专利名称：苯烷基胺衍生物、含其的药物组合物及其在治疗中的用途的制作方法
苯烷基胺衍生物、含其的药物组合物及其在治疗中的用途
背景技术：
本发明涉及苯烧基胺(phenalkylamine)衍生物、包含这类苯烧基胺衍生物的药物组合物以及这类苯烷基胺衍生物用于治疗目的的用途。所述苯烷基胺衍生物都是GlyTl抑制剂。在人的中枢神经系统(CNS)中在许多疾病状态中已经牵涉谷氨酸能途径的功能障碍，包括但不限于精神分裂症、认知缺陷、痴呆、帕金森病(Parkinson disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)和双相性精神障碍。在动物模型中的大量研究有助于支持精神分裂症的NMDA功能减退假设。NMDA受体功能可以通过改变辅助激动剂(co-agonist)甘氨酸的利用度(availability)进行调节。这种方法具有维持NMDA受体的活性依赖性活化的重要优势，因为在谷氨酸不存在时，甘氨酸突触浓度的增加将不会产生NMDA受体的活化。由于突触谷氨酸水平是通过高亲和力转运机制严格维持的，因此甘氨酸位点活化的增加将会只提高活化突触的NMDA组分。 两种特异性甘氨酸转运体(glycine transporters)即GlyTl和GlyT2已经被鉴定出来，并且显示属于神经递质转运体的Na/Cl依赖性家族，所述神经递质转运体包括牛磺酸、Y-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤儿转运体。GlyTl和GlyT2已经从不同的物种中分离出来并且显示在氨基酸水平上只具有50%同一性。它们在哺乳动物中枢神经系统中也具有不同的表达模式，其中GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，而GlyTl在这些区域以及前脑部位(例如皮质、海马、隔膜和丘脑)中存在。在细胞水平上，据报道GlyT2由大鼠脊髓中的甘氨酸能神经末梢表达，而GlyTl似乎优先由神经胶质细胞表达。这些表达研究导致提出了 GlyT2主要负责甘氨酸能突触部位的甘氨酸摄取，而GlyTl参与监控NMDA受体表达突触附近的甘氨酸浓度。在大鼠中的最新功能研究表明，用强效抑制剂(N-[3-(4’_氟苯基)-3-(4’ -苯基苯氧基)丙基])-肌氨酸(NFPS)阻断GlyTl能增强大鼠的NMDA受体活性和NMDA受体依赖性长期增强作用。分子克隆技术进一步揭示出GlyTl三种变异体(称为GlyT_la、GlyT-1b和GlyT-1c)的存在，它们每一种都显示出在大脑及周围组织中的独特分布。这些变异体是由于差别剪接和外显子使用而产生的，并且在其N-末端区有所不同。根据临床报道，GlyTl在前脑区域中的生理作用显示出GlyTl抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者的症状方面的有益效果，提示选择性GlyTl抑制剂代表了一类新的抗精神病药物。本领域中已经知道了许多甘氨酸转运体抑制剂，例如:
权利要求
1.下式(I)或(II)的苯烷基胺衍生物或其生理上耐受的盐:
2.根据权利要求1中所述的化合物，其中-Y-A2-在主链中包括至少I或2个原子。
3.根据权利要求1或2中所述的化合物，其中R1为C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烧基、齒代C1-C6-烧基、C1-C6-烧氧基-C1-C4-烧基、氛基-C1-C4-烧基、C1-C6-烧基氨基-C1-C4-烧基、二 -C1-C6-烧基氨基-C1-C4-烧基、C1-C6-烧基氧基羰基氨基-C1-C4-烧基、C1-C6-烧基氨基羰基氨基-C1-C4-烧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烧基、C3-C12-环烧基、C2-C6-烯基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基X1-C6-烷基氨基、(卤RC1-C6-烷基)氨基、二-C1-Ce-烷基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中W为-NR8-且Y为键，或者W为键且Y为-NR9-。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中A1为键。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中A1为C1-C4-亚烷基且W为-NR8-。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其具有下式
8.根据权利要求7所述的化合物，其具有下式
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中A2为C1-C4-亚烷基。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中A2为C6-C12-亚芳基，其选自苯-1，4-亚基和苯-1，3-亚基，或C6-C12-杂亚芳基，其选自吡啶-2，5-亚基和吡啶-2，4-亚基。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中X1为-0-或-NR11，或者X1为>CH2，且A2为键。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2为R1-S (0) 2-NH-A2、R1-NH-S (0) 2-A2、R1-C (0) -NH-A2-或 R1-NH-C (0) -A2-
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为I。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中X4为-0-或-NR19-。
15.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其具有下式
16.根据权利要求15所述的化合物，其具有下式
17.根据权利要求1-6、15或16中任一项所述的化合物，其中R1-W-A1-Q-为R1-S (O) 2-NH-、R1-NH-S (0) 2_、R1-C (0) -NH-或 R1-NH-C (0) _。
18.根据权利要求1-6、15-17中任一项所述的化合物，其中m为I或2。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R6为氢。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R2为氢或卤素。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R3为氢。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中X2为CR12aR1'
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中X3为键。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R12a为氢或C1-C6-烷基，且R12b为氢或C1-C6-烧基。
25.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R12a、R12b—起为任选取代的C1-C4-亚烧基。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R5为任选取代的芳基或任选取代的C3-C12-环烧基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其具有下式
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中Y1为键。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中Y2为>CR15aR15b。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R4a为氢、C1-C6-烷基、C3-C12-环烧基-C1-C4-烧基、齒代C1-C4-烧基、氛基-C1-C4-烧基、CH2CN、C6-C12-芳基-C1-C4-烧基、-CHOX1-C4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、C6-C12-芳基羰基、C3-C12-环烷基X1-C4-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、-C (=NH) NH2、-C (=NH) NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基。
31.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R4a、R3一起为任选取代的C1-C4-亚烧基。
32.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R4a、R14a—起为任选取代的C1-C4-亚烧基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中R14b为氢。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中R4b为氢或C1-C6-烷基。
35.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R4a、R4b一起为任选取代的C1-C6-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基的一个-CH2-可被氧原子代替。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R15a为氢且R15b为氢。
37.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R15a和R15b—起为羰基。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中R9为氢或C1-C6-烷基。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中R19为氢或C1-C6-烷基。
40.根据权利要求1所述的化合物，其是式(I)化合物，其中 R1为C1-C6-烷基或任选取代的C3-C12-杂环基； W为键； A1为键；Q 为 _S (0) 2-；Y为 NR9 ;A2为C1-C4-亚烷基X1 -O-X4 -0-或 NR19 ；n为I;R6为氢；R2为氢；R3为氢;X2 为 CR12aR12b ；X3为键；R5为苯基；Y1为键；Y2 为 >CR15aR15b ；R4a为氢；R4b为氢；R12a为氢； R12b为氢；R15a为氢；R15b为氢；和R19 % C1-C6-烷基。
41.根据权利要求1所述的化合物，其是式(II)化合物，其中R1为C3-C12-环烧基-C1-C4-烧基或任选取代的C3-C12-杂环基；W为键；A1为键；Q 为-S (0) 2-或-C (0)-；m为I或2 ;R6为氢；R2为氢；R3为氢;Y1为键；Y2 为 >CR15aR15b ；R4a为氢或C1-C6-烷基；R4b为氢或C1-C6-烷基；X2 为 CR12aR12b ；X3为键；R5为苯基；R12a为氢；R12b为氢；R15a为氢；和R15b为氢。
42.根据权利要求1所述的化合物，其是: 2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)-1, 2，3，4-四氢异喹啉_7_基)-3-苯基丙烧-1-胺; 2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基磺酰基)-1, 2，3，4-四氢异喹啉_7_基)-3-苯基丙烧-1-胺; 2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基磺酰基)-1, 2，3，4-四氢异喹啉_7_基)-3-苯基丙烧-1-胺; N，N- 二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)-1，2，3，4_四氢异喹啉-7-基)-3-苯基丙烷-1-胺； N，N，N-三甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基磺酰基)_1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-苯基丙烷-1-胺； 或其生理上耐受的盐。
43.用于治疗的根据权利要求1-42中任一项的化合物。
44.药物组合物，其包含载体和权利要求1-42中任一项的化合物。
45.一种在需要其的哺乳动物中抑制甘氨酸转运体GlyTl的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1-42中任一项的化合物。
46.权利要求1-42中任 一项的化合物在制备用于抑制甘氨酸转运体GlyTl的药物中的用途。
47.一种在需要其的哺乳动物患者中治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-42中任一项的化合物。
48.权利要求1-42中任一项的化合物在制备用于治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的药物中的用途。
49.用于治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的方法中的权利要求1-42中任一项的化合物。
50.根据权利要求43-49中任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述障碍与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能障碍相关。
51.根据权利要求43-50中任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述神经障碍是认知障碍例如痴呆、认知减退或注意力缺陷障碍。
52.根据权利要求51中的方法、用途或化合物，其中所述注意力缺陷障碍是注意力缺陷障碍伴有过度反应。
53.根据权利要求43-50中任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述精神障碍是焦虑障碍、情感障碍例如抑郁症、双相性精神障碍、精神分裂症或精神病。
全文摘要
本发明涉及式(I)或(II)的苯烷基胺衍生物或其生理上耐受的盐。本发明涉及包含这类苯烷基胺衍生物的药物组合物，以及这类苯烷基胺衍生物用于治疗目的的用途。所述苯烷基胺衍生物是GlyT1抑制剂。
文档编号A61K31/472GK103209964SQ201180039903
公开日2013年7月17日 申请日期2011年8月12日 优先权日2010年8月13日
发明者F.波尔基, W.安贝格, U.朗格, M.奥克泽, B.贝尔, W.霍恩贝格尔, M.梅兹勒, C.哈钦斯 申请人:Abbvie德国有限责任两合公司, Abbvie 公司