专利名称：Wdr5与其结合配偶体的相互作用的抑制及治疗方法
WDR5与其结合配偶体的相互作用的抑制及治疗方法
相关申请的交叉参考 该申请要求2010年6月16日递交的美国临时专利申请第61/355449号的权益，其通过引用以其全部结合到本文中。发明领域
本发明涉及WDR5 (WD重复域5)和其与WDR5的Arg结合位点相互作用的结合配偶体之间相互作用的肽拟似物抑制剂。更具体地讲，本发明涉及阻断MLL (混合谱系白血病)结合于WDR5的肽拟似物化合物。本发明涉及由WDR5与其结合配偶体相互作用产生的活性调节，包括但不限于导致H3-K4甲基化和由这些复合体靶向的基因表达的H3-K4 (组蛋白3赖氨酸4)甲基化复合体的活性。本发明也涉及与WDR5和它的的结合配偶体(包括但不限于MLL)之间相互作用有关的疾病和病症的治疗。
发明背景 组蛋白在DNA组织进入染色质结构和遗传信息检索方面是重要的。对组蛋白的特异性修饰调节基因活性，导致表达或者静默(1，2)。在已被检测的真核细胞的常染色质的修饰当中，组蛋白3-赖氨酸4 (H3-K4)三甲基化被认为是转录活跃的基因的标志(3)。确信三甲基化的H3-K4为一转录所需要的另外因子 募集的识别位点(4，5)。在各种癌症中已观察到H3-K4甲基化酶的异常(6，7)，它们当中最突出的实例是混合谱系白血病(MLL) (8)，其也被称为 MLLl、ALL-1、HRX 和 HTRXl。
MLL在多蛋白复合体中为酶促活性的并且作为全基因和特异性基因调节子起作用(9，10)。MLL的最熟知的靶标为同源异型框(Hox)基因例这些基因对一类在胚胎发育期间调节器官形成以及成人体内合适的造血作用的同源异型域转录因子编码(11-13)。某些基因的表达水平增加，伴随MLL畸变，例如基因融合和扩增，常常在急性白血病例如急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓细胞性白血病(AML)中被观察到(14-16)。把过度表达7和的细胞注射给予裸鼠，在4-5周内导致良好生长的血管化肿瘤(vascularized tumors) (17)。异常/Zojt基因表达也在实体肿瘤例如前列腺癌和原发性结肠直肠肿瘤中被观察到(18，19)。因此MLL对几种类型的白血病和实体肿瘤为一种有前途的治疗祀标。
翻译后，MLL立即经蛋白水解裂解得到180-kDa C-末端(MLLIg)和320_kDa N-末端片段(MLLIn) (20)。这些被一同装配在含有几种其它蛋白的多亚单位复合体中，包括WD重复域5 (WDR5)。缺乏小的或者同源异型样(Ash2L)，和成视网膜细胞瘤结合蛋白5 (RbBP5)，其每一个为所有已知的使人H3-K4甲基化的复合体的共有组件。
MLL与在体外能使H3-K4 二甲基化的WDR5、RbBP5和Ash2L形成催化活性的核心复合体。尽管单独的MLL可最小部分地使H3-K4单甲基化，核心复合体的所有其它成员需要二甲基化，包括WDR5，后者在MLL与核心复合体的其余部分之间形成桥。在WDR5不存在下，MLL不能与RbBP5和Ash2L缔合(associate)，并且体外不能使H3-K4 二甲基化(21，22)。已知敲除WDR5导致293细胞内的H3-K4三甲基化的水平和Hox_a9及Hox_c8基因的表达明显下降(23)。因此阻断WDR5-MLL相互作用为一种抑制MLL活性的有效策略。
最近已经显示MLL经含有精氨酸(Arg)(残基3765)的序列结合于WDR5 (24，25)，这与通过H3的N-末端在其与WDR5的相互作用中使用的类似(26-29)。WDR5具有含中心腔的正则构象(canonical conformation),并且H3和MLL肽两者使用Arg残基通过精氨酸结合位点与其腔穴相互作用。尽管晶体结构显示H3和MLL肽在该精氨酸结合位点上对WDR5具有极相似的结合模式，MLL肽对WDR5比对H3肽具有更高的亲和力(30)。MLL衍化的12-残基WIN (WDR5相互作用基序)肽(残基3762-3773)(表I)已经显示体外使MLL与复合体的其余部分分离(21)。因此WIN肽代表用于设计阻断MLL与WDR5相互作用的抑制剂的起点。
表1.WIN肽的序列和H3的肽N-末端。H3中的残基1_10和MLLl中的3762-3773被显示。以下指定的编号比较这两种肽中的残基。
权利要求
1.一种治疗其中抑制MLL1-WDR5相互作用提供益处的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的个体治疗有效量的肽拟似物化合物，所述肽拟似物化合物具有式I的结构:
2.权利要求1的方法，其中R1为H、(V4烷基、C3_5环烷基、-NH(C^烷基)、芳基或-CH2芳基。
3.权利要求1 的方法，其中 R1 为 CH3-、-CH(CH3)2、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、_(CH2)3CH3'环丙基、环丁基、环戊基、苯基、苄基或-NH(CH3)。
4.权利要求1的方法，其中R2和V独立地为H、Ch烷基、-(CH2)1^2SH,C3_6环烷基、-CH2-杂芳基、-CH2芳基或-Ch亚烷基0H，或者R2和R2’与它们连接的碳一起形成C4-C6螺环接结构。
5.权利要求1 的方法，其中 R2 和 V独立地为 H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3) 3、_ (CH2) 2CH3、_C(CH3) 2、-CH2SH, -CH2CH (CH3) 2、环戊基、环己基、_
6.权利要求1的方法，其中R3为H。
7.权利要求1 的方法，其中 R4 为 H、-(CH2)n-FH-C(=NJ)NKK’、芳基-FH-C(=NJ)NKK’、
8.权利要求1的方法，其中R4为
9.权利要求1 的方法，其中 R
10.权利要求1的方法，其中R5和R5’独立地为不存在、H、CV4烷基、-(CH2) ^SH、-(CH2) hOH、C3_6 环烷基、-CH2 芳基、-CH(OH) CH3、-(CH2) ^3CO2H、任选地卤代取代的芳基，或者R5和R5’与它们连接的碳一起形成C3-C6螺环接部分。
11.权利要求1的方法，其中R5和V独立地为不存在、h、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-cH2SH, -CH2OH, -CH2CH(CH3)
12.权利要求1的方法，其中&为-C(=0)N(M)(Q)，其中M和Q独立地为H、Cb烷基、芳基、-(CH2) η芳基、任选地卤代取代的-CH (芳基)2、-CH(CH3)芳基或C3_6环烷基。
13.权利要求1的方法，其中R6为-C(=0)N(M) (Q)，其中M和Q独立地为
14.权利要求1的方法，其中肽拟似物化合物选自IA-1J、2A-2G、3A _3J、4A_4K、5A-5G、6A-6G、7A-7F、8A、8B、9A- 9 J、IOA-1 ON、11 A-1 IN、12A 及其任何混合物。
15.权利要求1的方法，所述方法进一步包括给予治疗有效量的用于治疗疾病或病症的第二种治疗剂。
16.权利要求15的方法，其中所述肽拟似物化合物和第二种治疗剂同时或分开给予。
17.权利要求1的方法，其中所述疾病或病症为癌症。
18.权利要求17的方法，所述方法进一步包括给予治疗有效量的一种或多种化学治疗剂、放射和免疫疗法。
19.权利要求17的方法，其中癌症为血细胞恶性肿瘤。
20.权利要求17的方法，其中所述血细胞恶性肿瘤选自淋巴系造血系统肿瘤、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞性淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；髓系造血系统肿瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓性白血病、早幼粒细胞性白血病、血细胞恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、白血病、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、毛细胞白血病、渗出性淋巴瘤、胸腺淋巴瘤、肺癌、小细胞癌、血源性癌症、急性B细胞型淋巴细胞性白血病、急性T细胞型淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性成单核细胞性白血病、急性成红白血细胞白血病、急性成巨核细胞白血病、急性粒-单核细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、急性未分化性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
21.权利要求17的方法，其中所述癌症为实体肿瘤癌症。
22.权利要求21的方法，其中所述实体肿瘤癌症为纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、小细胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、间胶质瘤、脑膜瘤、皮肤癌、黑色素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤。
23.一种组合物，其包含:(a)具有式I结构的肽拟似物化合物或其药学上可接受的盐或水合物，(b)用于治疗其中抑制MLL1-WDR5相互作用提供益处的疾病或病症的任选的第二种治疗剂；和(c)赋形剂和/或药学上可接受的载体。
24.权利要求23的组合物，所述组合物进一步包含第二种治疗剂。
25.权利要求23的组合物，其中所述第二种治疗剂包括用于治疗癌症的化学治疗剂。
全文摘要
本文公开抑制MLL1与WDR5之间相互作用的肽拟似物。本文也公开抑制MLL1活性的方法和治疗癌症的方法。
文档编号A61K38/08GK103189067SQ201180039871
公开日2013年7月3日 申请日期2011年6月14日 优先权日2010年6月16日
发明者S.王, H.卡拉塔斯, Y.窦, E.汤森, D.伯纳德 申请人:密执安大学评议会