏死，阻断了心肌中的异常导电，因此这种情况有时也称作是阻断异常导电。
使用本发明的导管能够治疗的疾病有:上述的因存在异常导电部位或异常兴奋发生部位而引起的心律失常、特别是快速性心律失常。作为这样的快速性心律失常，有房室折返性心动过速(AtrioVentricular Reentrant Tachycardia, AVRT:WPW 综合征)、房室结折返性心动过速(AtrioVentricular Nodal Reentrant Tachycardia, AVNRT)等阵发性室上性心动过速(Paroxysmal SupraVentricular Tachycardia, PSVT)、心房扑动、房性心动过速、心房颤动(AF)(以上为室上性的快速性心律失常)或室性心动过速等心室性的快速性心律失常。在房室折返性心动过速中，除房室结或希斯束以外，还有连接心室与心房的副传导路径，因此一度传向心室的电信号再次返回到心房。在房室结折返性心动过速中，虽然不存在副传导路径，但由于在一个房室结的内部电信号的传递速度存在差异，因此由快的经路和慢的经路形成环状的电信号传导路径。电信号继续围绕着房室结内交替刺激心房和心室，因此还是导致了快速性心律失常。心房扑动的原因在于电信号继续以圆形围绕着右心房的异常电活动。房性心动过速是由于心房中存在异常兴奋发生部位。在心房颤动中，左心房-肺静脉连接部的异常兴奋传导成为病因。室性心动过速起因于在因心肌梗塞等受到损伤的心脏的肌肉周围产生的环状异常电信号传递。需要说明的是，消融的适用范围由日本循环系统学会确定(循環器病O診断i治療t 二関力M K 7 > (关于循环系统疾病的诊断和治疗的指南)，不整脈O非薬物療法力M K 7 > (心律失常的非药物疗法指南).Jpn Circulation J 65 (Suppl V):1127，2001)，还可以根据该规定选择作为对象的治疗。因此，使用本发明的导管进行光动力学消融的部位是成为上述心律失常的病因的心肌的异常导电部位或异常兴奋发生部位，属于心肌的一部分，是心房中隔等心房、心室、心房壁、心室壁的一部分或管静脉窦、上.下大静脉的一部分或静脉与心肌的连接部附近等。进行光动力学消融的部位可以根据心律失常的种类适当确定，还可以通过映射确定成为心律失常病因的异常导电部位或异常兴奋发生部位，对该部位进行光动力学消融。光动力学消融可以呈线状进行、也可以呈点状进行，可以根据光动力学消融的对象部位适当确定。例如，作为靶的异常左心房的一部分组织是位于使作为心房颤动的发作原因的电兴奋传导到左心房的区域的组织。作为这样的区域，有肺静脉(PV)和心脏的左心房间的连接部的心肌部的附近等。肺静脉和左心房的连接部的心肌部相当于肺静脉的入口附近。优选为肺静脉和心脏的左心房间的连接部的附近。例如，使肺静脉和心脏的左心房间的连接部的附近组织死亡时，左心房与肺静脉间的电连接消失，即形成传导阻滞，肺静脉处于电隔离，兴奋无法传递，作为心房颤动的病因的以肺静脉为起源的心房性期外收缩消失。此时，可以使肺静脉和心脏的左心房间的连接部的一部分死亡，但优选使用本发明的装置治疗其整个周围，使组织的周围方向区域的相当多的部分死亡。另外，可以使上下肺静脉的两条肺静脉与左心房的连接部的组织分别死亡，还可以一并包括两条肺静脉在内使其死亡。而且，可以一并包括四条肺静脉与左心房的连接部的组织在内使其死亡。进行肺静脉的隔离时，优选呈线状连续地使组织死亡。本发明的采用PDT的光动力学消融用导管适用于线状的连续的光动力学消融。`而且，为了治疗心房颤动，除隔离肺静脉外，还可以使左心房顶部(左心房天蓋部)与二尖瓣环峡部线性死亡。在本发明中，有时将上述的停止从肺静脉向左心房导电称作“在左心房与肺静脉间形成传导阻滞”或“进行电性肺静脉(PV)隔离光动力学消融”。需要说明的是，有时将上述的一并包括四条肺静脉与左心房的连接部的组织在内使其死亡称作Box隔离术。本发明的导管具有作为用于将光线传输到导管远端部的光线传输装置的光线传输路径，而且在导管远端部具有用于将通过光线传输装置传输的光线照射到靶部位的可透光的光发射用窗。在本发明中，有时将光发射用窗称作光发射部位。而且，本发明的导管在远端部具有至少两个电极。本发明的导管的粗度为5 9Fr，优选为6 8Fr。光传输路径配置在导管内且不与组织直接接触，通过光传输路径的光线从光发射窗射出，照射到作为靶部位的心肌组织。本发明的导管顶端可以形成自由弯曲的结构。因此，例如可以在导管中配设引张线，通过引张线的牵引操作使顶端部弯曲。而且，可以预先将顶端部弯曲成适合治疗部位的形状。导管可以使用通常被用作心脏导管的导管。本发明的导管可以包含用于进行将导管插入靶部位的导引鞘(guide sheath)或导引索(guide wire)。从光线传输路径的顶端照射的光线通过光发射窗发射到导管外，照射到靶部位。光发射窗设在导管的远端部附近。这里，“远端部附近”是指接近于与光线发生装置连接的端部(近端部)的相反侧的端部的部分，是指作为顶端的远端部和距远端部数十毫米左右的部分。例如，上述光发射窗设在导管的顶端部、或者设在导管的远端部附近的侧面。光发射窗设在导管的顶端部时，光照射到与导管同轴的方向；光发射窗设在导管的远端部附近的侧面时，光相对于导管的同轴方向照射到侧方。侧方照射时，对照射的方向(角度)没有限定，包括相对于导管的长轴方向垂直照射的情形，也包括向斜前方照射的情形。通常，以导管的长轴方向作为角度的基准(O)时，以O 90°C的范围的角度照射的情形称作侧方照射。这里，发射方向是指激光束的中心轴的方向即光束的方向。将前者称作同轴照射型导管，将后者称作侧方照射型导管。本发明的导管可以是能够进行同轴照射和侧方照射这两种照射的导管。光发射窗可以存在于导管的顶端部和远端部附近这两处。光发射窗由可透光的材质制成，作为这样的材质，例如有石英玻璃、蓝宝石玻璃、BK7(硼硅酸盐冕光学玻璃)等玻璃、透明树脂等。在本发明中，有时将该光发射窗称作光学窗。该光发射窗可以具有将从激光传输路径的顶端照射的光集中、发散或改变发射方向的功能。对光线发射窗的形状没有限定，只要是自配设在导管内部的光线传输路径发射的光线透过并发射到导管外部的形状即可，可以形成板状、透镜状、立方体状、圆筒形(圆柱状)等形状。具体而言，包含凹透镜、凸透镜等光学透镜、GRIN透镜等持有折射率分布的透镜、棱镜、反射镜等光学元件、或液体材料等。光发射窗的表面具有抑制折射率界面反射的物质或结构。作为抑制折射率界面反射的物质，例如有折射率匹配材料(index-matching material)，具体而言，例如有匹配油或防反射涂膜等防反射膜。另外，作为抑制反射的结构，例如有较光的波长小的纳米结构形成等。作为具体的光发射窗，例如有图1和图3所例示的导管所具有的光发射窗。图1所示的导管所具有的光发射窗呈圆筒形，顶端部形成球面。图1所示的导管为同轴照射型导管。图1B是以导管顶端侧作为正面时的侧视图，图1A为正视图。图2为剖视图。图3所示的导管为侧方照射型导管，是具有环状光发射窗的导管。具有环状光发射窗的导管远端部的剖视图见图4。另外，还可以使用板状的光发射窗。该板状的光发射窗对应于导管的曲面，可以是具有一定的`曲率的板状。当具有一定曲率的板状光发射窗覆盖整个导管周围时，形成环状的光发射窗。本发明的导管具有至少两个电极。该电极至少发挥电位测定用电极的作用。另外，本发明的导管可以具有通电用电极。上述电位测定用电极可以兼带通电用电极，也可以将仅用于通电的通电用电极与仅用于电位测定的电位测定用电极分开设置。与电极相关的本发明的导管的要件为具有至少两个电位测定用电极。通电用电极是指可以向该电极所接触的部位通入电流的电极，该通电用电极与设在导管内部的导线相连，经由该导线与电源装置相连。通电用电极可用于向靶部位通电、力口热，使该部位坏死。虽然本发明的导管是利用光化学反应对心肌组织进行光动力学消融，但也可以辅助地使用通电用电极进行加热消融。电位测定用电极可用于测定电极所接触的靶部位的电位。至少存在两个电位测定用电极，测定经自光发射窗射出的光线烧灼的心肌组织部位的两侧部位的电位，其存在于可以测定这些部位的电位差的位置上。即，位于光发射窗周围的至少两个电位测定用电极设置成存在于夹持光发射窗的位置。这里，设在光发射窗的周围是指，可以以与光发射窗接触的状态设置，也可以以接近于光发射窗但不与光发射窗直接接触的状态设置。接近于光发射窗设置是指例如距光发射窗5mm以内、优选Imm以内的距离设置。另外，夹持光发射窗的位置是指，在多个电位测定用电极中，在连接一个电极和另一个电极的线上存在光发射窗。关于上述光发射窗，可以在导管上设置用于安装光发射窗的窗框，设有窗框时，可以将电位测定用电极设在窗框上。另外，电位测定用电极可以兼带窗框。如上所述，存在至少两个电位测定用电极是指，例如存在2个、3个、4个、5个或5个以上，优选为2个。另外，可以在光发射窗的周围以外设置电位测定用电极，例如在导管远端部位的外侧设置多个电极。此时，作为上述电极，例如可以使用呈环状并以环状覆盖导管周围的环电极，设有多个该环电极时，环电极间的距离为IOmm以内、优选为5mm以内左右。电极的形状并不限于上述形状，还可以形成直线形状的线材、或者形成面形状、带状、圆筒形状、圆顶形状等形状。面形状包括平面形状还包括曲面形状。例如，图1所示的同轴照射型导管在导管顶端部的外侧圆周上具有两个面形状的电极。这种情况下，将两个电极称作第I电极和第2电极。另外，图3所示的侧方照射型导管优选在远端部附近、进一步优选在顶端部、即较光发射窗更接近顶端的一侧具有尖端变圆的圆筒状(圆顶形状)的电极，而且在较光发射窗更接近手边的一侧具有环状电极。这种情况下，将优选远端部附近、进一步优选顶端部的电极称作第1电极、将手元侧的环状电极称作第2电极。作为电极的材质，可以是SUS材料，但优选使用不会给生物体带来不良影响的材料、例如金、银、钼、钨、钯或它们的合金或N1-Ti合金、钛合金等。电位测定用电极经由导线与电位测定器相连，可以测定电位。此时，使用两个电极时，可以以一方的电极为反电极，测定两个电极的电位差。另外，将参照电极另外置于受试对象的外部皮肤表面等其他部位，可以测定相对于该参照电极的电位。通过使用至少两个电位测定用电极，可以测定夹持利用光化学反应进行光动力学消融的部位的心肌组织的两点间的电位差。心肌组织通过光动力学消融而坏死时，坏死的部位不易导电或者完全不导电。根据图16和图17，按照电位测定部位包括光动力学消融部位和不包括光动力学消融部位这两种情形，说明由各电极中的电位波形预测的心肌组织的导电性变化。这里，考虑简单地使用两个电极的情形。首先，对照射部位包括电极的情形进行说明。具有两个电极A和B时，按照电极A、B的顺序测定以某种传播速度传递的电信号。在光动力学消融前，电信号如图16(a)所示传播到心肌组织内。通过光动力学消融在电极附近导电性开始消失时，如图16(b)所示，电极A和B的电位波形的振幅减少。如图16(c)所示，若心肌组织的导电性完全消失，则电信号没有传播，因此电位波形的振幅消失。接着，对照射部位不包含电极的情形进行说明。在光动力学消融前，电信号如图17(a)所示传播到心肌组织内。通过光动力学消融在两个电极间的区域导电性开始消失时，如图17(b)所示，导电性消失部位迂回，电信号传播，因此与光动力学消融前相比，电极B中在电位波形上产生时间差(滞后)。如图17(c)所示，若心肌组织壁全层的导电性消失，则电信号没有传播，因此在电极B中测不到电信号。
这样，通过使用至少两个电位测定用电极测定电位，可以判断利用光化学反应进行光动力学消融的部位的光动力学消融的效果。具有3个以上的电位测定用电极时，可以测定任意的3点以上间的电位波形的振幅或电传播的滞后，可以更详细地判断光动力学消融的效果。而且，在利用光化学反应进行光动力学消融的情况下，以向靶部位照射光线的方式射出光线时，优选将导管的顶端部弯曲，但在弯曲时导管顶端与心肌组织接触的情况下，电位测定用电极测得的测定电位发生变化，可以判断是否有接触。通过判断是否有接触，可以判断导管顶端相对于靶部位是否指向正确的方向。作为设在导管内的光传输装置，优选使用光纤，使用光线传输率为90%以上的光纤。优选使用石英光纤或塑料纤维。光纤设在导管内，使用I根以上的光纤。使用多根光纤时，可以是具有相同功能的多根光纤、或者感光性色素的激发光用的光纤和接收其返回光或荧光的光纤、或者光线发射方向为同轴方向用的光纤和侧方用的光纤以及斜向用的光纤、或者传播波长不同的光线的光纤。所用光纤的外径为ΙΟΟμπι 400μπκ优选为200 μ m 300 μ m。光纤的中心径为50 μ m 300 μ m、优选为100 μ m 200 μ m。光纤的数值孔径(NA)为0.1 1、优选为0.2 0.5。导管顶端部的窗表面中的激光束发射直径为
0.2mm 3mm、优选为Imm 2.5mm。自光发射窗射出的光直至达到祀部位前所通过的介质为心肌组织、血液、生理盐水、高分子葡聚糖或造影剂时，导管顶端部的激光束发射立体角度为3 60 、优选为5 45 。光纤在其一端与光线产生装置相连,可以将该光线产生装置产生的光线传输至靶部位。光纤与光发射窗可以接触也可以不接触。例如，光发射窗设在导管顶端部位，自光纤传输的光线通过由透镜构成的光发射窗射向导管的轴方向时、或者所传输的光线通过由棱镜构成的光发射窗射向导管的侧方方向而不是长轴方向时，通过使光纤与光发射窗接触，可以减少因漫射或反射造成的光的损失。光纤与光发射窗接触时，其对接面具有平面对平面、曲面对曲面、平面对曲面、凸面对凹面的任一种形状。在光纤与光发射窗的对接面上具有抑制折射率界面反射的物质`或结构。作为抑制反射的物质，具体而言，可以列举折射率匹配材料，具体可以列举匹配油或防反射涂膜等防反射膜。另外，作为抑制反射的结构，可以列举较光的波长小的纳米结构形成等。另一方面，使用反射镜将自配设在导管内的光纤传输的光线照射到导管的侧方方向而非长轴方向时，从光纤射出的光线被反射镜反射，通过光发射窗照射到靶部位，因此光纤与光发射窗未必接触。侧方照射时，如图4所示，在导管远端部内部设置反射镜使其以一定的角度被固定，自光纤顶端照射的光线反射到反射镜上，通过光发射窗照射到外部即可。此时，电极与反射镜可以是一体的、即电极兼带反射镜。通过调节反射镜的安装角度，可以以任意的角度侧方照射光线。在图4中，虽然使用反射镜，但可以包含在导管内部可以将光反射到任意方向的光学构件、光学元件等结构体。例如，可以使用棱镜来代替反射镜(图5)，也可以在棱镜的光反射面上安装反射镜。另外，通过使用GRIN透镜等具有折射率分布的透镜(图6)，还可以向侧方照射光线。而且，可以将反射镜、棱镜和透镜组合使用。通过组合，例如可以通过两个阶段改变光线的发射方向。此时，可以将相同的镜子组合，也可以以反射镜和棱镜、反射镜和透镜、透镜和棱镜、反射镜和棱镜和透镜的方式将不同的镜子组合。而且，为了在自光纤顶端照射的光线反射直至到达侧方的光发射窗的光路上减少界面的影响，可以将光发射窗本身制成容器状，在该容器中设置反射镜，向内部加入液体等液体材料。而且，光发射窗本身可以是其中包埋了反射镜的透明固体。此时，可以用透明树脂来制作窗，制作时在内部包埋用于反射光线的反射镜。而且，可以将导管内部结构设计成光发生反射的形式，还可以对光纤施加斜向研磨等加工形成折射面，使光线反射。以下，参照图1 6对本发明的导管进行说明。这里，所说明的导管只是例示而已，本发明的导管并不限于图1 6所示的导管。图1和图2所示的导管I在内部设有光纤4，在顶端部设有由圆筒形的光学元件组成的光发射窗2。在图1和图2的导管I中，光线向导管I的长轴方向射出。光纤4与光发射窗2接触，光纤4传输的光线抑制因反射或散射产生的损失，通过光发射窗2照射到外部。光发射窗2的周围被窗框覆盖。该窗框与导管连接，利用该框将光发射窗2固定在导管I上。自光纤4发射的光线通过光窗2内时，一部分光线照射到覆盖光发射窗2的侧面的窗框上。此时，若窗框吸收光线，则光线对靶部位的照射效率降低。因此，优选覆盖光发射窗2的窗框由反射光线的物质制成、或者内侧用反射光线的物质包覆。优选使用对600 700nm波长的光的光反射率为90%以上的物质。例如，作为这样的物质，例如有金、银、铝、铜或电介质等。金、银、铝和铜对700nm波长的光的光反射率分别为95.5%,98.3%,90.3%和96.6%。关于包覆，例如可以在表面形成这些金属的薄膜，可以通过电镀、溅镀、蒸镀等方法来进行。窗框的内侧表面可以处理成具有光泽使光发生镜面反射，也可以处理成表面留有粗糙使光漫反射，但优选处理成发生镜面反射。另外，在侧方照射型导管中，使用反射镜使光线反射时，优选用上述的具有高反射率的物质包覆反射镜表面。而且，上述窗框上设有至少两个电位测定用电极3。关于电位测定用电极3，例如如图1A所示，可以将两个电极3设置成朝向光发射窗2的两侧，使部分性地覆盖窗框的外侦U。由于电位测定用电极3是用于测定心肌组织的靶部位附近的电位，因此必须与心肌组织的靶部位附近接触，因此设置成延伸至导管的顶端部。该电极3与导线连接，通过该导线与电位测定器连接，可以测定电位测定用电极3所接触的靶部位的电位。
图3 图6的导管是侧方照射型导管，内部设有光纤4，在导管远端部的侧方设有由光学元件构成的光发射窗2。在图4所示的导管中，从光纤射出的光线反射到反射镜5上，通过光发射窗2照射到外部，在图5所示的导管中，从光纤射出的光线利用棱镜6a来改变行进路线，通过光发射窗照射到外部。在图6所示的导管中，从光纤射出的光线利用GRIN透镜6b来改变行进路线，通过光发射窗2照射到外部。在上述侧方照射型导管的情况下，在光发射窗2的周围设有至少两个电位测定用电极3使夹持该光发射窗2，可以测定心肌组织的两点的电位。在图3的侧方照射型导管中，在导管顶端部存在圆顶型的电极3，夹持着光发射窗2,在较光发射窗2更为手边侧存在环状的电极3。而且，本发明的导管可以包括用于从生物体外监测光线的发射方向的装置。该装置为将导管插入生物体内时可以从外部进行检测的装置。作为该装置，例如有安装在导管远端部附近以明确光线发射的方向、即光发射窗的位置的不透X线标志物。优选该标志物为线状、板状、带状、环状，沿着导管远端部的外周安装。此时，可以将标志物以与导管的长轴交叉的方式安装。另外，优选可以相对于导管的长轴方向以一定的角度倾斜安装。而且，从侧方观察安装在导管远端部附近的标志物时，可以安装成不对称的形状。图7显示安装在导管远端部的标志物的例子。图7A 图7C显示相对于导管的轴方向倾斜安装有两个标志物7的导管，图7D显示相对于导管的轴方向略垂直安装有两个标志物7的导管，图7E显示从侧方观察时不对称地安装有两个标志物7的导管。在这些导管中，标志物7的形状与光发射的窗的位置有关，通过观察标志物，可以获悉光线的照射方向。例如，图7A 图7C所示的导管为侧方照射型导管，两个标志物7相对于导管的长轴方向斜向安装。在该导管中，光线8向斜前方照射，朝着倾斜安装的标志物7的直线方向照射光线8。另外，图7D所示的导管为侧方照射型导管，两个标志物7相对于导管的长轴方向略垂直安装。在该导管中，光线8向标志物7的长边方向照射。在图7E中，从侧方观察时两个标志物7是不对称的，在导管的长轴方向标志物7的粗度不同。光线8向标志物7变粗的方向进行侧方照射。安装这样的监测光线照射方向的标志物时，可以使该照射方向位于治疗部位。作为不透X线标志物，可以使用X射线不透过性的金属，从与生物体的亲和性的观点考虑，优选钼、金、铱等或它们的合金。当本发明的装置包含导管时，例如可以在导管的远端部设置I个以上、例如2个、3个或3个以上的不透X线标志物。另外，标志物可以兼带电位测定用电极。存在多个标志物时，标志物中的至少一个发挥电位测定用电极的作用。图8显示本发明的导管整体图。本发明的导管可以经血管插入至心脏内，在心脏内腔中、在血液存在下使用。这种情况下，从导管射出的光线在血液内通过短距离到达靶部位。此时，从导管顶端向心脏血管中注入生理盐水、高分子葡聚糖、造影剂、加入了人工红细胞的液体等，以这些液体为介质，可以照射光线。进行PDT时必须给予敏感剂(PDT药物、感光性色素)，但对与本发明的装置组合的PDT药物没有限定，可以将公知的PDT药物与其吸收波长的光线组合使用，可以适当选择PDT药物和光线种类。所用的PDT药物还可以使用在630nm附近具有吸收波长的药物、在更长波长侧具有吸收波长的药物的任一种。在心律失常的治疗中，优选使用从心肌细胞的排泄性高的药物。另外，光线照射优选在药物摄入细胞内之前进行，因此优选使用在细胞外的细胞间质中存在的时间长的药物。因此，水溶性的PDT药物适合于心律失常的治疗。作为这样的PDT药物，例如有:具有二氢卟酚骨架的二氢卟酚系药物即ATX-SlO (670nm)(亚氨基二氢卟酚天冬氨酸衍生物、(东洋薄荷工业株式会社、2000年权利转让给株式会社光Chemical研究所、日本特开平6-80671号公报)、NPe6 (664nm)(他拉泊芬钠、Laserphyrin(注册商标)、单-L-天冬酰胺二氢卟酚e6、专利第2961074号公报)、mTHPC (652nm)、SnET2(660nm)(初P卜啉锡、Miravant Medical Technologies)、AlPcS (675nm)(横化氯招酞菁(690nm)(苯并卟啉衍生物单酸环A、QLT社)、Lu_tex (732nm)(得克萨菲啉镥(Lutetium Texaphyrin))等。其中优选他拉泊芬钠。给予这些PDT药物时,将药物溶解于磷酸缓冲液溶液等适当的缓冲液中，根据需要添加药学上可接受的添加剂。作为添加齐U，可以列举:有机溶剂等助溶剂；酸、碱等PH调节剂；抗坏血酸等稳定剂；葡萄糖等赋形剂；氯化钠等等渗剂等。用于进行PDT的PDT药物优选预先通过静脉注射给予欲接受治疗的受试对象，但也可以通过从留置在特定的血管、例如冠状动脉中的导管向心肌供给高浓度的药物来进行给药。这种情况下，本发明的装置包括PDT药物供给装置(PDT药物供给装置)。该PDT药物供给装置例如包括储存PDT药物的装置、将PDT药物送液至靶部位的装置和将PDT药物给予靶部位的装置。如此操作， 通过给予PDT药物，使PDT药物存在于靶部位，通过对该靶部位照射光线，可以通过使异常导电部位或异常兴奋发生部位坏死等来制造障碍。对PDT药物的给药量没有限定，例如通过静脉注射给予数μ I 数ml、优选Iml IOml的调整成数μ g/ml 数mg/ml、优选10mg/ml 100mg/ml的药物。每单位体重的给药量为0.lmg/kg 10mg/kg、优选0.5mg/kg 5mg/kg。还可以通过注入等直接对革巴部位进行给药。给予PDT药物后，立即或者短时间内即可开始光线照射。例如，给药后0.5小时 给药后10小时以内、优选给药后0.5小时 给药后6小时以内、进一步优选给药后0.5小时 给药后5小时以内、更进一步优选给药后0.5小时 给药后3小时以内，PDT药物均匀分布到治疗部位，可以开始光线照射。此时，还可以以血液中的药物浓度为指标，确定适于治疗的药物是否集中在治疗部位。例如，对人给予lmg/kg的量时，血浆中浓度为5 μ g/ml 50 μ g/ml、优选10 μ g/ml 30 μ g/ml、进一步优选15 μ g/ml 25 μ g/ml时,可以照射光线进行治疗。在本发明中，自给予PDT药物起短时间内可以开始利用PDT进行的光动力学消融治疗。在人体内进行I3DT的光动力学消融治疗时，上述的PDT药物的给药量、从给予I3DT药物到照射光线的时间可以根据使用猪、大鼠、小鼠等动物确定的条件来确定。在给予PDT药物、之后照射光线的光动力学疗法中，细胞障碍是由活性氧引起的。在光动力学疗法中不产生热，而且可以进行局部治疗。因此，不会发生由热引起的蛋白变性，不会引起靶部位和靶部位的周边组织的坏死，因此可以准确地只使靶部位产生障碍。需要说明的是，不使用PDT药物、而只使用激光等的光线时，在照射激光的部位能够产生热，因此周边组织也能够产生障碍。因此，本发明的利用光动力学疗法的方法和装置相对于不使用PDT药物而只照射激光的方法或装置也具有优异的效果。对本发明的装置中为了治疗而照射的光线的种类没有限定，但可以使用连续光线。照射的波长为600nm 800nm，可以使用与所用的PDT药物的吸收波长接近的波长的光`线。本发明的装置中使用的光线优选为连续激光且为半导体激光。另外，还可以使用由LED (发光二极管(Light Emitting Diode))发光源发出的光(LED光)。使用他拉泊芬钠作为PDT药物时，优选使用波长为650 690nm、优选660 670nm、优选波长为664±2nm的半导体激光。使用LED发光源时,优选波长为660nm左右的红色LED。照射的光线的强度称作峰强度，单位以W/cm2表示。而且，照射光线以进行PDT治疗时，虽然总能量密度(照射量、J/cm2)也决定PDT治疗的成败，但强度或总能量密度可以根据应该治疗的异常部位的大小等适当确定。在照射的光线的强度方面，对高强度的范围和低强度的范围没有限定，可以根据光线的种类、欲治疗的异常部位的深度等适当确定。作为照射光线的强度，可以列举lmW/cm2 100W/cm2、优选lW/cm2 50W/cm2、进一步优选2W/cm2 30W/cm2的范围。照射时间为10秒 1000秒、优选50秒 500秒、进一步优选50秒 200秒。作为总能量密度，可以例示在照射部位的表面为I lOOOOJ/cm2、优选10 2000J/cm2、进一步优选50 2000J/cm2、更进一步优选100 1000J/cm2。需要说明的是，将心肌组织的血液置换成加入了人工红细胞的液体时，可以减小光的吸收系数。这种情况下，总能量密度优选10 500J/cm2。
在光动力学消融中，以从照射光的位置到深3 5mm的部位的心肌作为靶。在人体内进行TOT的光动力学消融治疗时，上述光线照射条件可以根据使用猪、大鼠、小鼠等动物确定的条件来确定。在利用热使靶部位坏死的方法中，通过热传递，靶部位的周边组织也能够产生障碍。另一方面，在本发明的方法或导管中，由于不使用能够传递的热、而是利用能够限制到达区域的光线，因此可以进行局限性治疗。例如，即使在心肌的异常导电部位或异常兴奋发生部位的区域小的情况下，也可以进行局限性治疗而不会对周边的正常组织带来障碍。在使用本发明的方法或导管的治疗中，靶部位从光线照射前到照射后的温度上升变化为20°C以内、优选10°C以内、进一步优选为5°C以内，最高温度为60°C以内、优选50°C以内、进一步优选为45°C以内。另外，在照射了光线的情况下，一部分光线被导管顶端吸收，导管的远端部附近的温度也能够上升。在本发明的导管中，如上所述，在导管内侧使用光线的反射率高的材质，因此血管中的导管的远端部附近的温度上升被抑制在10°C以内。因此，不会因温度上升而带来组织损伤。包含本发明导管的装置
本发明还包含:包括本发明的利用光化学反应进行心肌组织的光动力学消融的导管的、采用PDT的心肌的异常导电阻断装置、心律失常治疗装置或心房颤动治疗用装置。该装置至少包含光传输装置，包括具有光发射窗和位于该窗周围的至少两个电位测定用电极的导管和光线发生装置(光线产生装置)。上述导管可以进一步具有通电用电极，而且在光线发射窗的周围以外的部位可以具有一个或多个电位测定用电极。另外，本发明的装置可以具备通过导线与电位测定用电极连接的电位测定器或通过导线与通电用电极连接的电源。该装置的一个例子见图9。光线发生装置10中产生的光线通过光纤4到达导管I的远端部，再从光发射窗2照射。用两个电位测定用电极3测定照射部附近的电位的电位测定用电极通过导线与电位测定器11连接`。除上述装置外，本发明的装置还可以进一步具有能够监测集中在用于确定光线照射条件的异常导电部位或异常兴奋发生部位的PDT药物量、异常部的氧浓度的装置。而且可以具备用于向异常导电部位或异常兴奋发生部位供给PDT药物的装置。由于本发明的装置不具有气囊、而只具有漫射光纤或裸光纤，因此还可以治疗利用具有气囊的装置不能治疗的狭窄部位或复杂部位。光线产生装置可以使用上述的能够产生光线的光线产生装置。需要说明的是，在光线产生装置与光纤之间或光纤的中间可以设有适当的分光片(beam splitter)、滤光片等，以向装置所能包含的监测装置等传递信息。光发射窗2是用于向异常导电部位或异常兴奋发生部位照射光线的窗，从光纤4内传出的光线向着异常导电部位或异常兴奋发生部位照射，使该部位的细胞坏死。例如，为了治疗心房颤动，以肺静脉与左心房间的连接部的附近组织为靶时，优选使整个周围的细胞死亡。即，对肺静脉的周围连续地以线状照射光线。因此，可以边照射光线边使导管顶端沿线状运动。从光纤4的远端部附近照射的光线照射异常导电部位或异常兴奋发生部位的面积范围优选0.5cm2 3cm2。另外，即使照射范围局部狭窄，通过根据异常导电部位或异常兴奋发生部位的大小使导管I旋转等，改变照射的方向对异常导电部位或异常兴奋发生部位进行多次照射，可以使靶组织完全死亡。另外，照射光线时，通过照射高强度的光线、或者长时间照射低强度的光线，可以使深的部位的细胞也坏死。包含本发明导管的装置具有透壁性。这里，透壁性是指对于心房肌可以从内侧到外侧进行处理。从心房肌的内侧到外侧的距离为3 5mm左右。例如，治疗心房颤动时，可以使异常导电部位或异常兴奋发生部位以3 5mm的深度坏死。能够监测存在于异常导电部位或异常兴奋发生部位的PDT药物和氧浓度的装置是监测来自异常导电部位或异常兴奋发生部位的PDT药物的荧光、磷光或来自氧的荧光的装置。上述荧光或磷光反送给光传输纤维。此时，用于监测荧光或磷光的光纤可以使用传输激光的光纤，还可以在导管I内另外设置监测专用的光纤。荧光或磷光监测用光纤与光线传输用光纤共通时，通过设在光线产生装置与光线照射部之间的分光片，荧光或磷光改变行进路线，通过适当的滤光片只选择出所期望的波长的光到达检测器。另外，荧光或磷光监测用光纤与光传输用光纤独立存在时，荧光或磷光监测用光纤直接与检测器连接，荧光或磷光通过光纤到达检测器。通过利用检测器分析荧光或磷光，可以监测PDT药物量和氧浓度。例如，若PDT药物的卟啉环被激发则产生荧光，因此通过计测该荧光可以测定I3DT药物的量。另外，由于磷光根据氧浓度而消光，因此通过计测磷光还可以测定氧浓度。另夕卜，可以使用荧光强度因活性氧而增加的氧化荧光指示剂，或者将钌络合物固定在光纤上，利用钌络合物的荧光反应根据氧浓度而消光的现象。局部氧分压的计测可以按照J.M.Vanderkooi 等人，The Journal of Biological Chemistry,第 262卷，N0.12, Issue ofApril 25，第5476-5482页，1987、日本化学会编、实验化学讲座(分光II)，第275-194页，1998 和 Lichini M 等人，Chem.Commun.，19,第 1943-1944 页，1999 等的记载来进行。检测器与光线产生装置进行电子连接，利用检测装置反馈所蓄积的PDT药物量和氧量，根据需要可以改变光线强度、照射时间等光线照射条件，进行实时控制。本发明的导管的应用
可以利用常规方法将导管 从大腿动脉或上腕动脉插入体内。另外，通常还实行从大腿静脉插入、到达右心房，利用Brockenbixmgh法经心房中隔到达左心组织的方法。将导管I从大腿动脉、大腿静脉、上腕动脉或上腕静脉插入心脏或其附近，将光线照射部运送到异常导电部位或异常兴奋发生部位，在此处可以通过照射光线来进行。还可以进行开胸手术或腹腔镜手术，使用本发明的导管向异常导电部位或异常兴奋发生部位照射光线。将本发明的导管用于治疗的方法例如包括:将导管插入静脉或动脉的阶段、通过经由该静脉或动脉的适当的操作将导管导入至心房的阶段、将导管导入至靶区的阶段、将装置配置在靶区的阶段、从装置向靶区照射光线并释放能量的阶段、以及使用测定用电极测定靶部位的电位的阶段等。导管I的插入可以按照公知的方法进行，此时可以使用适当的导引鞘或导引索。此时，通过静脉注射等对将进行治疗的受试对象预先给予上述的水溶性PDT药物，从而使PDT药物预先存在于异常部。通过向靶部位照射光线，可以使该组织部位出现障碍。可以对异常部位以线状连续照射光线，也可以以点状进行照射。此时，在将导管的顶端向着靶部位弯曲的情况下，优选向导管顶端弯曲的方向照射。另外，当为侧方照射型导管时，优选从导管的顶端弯曲的方向、即导管的内侧侧面照射。进行心房颤动的治疗时，优选以线状连续照射，进行电性肺静脉(PV)隔离光动力学消融。光线通过光发射窗照射到心肌组织的靶部位后，利用设在光发射窗周围的至少两个电位测定用电极测定进行了光动力学消融部位的部位周围的至少两点的电位，测定任意点间的电位差。通过测定电位差，可以判断进行了光动力学消融的部位的新的组织细胞是否坏死、即光动力学消融是否有效进行。通过以下的实施例来具体说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。实施例1使用大鼠离体心肌组织通过早期光化学疗法(TOT)而产生的心肌导电阻滞(半体内(EX VIVO))
样品使用Wistar大鼠的离体右心室组织。感光性色素使用他拉泊芬钠(Talaporfinsodium)，将其以4.3 μ g/ml溶解在灌流液中使用。灌流液使用蒂罗德(Tyrode)溶液(95%CO2,5% O2,370C )。激发光源使用中心波长为670.8nm的半导体激光，照射条件为150 mff/cm2、3.5 J/cm2ο心肌导电阻滞实验按照以下程序进行:
1.在深度麻醉下取出心脏，切下右心室壁；
2.将切下的组织用溶解有他拉泊芬钠的蒂罗德溶液灌流2小时；
3.在心肌组织中设置3个双极电极。一个用于电刺激(通电用)，剩余的两个用于电位测定(A和B)；
4.向电位测定用电极间以带状照射激光进行TOT；
5.测定激光照射中的电位测定用电极A和B的电位。图10显示半体内实验系统。图11显示大鼠离体心肌组织中的电刺激部位与电位测定用电极和光照射部位的位置关`系。图12 (a)和12 (b)分别显示在PDT施行前和PDT施行5分钟后的区域A和B中测定的传播刺激波形。由图中所示的结果判明如下。在PDT施行前，电刺激从部位A传向部位B。而在PDT后，由于在光照射部位心肌组织的导电性消失，因此将部位A和部位B进行电隔离，在部位B测不到电信号。实施例2猪急性实验(开胸):即时性传导阻滞的验证
使用猪(体重为15.4 kg)的左心耳组织作为样品。感光性色素使用他拉泊芬钠(Talaporfin sodium),以10mg/kg体重通过静脉给药对猪进行给药。从给予感光性色素到光照射的间隔为30分钟。使用中心波长为663nm的半导体激光，照射条件如下:功率密度为5.2W/cm2、能量密度为208J/cm2，以光斑尺寸7mm Φ进行照射。图13显示使用猪的实验系统。使用猪的即时性传导阻滞的验证实验按照以下程序进行:
1.深度麻醉下开胸，露出左心耳；
2.在左心耳的心肌组织中设置3个双极电极。一个用于电刺激(通电用)，剩余的两个用于电位测定(A和B)；
3.将他拉泊芬钠以10mg/kg进行静脉给药；
4.自给药起30分钟后向电位测定用电极间的每个点以带状照射激光，进行TOT；
5.测定激光照射中的电位测定用电极B的电位；
6.由电信号的传导延迟确认传导性消失。图14显示照射部位与电极的配置。图中，A和B显示一个电位测定用电极，S显示刺激用电极(通电用电极)。I 7显示照射了激光的区域，按照区域I 7的顺序照射激光。照射区域的长度为约30mm。
结果见图15。最上部的线显示照射前的测定用电极B中的电位波形，以下自上依次显示从区域I到7照射后的测定用电极B中的电位波形。以电极A为反电极测定电位波形。从刺激用电极S传导的电传播，在电极B中可以作为电位波形的变化进行测定。在激光照射前，刺激用电极S与测定用电极B之间的心肌组织没有因光动力学消融而坏死，电从刺激用电极S以直线状传向测定用电极B。但是，若刺激用电极S与测定用电极B之间的心肌组织通过激光照射的光动力学消融而坏死，则该坏死区域不导电。因此，随着坏死区域的扩大，电沿坏死区域的外侧迂回传导，因此确认到测定用电极B中的导电延迟。如图所示，在电极激光照射前，通过约30mm的照射路线得到约35.5毫秒的导电延迟，可以验证急性的由PDT引起的导电性消失。产业实用性
本发明的导管可用于治疗心房颤动等心律失常。符号说明 I导管；
2光发射窗；
3电极；
4光纤；
5反射镜；
6a棱镜；
6b GRIN 透镜；
7照射方向监测用标志物；
8激光；
9导管装置；
10激光产生装置；
11电位测定器；
12电位测定用电极；
13刺激电极(通电用电极)；
14扩增器；
15不波器；
16激励器；
17心肌组织；
18信号记录仪；
19计算机。本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请直接作为参考而纳入本说明书中。
权利要求
1.导管，所述导管用于利用光化学反应进行心肌组织的光动力学消融、并在血管内或心脏内腔中使用，该导管具有用于向心肌组织的靶部位照射通过光纤传输的光线的光发射窗、以及位于光发射窗周围的至少两个电位测定用电极。
2.权利要求1所述的导管，该导管的顶端具有自由弯曲的结构。
3.权利要求1或2所述的导管，其中，位于光发射窗周围的两个电位测定用电极以夹持着光发射窗的方式进行设置。
4.权利要求1 3中任一项所述的导管,其中,光发射窗和光发射窗周围的至少两个电位测定用电极从导管顶端起以第I电位测定用电极、能够向导管的侧方照射光的光发射窗和第2电位测定用电极的顺序设置，且使光线照射到导管的侧方。
5.权利要求4所述的导管，其中，第I电位测定用电极呈圆顶形，第2电位测定用电极呈环形。
6.权利要求4或5所述的导管，其中，光发射窗呈环形或圆筒形。
7.权利要求4 6中任一项所述的导管，其中，在导管内部单独或组合具有用于将通过光纤传输的光线反射到侧方的、使光向任意方向反射的结构体。
8.权利要求7所述的导管，其中，使光向任意方向反射的结构体为反射镜、棱镜或透镜、或它们中的至少两个的组合。
9.权利要求1 3中任一项所述的导管，其中，顶端为球形的圆筒形的光发射窗存在于导管顶端部，由光纤传输的光线通过光发射窗相对于导管的长轴方向同轴照射，在光发射窗的周围具有至少两个面形状的电位测定用电极，光线相对于导管的长轴向同轴方向照射。
10.权利要求1 9中任一项所述的导管，其中，在导管远端附近还设有至少一个用于从生物体外监测光线的照射方向的标志物，该标志物的位置或形状与来自导管的光线的照射方向有关。
11.权利要求10所述的导管，其中，标志物相对于导管的长轴不对称地配置。
12.权利要求10或11所述的导管，其中，用于从生物体外监测光线的照射方向的标志物为线状、带状或环状，沿着导管的远端部的外周以与导管的长轴交叉的方式安装。
13.权利要求10 12中任一项所述的导管，其中，用于从生物体外监测光线的照射方向的标志物为不透X线的标志物。
14.权利要求10 13中任一项所述的导管，其中，用于从生物体外监测光线的照射方向的标志物兼带电位测定用电极。
15.权利要求1 14中任一项所述的导管，其中，光线为激光或LED光。
16.导管光动力学消融装置，该装置包括:权利要求1 15中任一项所述的导管、产生用于照射到该异常导电部位或异常兴奋发生部位的光线的装置、以及将光线传输到上述异常导电部位的装置，使用光动力学治疗药物、并使用该光动力学治疗药物的激发波长的光线作为光线，利用光动力学疗法阻断心肌的异常导电。
全文摘要
本发明提供一种导管和方法，所述导管用于利用光动力学疗法阻断心肌中的异常传导或治疗心律失常、并可以评价判定治疗效果。一种导管，其用于利用光化学反应进行心肌组织的光动力学消融，在血管内或心脏内腔中使用，顶端具有自由弯曲的结构，该导管具有用于向心肌组织的靶部位照射通过光纤传输的光线的光发射窗和位于光发射窗周围的至少两个电位测定用电极。
文档编号A61N5/06GK103108601SQ20118002108
公开日2013年5月15日 申请日期2011年2月25日 优先权日2010年2月26日
发明者荒井恒宪, 伊藤亚莉沙 申请人:学校法人庆应义塾